Coagulopathic syndromes accompanying thrombocythemia

Abstract

The hemostatic picture in thrombocythemia is variegated (M.S. Machabeli, 1961, 1962; I.A. with sotr., 1956; Speight, 1957; Marshal with sotr., 1957; Arlotti et al., 1957; Bunamo, 1957; Soulier et al., 1957; Fretland, 1960). In this regard, Wasserman et al. (1958) write that the dissonance in the results is surprising, but cannot be explained by technical differences alone.

Full Text

Гемостатическая картина при тромбоцитемиях отличается пестротой (М. С. Ма­чабели, 1961, 1962; И. А. Кассирский, 1962; Ю. И. Лорие, И. В Фриновская, 1962, 1963; Ларье с сотр., 1955; Спейт с сотр., 1956; Спейт, 1957; Маршаль с сотр., 1957; Арлотти с сотр., 1957; Бунамо, 1957; Сулье с сотр., 1957; Фретланд, 1960). По этому поводу Вассерман и другие (1958) пишут, что диссонанс в результатах удивляет, но его нельзя объяснить только техническими различиями.

Нами и нашими сотрудниками постоянно обследуются больные с различными заболеваниями, в числе которых встречаются эритремия, хронический миелолейкоз, в частности остеосклеротическая форма, хронический лимфолейкоз, лимфогрануло- матоз, рак различной локализации, метастатический диссеминированный карцино­матоз костного мозга, спленомегалия, состояние после спленэктомии, а также после кровопотери. Нас заинтересовали 35 человек, у которых заболевание сопровожда­лось тромбоцитемией до 2 000 000.

По клиническим признакам больные с тромбоцитемией были разделены на четы­ре группы: 1) без клинических нарушений гемостатического процесса, без кровоте­чений и тромбозов, 2) с тромботическими явлениями, 3) с геморрагическими явле­ниями, 4) с тромботическими и геморрагическими явлениями одновременно. Принад­лежность больных к одной и той же группе была непостоянной. В зависимости от динамики заболевания, клинических признаков и данных коагулограммы один и тот же больной может быть отнесен сначала к одной группе, затем к другой. Каждая группа характеризуется типичными коагулопатическими синдромами с преимуще ственным поражением одного звена гемостатической системы и закономерными на­рушениями в других.

Для оценки основной функциональной способности тромбоцитов, их тромбопла­стической активности наиболее показательны тест потребления протромбина и тест генерации тромбопластина (ТГТ). Но при тромбоцитемии потребление протромбина неизменно нормально. Самым ценным показателем, способным выявить поражение тромбоцитарного аппарата при этом заболевании, оказался ТГТ, его основной ва­риант (тромбопластиновая смесь составлена из ингредиентов крови пациента и суб­страта плазмы донора) или вариант, когда в тромбопластиновую смесь включены только пластинки больного. Результаты обследования представлены ниже.

1.  Тромбоцитемия без тромбозов и кровотечений

У большинства таких больных гемостаз по всем фазам и факторам, в основном нормален. Только ретракция кажется усиленной и ускоренной, что обусловлено хрупкостью легко крошащегося сгустка, не удерживающего сыворотку. Время ре­кальцификации и толуидин-тромбиновое время укорочены, а толерантность плазмы к гепарину повышена. Тромботест у некоторых больных указывает на гиперкоагу- лемию. Уровень фибриногена устойчив в пределах нормы. Тест на фибриноген Б (криопрофибрин) отрицателен.

Результаты ТГТ не однозначны. Их можно разделить на четыре типа, из кото­рых два — с нормальной активностью и временем выхода тромбопластина, а два — с * патологической

1-й тип ТГТ. Стандартно приготовленная испытуемая взвесь тромбоцитов дает в ТГТ нормальное или ускоренное время. Если эта взвесь разводится до концентра­ции, приблизительно равной концентрации взвеси тромбоцитов, приготовленной из крови донора, то показатели ТГТ остаются нормальными. Пластинки больного в та­ких случаях качественно нормальны.

2-й тип ТГТ. Стандартно приготовленная испытуемая тромбоцитная взвесь дает в ТГТ нормальное время или даже ускоренное. Однако если она разводится до концентрации тромбоцитной взвеси, приготовленной из крови донора, то показатели ТГТ становятся патологическими и указывают на задержку образования и падение активности кровяного тромбопластина. В таких случаях испытуемые пластинки каче­ственно неполноценны, но, будучи увеличены в количестве, компенсируют дефект, причем иногда с избытком.

3-й тип ТГТ. Стандартно приготовленная испытуемая взвесь тромбоцитов дает в ТГТ патологические показатели. Разведение этой взвеси до концентрации, прибли­зительно равной концентрации тромбоцитной взвеси, приготовленной из крови доно­ра, приводит к еще большему ухудшению результатов ТГТ. В таких случаях испы­туемые пластинки качественно неполноценны, причем настолько, что дефект не ком­пенсируется увеличением их концентрации.

4-й тип ТГТ. Стандартно приготовленная испытуемая тромбоцитарная взвесь дает в ТГТ патологические показатели. Разведение взвеси до нормальной концентра­ции приводит к парадоксальной реакции — образование кровяного тромбопластина ускоряется, а его активность увеличивается до нормы. В таких случаях пластинки качественно полноценны, но действие их блокировано. Коагулопатический синдром — взаимозависимость и координация между различными компонентами коагулирующей системы—описан при тромбоцитемии с геморрагическими явлениями.

Следовательно, при тромбоцитемии без тромбозов и кровотечений функциональ­ная неполноценность тромбоцитов встречается не часто, а если и развивается, то никогда не доходит до значительной степени, так как снижение тромбопластической активности тромбоцитов компенсируется их увеличенным количеством и в резуль­тате фактора 3 всегда достаточно для нормального потребления протромбина в сы­воротке. Более характерной для этой группы больных будет нормокоагулемия или же некоторая гиперкоагулемия, не доходящая, однако, до степени предтромботиче- ского состояния.

2. Тромбоцитемии с тромботическими явлениями

Белые тромбы. При нормальном уровне факторов свертывающей и проти­восвертывающей системы крови тромбоцитемия часто приводит к закупорке капил­ляров и крупных сосудов сбившимися в кучу пластинками и другими клеточными элементами. У здоровых людей тромбоциты в кровотоке занимают краевое положе­ние, образуя в сосудах один из полупроницаемых барьеров. При увеличении коли­чества тромбоцитов они начинают отходить от сосудистых стенок и принимают, подобно эритроцитам, осевое положение в кровотоке или сбиваются в кучу. В отли­чие от тромбов, образование которых связзно с изменением активности плазменных факторов, с появлением тромбина и с превращением фибриногена в фибрин, такие агрегаты принято называть «белыми тромбами».

Коагулопатический синдром при тромботической тромбо­цитемии. Предтромбоз и тромбоз при тромбоцитемии связаны с усилением ак­тивности первой фазы гемостаза: время теста потребления протромбина нормально или удлиненно, ТГТ говорит об ускорении образования кровяного тромбопластина и об усилении его активности. Разведение стандартно приготовленной взвеси и ис­пытуемых пластинок до концентрации, равной контрольной, обычно приводит к нор­мализации ТГТ. Иногда, несмотря на разведение, ТГТ продолжает указывать на гиперкоагулемию.

Число тромбоцитов при тромбоцитемии с тромботическими явлениями очень непо­стоянно. Нередки случаи с количеством тромбоцитов меньше одного миллиона, но чаще с более высоким их содержанием. Ретракция сгустка усилена. Время спонтан­ного свертывания, время рекальцификации, толуидин-тромбиновое время обычно укорочены, а толерантность плазмы к гепарину повышена. Тромботест иногда ука­зывает на гиперкоагулемию при физиологическом уровне фибриногена. Активность факторов протромбинового комплекса в пределах нормы. Фибринолитическая актив­ность крови чаще несколько снижена. Изменения всех этих показателей соответ­ствуют влиянию увеличенного количества полноценных тромбоцитов.

У некоторых пациентов было обнаружено появление в плазме криопрофибрина. Именно у этих пациентов заболевание осложнилось тромбозом вен.

Особо стоят случаи, когда, наряду с повышенной тромбопластической активно­стью тромбоцитов, появляется падение концентрации фактора V и усиление фибри­нолитических потенций, не приводящее, однако, к фибриногенопении. Такое состоя­ние гемостаза связано с защитной реакцией организма на тромбоз или предтромбоз.

Оно напоминает особенности гемостаза 4-й клинической группы (развитие тромбозов и кровотечений одновременно) и может рассматриваться как предвестник фибрино­литического кровотечения в связи с переходом защитной реакции в патологическую. . После того как тромбоз произошел, число тромбоцитов может упасть, что умень­шает опасность дальнейшего тромбообразования.

3. Тромбоцитемия с геморрагическими явлениями

Петехии при тромбоцитемии никогда не встречаются. Обычно это носовые, де­сенные, желудочные кровотечения и с других слизистых. Появляются они чаще в связи со всякого рода травмами, с небольшими и большими хирургическими вмеша­тельствами, чем спонтанно. Тромбоцитозы, достигшие такой степени, что 1 фаза ге­мостаза нарушается, в течение нескольких месяцев клинически ничем не проявляют­ся, и только после длительного бессимптомного периода появляются повторные эпизоды кровоточивости. Типичная для геморрагической тромбоцитемии гемостатиче­ская картина у некровоточащих пациентов названа нами «латентной геморрагической тромбоцитемией».

Коагулопатический синдром при геморрагической тромбо­цитемии. Гемостатическая картина при геморрагической тромбоцитемии (латент­ной и активной формы) характерна. Длительность кровотечения в пределах нормы или незначительно увеличена. Агрегация тромбоцитов нормальна: агломерация про­исходит быстро, как только мазок нанесен на стекло. Реакция сгустка достаточна или даже ускорена, но сгусток рыхл, состоит из больших фрагментов и легко повреж­дается при встряхивании. Время спонтанного свертывания обычно в пределах нормы. Время Куика варьирует: оно часто в пределах нормы, но когда бывает удлинено, одновременно наблюдается падение активности фактора V. Потребление протромби­на в сыворотке всегда достаточно. Уровень фибриногена и фибринолитическая ак­тивность в пределах нормы.

Время рекальцификации чаще не выходит за границы нормы. Но в некоторых случаях после замораживания и оттаивания обогащенной пластинками плазмы оно неожиданно удлиняется, а после разведения физиологическим раствором или бестром­боцитной плазмой вновь укорачивается.

Но ярче всего подмеченная особенность проявляется в ТГТ при условии вклю­чения в состав тромбопластиновой смеси стандартно приготовленной взвеси испы­туемых пластинок после ее замораживания и оттаивания, а плазмы и сыворотки — после разбавления в не меньшей степени, чем это указано при описании наших мето­дов (М. С. Мачабели, 1960). Блокада ТГТ обнаруживалась чаще у больных, у кото­рых концентрация тромбоцитов доходила до одного миллиона и выше. При стан­дартном приготовлении тромбоцитарной взвеси для ТГТ концентрация пластинок увеличивается примерно в шесть раз. Взвесь, приготовленная из крови больного, в которой количество тромбоцитов увеличено, будет соответственно более концентри­рованной. Концентрацию тромбоцитов, которая в каждом данном конкретном случае привела к блокаде ТГТ, приблизительно всегда можно высчитать.

Однако не у каждого больного с количеством тромбоцитов больше одного мил­лиона можно продемонстрировать блокаду ТГТ с последующим восстановлением ско­рости образования и активности кровяного тромбопластина при уменьшении концен­трации взвеси пластинок. Если пластинки были малоактивными, то разрушение их замораживанием и дополнительный выход фактора 3 не тормозит образование кровя­ного тромбопластина и ТГТ продолжает оставаться нормальным или же он несколь­ко улучшается, если до того был патологическим.

Относительно механизма развития коагуляционного дефекта при тромбоцитемии мы выдвигаем несколько предположений. Увеличение числа пластинок ведет к уве­личению адсорбции на них фактора V и удалению его из плазмы как в пробирке, так и в живом организме. То, что ингибирующий эффект сильнее у разрушенных замораживанием пластинок, объясняется тем, что скопившаяся строма пластинок лучше адсорбирует фактор V, чем интактные пластинки. Следовательно, кровотече­ния при геморрагической тромбоцитемии связаны с массовой гибелью пластинок в кровотоке. Возможно также и то, что активность пластинок, ингибирующая обра­зование и выход кровяного тромбопластина, — результат прямого действия двух пластиночных физиологических антикоагулянтов. Деятельность их направлена как против образующего тромбопластина, так и против уже сформированного активного комплекса. Действие одного из антикоагулянтов, кроме того, направлено избиратель­но против активности фактора V. Когда увеличена концентрация этого ингибитора или обоих вместе, то нарушение ТГТ сопровождается падением активности факто­ра V. Когда же увеличена концентрация другого антикоагулянта, действие которого не ингибирует активность фактора V, то последний сохраняется в испытуемой крови в достаточном количестве. Неожиданное укорочение удлиненного времени рекальци­фикации, обогащенной тромбоцитами плазм после разведения ее физиологическим раствором, можно объяснить тем, что как и другие физиологические ингибиторы, так и антикоагулянты пластинок не выдерживают разведения без потери активности.

4. Тромбоцитемия с тромботическими и геморрагическими явлениями одновременно

Белые тромбы и кровотечения. На фоне нормальной активности свертывающей и противосвертывающей систем крови белые тромбы, образованные сбившимися в кучу полуразрушенными гиперадгезивными тромбоцитами и другими форменными элементами крови, закупоривают капилляры и крупные сосуды механи­чески. Нарушение питания стенок сосудов приводит к эрозиям и разрывам. Разрывы стенок, а следовательно и кровотечения, локализуются на уровне или выше белого тромба.

Тромбогеморрагический синдром. Синдром, названный нами «тром­богеморрагическим», характеризуется развитием кровоточивости вслед за внутрисо­судистым полимикросвертыванием или тромбозом крупных стволов. Он известен в литературе под названием синдрома «дефибринации», так как потребление фибри­ногена (и других факторов) при нем доходит не только до гипофибриногенемии, но и до вторичной приобретенной афибриногенемии. Если развивалась афибриногене­мия, то кровь полностью теряла способность к свертыванию, несмотря на прибавле­ние тромбопластина, тромбина и кальция. Когда же фибриноген частично сохранял­ся, то фибриновый сгусток сформировывался, но реакция превращения фибриногена в фибрин задерживалась, выход фибрина уменьшался, а сгусток, оставленный в сы­воротке той же крови, иногда быстро уменьшался. Удлиненное или даже бесконеч­ное время Куика испытуемой плазмы, тромбиновое время, так же как и время рекальцификации, исправлялись адсорбированной плазмой донора, содержащей фиб­риноген, если в реакцию не вмешивался истинный гиперфибринолиз.

Физиологический фибринолиз в условиях внутрисосудистого свертывания сначала принимает характер защитной реакции, а затем патологической. Гиперфибринолиз не всегда бывает истинным, то есть приводящим к ускорению лизиса сгустка нормаль­ной крови, помещенной в испытуемую плазму или сыворстку. Это позволяет говорить о падении уровня антифибринолизина пластинок в связи с их потреблением вплоть до развития тромбоцитопении. Усиление же истинной фибринолитической активности может быть связано не только с процессами нервной регуляции, но и с попаданием в кровоток активаторов фибринолиза. Тромбогеморрагический синдром может быть вызван не только избытком пластиночного тромбопластина. Он развивается и при нормальном содержании тромбоцитов в связи с попаданием в кровоток тканевого тромбопластина, как это встречается в некоторых случаях акушерской патологии. Дифференциальный диагноз между первичным фибринолизом и фибринолизом, свя­занным с полимикросвертыванием или тромбозом, очень важен для успешной тера­пии такой патологии.

Гемостатические нарушения при тромбоцитемии с тромбогеморрагическим синд­ромом обладают определенной четкостью. Они всегда делятся на две стадии — тромботическую и геморрагическую. Первая стадия — стадия гиперкоагулемии — возникает вследствие усиления свертывающих потенций тромбопластинообразова­тельной фазы гемостаза. Вторая стадия—стадия гипокоагулемии — захватывает преимущественно фибринообразовательную фазу, но в зависимости от степени раз­вития синдрома может проявляться и во всех трех фазах процесса свертывания крови. Чем выше активность первой стадии, тем резче проявляется вторая. Однако большие дозы активного тромбопластина могут привести к смерти еще до проявле­ния кровоточивости.

Результаты проведенных исследований показали, что групповая гемостатическая характеристика больных с тромбоцитемией невозможна. Для успешной целенаправ­ленной терапии каждого конкретного больного необходима точная диагностика коагулопатического синдрома, вызвавшего патологию гемостатического процесса в данном конкретном случае.