Experience of using monovalent sera in the treatment of epidemic meningitis

Abstract

Of all the methods of treating epidemic meningitis, the method of serotherapy has acquired the greatest relevance. Despite the fact that the issue of serotherapy is already 30 years old, it has not yet received final resolution. A number of authors who have used serum in our country in recent years could not confirm the benefits of serum treatment. All this put before the institutes producing anti-meningococcal sera, the question of titrating them and the titration method itself. “The problem of serotherapy of cerebrospinal meningitis is, first of all, a problem of the method of titration of anti-meningococcal serum” (Prof. Zdrodovsky).

Full Text

Из всех методов лечения эпидемического менингита наибольшую актуальность приобрел метод серотерапии. Несмотря на то, что вопрос о серотерапии имеет уже 30-летнюю давность, он не получил еще окончательного разрешения. Ряд авторов, применявших сыворотку у нас в последние годы, не мог подтвердить преимущества сывороточного лечения. Все это поставило перед институтами, выпускающими противоменингококковые сыворотки, на очередь вопрос о титровании их и о самой методике титрования. «Проблема серотерапии цереброспинального менингит та — это прежде всего проблема методики титрования противоменингококковой сыворотки» (проф. Здродовский).

Для суждения об эфективности противоменингококковой сыворотки необходимо, по Здродовскому, учитывать всю совокупность лечебных факторов сыворотки: бактериолитического и антиэндотоксического, а таким методом, позволяющим установить полноценность сывороток и диференцировать эфективные от неэфективных, является метод субарахноидального титрования на кроликах. Пользуясь этим методом, проф. Здродовский, кроме того, показал, что сыворотки проявляют строго специфическое действие в отношении типа менингококка.

Применение моновалентных сывороток¹) в клинике являлось чрезвычайно интересной задачей. Работ по испытанию подобных сывороток у нас еще мало, они проводились, главным образом, в клиниках и больницах Ленинграда. Результаты применения этих сывороток пока мало утешительны. Так, из 42 больных, леченных в детской клинике проф. Мочана только 26,1% б-ных считаются излеченными. Его материал составляли 17 больных грудного возраста, 14 больных 1—3 лет и 11 больных 3—10 лет. В работе М. М. Цымбала, освещающей результат применения моновалентных сывороток в 4-х детских больницах и больнице для взрослых им. Боткина на материале в 243 случая общую смертность нужно считать также высокой, если принять во внимание, что смертность от эпидемического менингита, по данным нашего Института за 1931 и 1932 гг., когда применялись нетитрованные поливалентные сыворотки, примерно была такой же. Правда, сыворотки результаты испытания коих приводит в упомянутой работе М. М. Цымбал испытывались по реакции связывания комплемента, ибо субарахноидальный метод титрования находился в стадии эксперимента, метод же испытания сывороток по реакции фиксации комплемента признан в настоящее время проф. Здродовским неудовлетворительным, как не могущий служить для характеристики полноценности сыворотки.

В практической работе по испытанию моновалентных сывороток ВИЭМ в нашем Институте в течение 1934 г., помимо автора настоящей статьи, принимали участие В. Э. Гиттерман, Э. А. Райхельсон, Ю. Л. Пфель и В. И. Кузин (лаборатория).

Наш материал обнимает 68 случаев эпидемического менингита, леченных моновалентными сыворотками ВИЭМ. Методика применения их была обычная: при получении пункцией мутной жидкости больной немедленно получал бивалентную сыворотку, по определении же типа менингококка вводилась соответствующая моновалентная, причем до времени определения типа проходило обычно 3—5 дней, и только в последние месяцы истекшего года нашей лаборатории в большинстве случаев удавалось типировать менингококка настолько быстро, что уже на другой день после первой пункции мы имели возможность применять соответствующую моновалентную сыворотку.

Возрастный состав наших б-ных виден из следующей таблицы До года—19, 1—2 л.—7, 3—4 л.—6, 5—9 л.—13, 10—14 л.—5, 15—19 л.—1, 20—29 л.—10, 30—39 л.—6, 40—49 л.—0, 50—60 л. — 1 б-ной. Таким образом грудной возраст составляет 27,9% всех больных.

Поступление по дням болезни дает нижеследующая таблица:

День болезни		1	2		3	4	5	6		7	8	9	10		11—15		3 нед.	4 нед.		3 мес.
Число больных		2	14		11	10	10	5		2	3	0	1		5		2	2		1
		47						11							10
Форма.														Тяжесть.
Типичная.	Септическ.			Гипертокс.					Энцефалитич.					Тяжел.		Среднетяж.			Легкие
55	7			3					3					47		17			4

Возможно раннее введение сыворотки имеет большое значение; в этом смысле мы находились в благоприятных условиях, так как значительное большинство наших больных (69,1%) поступило в течение первых пяти дней заболевания.

По форме и тяжести болезни больные распределялись следующим образом (классификация проф. А. А. Колтыпина):

Среди типичных форм преобладали случаи острые—34, подострых было—19, затяжных—2.

Как видно из вышеприведенного, среди нашего материала значительно преобладали тяжелые случаи.

По типу менингококка наш материал располагался следующим образом: тип А—в 22 (32,3%); тип В—в 35 (51,4%); тип не определен — в 6 (8,8%); менингококк не обнаружен — в 5 (7,3%) случаях.

Способ введения сыворотки был по преимуществу эндолюмбальный, причем в первые 1—2 дня больной наряду с эндолюмбальным введением сыворотки получал ее и внутримышечно; грудные дети получали сыворотку по преимуществу внутримышечно, частично эндолюмбально. Минимальное количество сыворотки, введенное больному, — 10 см³ (эндолюмбально), максимальное — 380 см³ (взрослому больному эндолюмбально и внутримышечно); среднее количество сыворотки, пришедшееся на одного больного —116,6 см³. Обычно, как правило, сыворотка вводилась с первых же дней пребывания в больнице ежедневно до ясно положительного эфекта. В тех же случаях, когда применение сыворотки результата не давало, мы переходили к другим методам лечения (введение уротропина в вену или в спинномозговой канал, ликвор-вакцинотерапия).

По оценке действия сыворотки мы делим больных на 3 группы.

1-ую группу составляют больные, у которых сыворотка дала ясно положительный и быстрый эфект; 2-ая группа обнимает больных, у которых действие серотерапии было медленным или эфект от нее был неполным, и наконец, 3-я группа, где сыворотка действия не оказала (одна 38-летняя больная с септической формой менингита стоит особняком, так как выписалась раньше срока, не закончив полностью лечения). 1-я группа—25 (36,7%);

2-я группа—13 (19,1%); 3-я группа—29 (42,6%) б-ных.

Для учета и более полной оценки действия сыворотки необходимо рассмотреть отдельно каждую из трех групп, как в смысле ее возрастного состава, времени поступления больных, формы и тяжести болезни, типа менингококка и проч.

1-я группа.

У 25 больных, т.-е. в 36,7%, эфект от действия сыворотки был ясный и быстрый. Для суждения о полноте эфекта мы учитывали не только конечный исход в этой группе — полное выздоровление, но и характер действия сыворотки, как в смысле быстроты ее влияния на клиническую картину болезни, так и в отношении действия ее на спинномозговую жидкость. У всех этих больных наблюдалось быстрое ослабление и исчезновение менингеальных явлений, быстрое падение температуры до нормы (иногда падение температуры задерживалось сывороточной болезHbю), улучшение общего самочувствия в первые же дни серотерапии, быстрое просветление до полной прозрачности зачастую гнойного ликвора, с переходом нейтрофильного его состава в лимфоцитарный, исчезновение менингококка из спинномозговой жидкости с полной стерильностью последней, быстрое, в большинстве случаев, падение белка жидкости до нормы. Что касается этого последнего положения, то мы считаем нужным отметить, что уменьш ение белка спинномозговой жидкости не всегда идет параллельно улучшению общего состояния, ибо кривая белка спинномозговой жидкости является отражением не только общего хода болезненного процесса, но и местных изменений в подпаутинном пространстве вследствие нарушения циркуляции спинномозговой жидкости.

В некоторых случаях разбираемой группы эфект от сыворотки наступал настолько быстро, что течение болезни принимало абортивный характер. Самая меньшая продолжительнее пребывания на койке больных этой группы — 12 дней, самая большая — 51 день, причем нужно отметить, что подобное длительное пребывание в больнице имело место у одного грудного ребенка и было вызвано заболеванием матери (мастит); средняя же продолжительность пребывания больного в этой группе — 28 дней. Среднее количество сыворотки на одного больного — 90,8 см³. Как уже упомянуто, исход болезни в этой группе больных — полное выздоровление, только в одном случае имел место нестойкий страбизм, дефект, обычно выравнивающийся совершенно.

Эта группа больных (25) имеет следующий возрастный состав:

До года — 4 больных; 1 — 2 лет — 1 б.; 3— 4 л.—6 б.; 5— 9 л.— 5 б.; 10—14 л.—4 б.; 20 — 29 л.—4 б.; 30—39 л. — 1 б.

Сравнивая возрастный состав этой группы с возрастным составом всех больных, мы видим, что возраст 3—4-х лет оказался самым благоприятным, ибо все 6 больных этого возраста дали полное выздоровление, затем следует возраст 10—14 лет, давший 80% полного выздоровления.

Интересно указать, что все грудные дети этой группы наряду с внутримышечным введением получали сыворотку и эндолюмбально, в одном же случае, помимо указанных путей, сыворотка была введена в боковой желудочек (8 см³).

День болезни	2	3	4	5	6	8	3-й месяц
Число б-ных	7	4	5	5	2	1	1 »

Поступление больных по дням болезни:

Позднее введение сыворотки, как видно, также может дать хороший эфект, но это относится обычно лишь к случаям с типичной формой болезни, т.-е. к формам чисто менингеальным.

• я группа по форме и тяжести болезни:

Типичная — 24; септическая — 1; тяжелые — 8; среднетяжел. — 13; легкие—4.

Таким образом, в смысле полного и быстрого выздоровления наиболее благоприятной является типичная форма, которая из 55 случаев дала полное выздоровление в 24-х, т.-е. в 43,6%, что же касается тяжести болезни, то в первую группу вошли все легкие случаи, большая часть среднетяжелых — 13 из 17-ти, т.-е. 82,3% и 17% тяжелых случаев.

• я группа по типу менингококка:

Тип А—в 6; тип В—в 10; тип не определен — в 4; менингококк не обнаружен—в 6 случаях.  

Итак, все те случаи, где менингококк не был обнаружен, дали 100% выздоровления; из всех 6 случаев, где тип менингококка не был определен, 4, как это видно из вышеприведенных строк, т.-е. 66,6%, кончились полным выздоровлением. Выводы на основании такого небольшого числа случаев надлежит всегда делать с большой осторожностью, тем не менее они вполне соответствуют нашим прежним клиническим наблюдениям, согласно которым исчезновение из ликвора возбудителя является первым этапом на пути выздоровления от эпидемического менингита, и те случаи, где тип менингококка не мог быть определен, являются именно теми случаями, где менингококк, будучи слабо вирулентным, быстро исчезал из ликвора, не давая роста на средах или давал слабый рост с самого начала, вследствие чего он и не мог быть типирован.

2-я группа.

Эту группу составляют 13 больных, у которых эфект от действия сыворотки был также положительный, но он сказался не так быстро, как в первой группе, или же он был быстрый, но не полный, вследствие чего часть этих больных выписалась с теми или иными дефектами со стороны нервной системы.

Среднее количество сыворотки на одного больного в этой группе — 163 см³. Мы ограничимся характеристикой этой группы лишь в отношении формы и тяжести болезни: типичная — 12, септическая — 1, тяжелые — 9, среднетяжелые — 4. Из 13 больных этой группы 9 выздоровели совершенно, одна больная (6 мес.) выписалась со слабо выраженными явлениями головной водянки, другая (7 мес.)—с парезом правой ножки, третья (6-летняя девочка) — с потерей слуха и четвертая (девочка 7% лет) — со стойжим косоглазием. В этой группе из 6 детей грудного возраста 3 получили сыворотку и внутримышечно и эндолюмбально.

3-я группа.

У всех больных этой группы действие сыворотки было безрезультатным. Среднее количество сыворотки на одного больного — 114,8 см³. Нижеследующая таблица показывает смертность по возрастным группам.

Возраст	Число смертей	Число б-ных	Смертность в %	Возраст	Число смертей	Число б-ных	Смертность в %
До года	9	19	47,3	15—19 л.	0	1	0
1— 2 л.	6	7	85,7	20—29 л.	4	10	40
3—4 л.	0	6	0	30-39 л.	3	6	50
5—9 л.	5	13	38,4	50—60 л.	1	1	100
10—14 л.	1	5	20,0	Всего	29	68	42,6

Некоторые цифры вышеприведенной таблицы требуют пояснений. Как обычно, крайние возрасты дают самую высокую смертность, но здесь останавливает на себе внимание очень высокая смертность возраста 1—2 лет. Это обстоятельство говорит за то, что процент смертности, взятый сам по себе, без учета других факторов, не может служить основанием для суждения о действии того или иного средства, в данном случае сыворотки. Из 7 больных возрастной группы 1—2 лет 4 являются случаями септическими, 1 — гипертоксическим, остальные 2 по форме типичные, поступили поздно: на 14-й и 15-й день болезни. Из 9 больных грудного возраста 2 получали сыворотку и внутримышечно и эндолюмбально, 1 — внутримышечно, эндолюмбально и субэкципитально, остальные 6 — только внутримышечно.

Смертность при различных формах болезни видна из нижеследующей таблицы:

Форма	Число смертей	Общее число больн.	Смертность в %
Типичная	19	55	34,5
Септическая	4	7	57,1
Гипертоксическая	3	3	100,0
Энцефалитическая	3	3	100,0

О смертности в зависимости от сроков госпитализации дают понятие следующие цифры:

День болезни	Число смертей	Число  б-ных	Смертность в %	День болезни	Число  смертей	Число  б-ных	Смертность в %
1	2	2	—	8	1	3	—
2	5	14	—	9	0	0	—
3	6	11	—	10	1	1	—
4	3	10	—	11 — 15	4	5	—
5	3	10	—	3 нед.	2	2	—
6	1	5	—	4 нед.	1	2	—
7	0	2	—	3-й мес.	0	1	—
	20	54	37		9	14	64,2

Эти данные подтверждают давно всеми отмеченный факт, что раннее поступление и возможно раннее лечение значительно снижают высокий процент смертности при этой болезни. Мы сознательно взяли для сравнения смертность у поступивших в течение первых семи дней болезни и смертность у поступивших в более поздние сроки, чтобы показать, как велика разница в смертности этих двух подгрупп, несмотря на то, что в первую подгруппу вошли все гипертоксические случаи, обычно кончающиеся смертью в течение первых дней заболевания. С этими выводами о необходимости возможно ранней госпитализации больных нисколько не стоит в противоречии тот факт, что две больных, девочки 5 и 7 лет, погибли, несмотря на то, что поступили в первый же день заболевания, ибо самый факт столь раннего поступления в больницу говорит о необычайной тяжести начала и течения болезни; из этих двух случаев один закончился летально через 6 дней (на секции — гнойный менингококковый менингит и геморагический гломерулит); другой, протекавший необычайно тяжело, окончился смертью на 22-й день болезни (секция — гнойный менингоэнцефалит).

Какова зависимость между типом менингококка и смертностью?

Тип А			Тип В
Число смертей	Число б-ных	Смертность в %	Число смертей	Число б-ных	Смертность в %
12	22	54,5	15	35	42,8

Эти данные являются для нас несколько неожиданными. В то время, как по свидетельству французских авторов Доптера, Ромона, Шалье, а также по нашим данным 1933 года, тип В оказывается более смертоносным, вышеприведенные цифры показывают обратное. Это обстоятельство следует объяснить или усилением вирулентности типа А в последнее время, или же меньшей эфективностъю сыворотки типа А. Для разрешения последнего вопроса у нас пока нет данных.

Причины смерти на основании данных вскрытия таковы: сепсис с гнойным поражением суставов и желтухой — 1, гнойный менингит с резким расширением боковых желудочков — 8, водянка с кровоизлиянием в боковой желудочек — 1, водянка вследствие зарощения отверстия Мажанли — 2, водянка с красным размягчением вещества мозга — 1, пиоцефалия — 2, гнойный менингоэнцефалит — 1, разлитый гнойный менингит — 6, гнойный менингит с геморагич. гломерулитом — 1, секции не было в двух случаях.                               

Присоединившиеся инфекции: корь — 2, рожа — 1, дизентерия — 1.

Для правильного учета эфективности сыворотки мы считаем необходимым исключить те случаи, где смерть могла зависеть отприсоединившейся другой инфекции, кори, рожи и дизентерии, но мы не считаем возможным игнорировать те случаи смерти, где таковая могла зависеть от пневмонии, тем более, что пневмонии, наблюдаемые в начале болезни, могут быть специфического порядка, т.-е. быть вызваны менингококком, на что в литературе есть не мало указаний. Итак, внося поправку в общую смертность, мы определяем редуцированную смертность в 39%.

Выводы. Применение противоменингококковых моновалентных сывороток ВИЭМ в раде случаев (в 36,7%) дает хороший лечебный эфект.

Учитывая в большинстве случаев довольно позднее применение моновалентных сывороток, мы воздерживаемся от окончательных выводов, так как только возможно раннее их применение и на большем материале дает возможность судить об их сравнительной эфективности с другими сыворотками.

Среди нашего материала значительное преобладание имели тяжелые случаи (69%).

¹ ) Всесоюзный институт экспериментальной медицины выпускает лечебные моновалентные сыворотки типа А и В, имеющие в нашем Союзе преимущественное распространение.