Efficacy and safety of allergen-specific immunotherapy in children

Full Text

Введение

В настоящее время аллергические заболевания являются одними из самых распространённых хронических заболеваний и включают атопический дерматит, бронхиальную астму (БА), аллергический ринит (АР) / риноконъюнктивит, пищевую аллергию и аллергию на яд насекомых. Аллергические заболевания могут привести к значительному ухудшению качества жизни пациентов и их семей, а также стать серьёзным бременем как для пациентов, так и для системы здравоохранения и общества в целом.

Аллергия часто начинается в раннем детстве, продолжается в течение всей взрослой жизни и характеризуется высокой степенью коморбидности. В связи с этим возникла необходимость разработки терапевтических стратегий, нацеленных на патологические механизмы аллергических заболеваний, приводящих к уменьшению их симптомов и объёма применяемой фармакотерапии, а также обладающих болезнь-модифицирующим эффектом. Одним из таких привлекательных методов лечения служит аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ).

АСИТ — уникальный этиопатогенетический иммуномодифицирующий метод лечения аллергических заболеваний, опосредованных иммуноглобулином Е (IgE), который заключается во введении в организм пациента возрастающих доз аллергена, ответственного за клинические проявления заболевания у данного пациента [1].

Цель АСИТ — индукция и длительное поддержание иммунной толерантности [2, 3]. Под иммунной толерантностью понимают такое состояние активного иммунного ответа, которое приводит к невосприимчивости к аллергенам и постепенному уменьшению симптомов аллергических заболеваний.

В ходе проведения АСИТ в результате сложного взаимодействия иммунных клеток, тканей и медиаторов формируется особая иммуносупрессивная среда, которая представлена популяциями регуляторных клеток, таких как регуляторные Т-клетки (Treg) [4–6], регуляторные В-клетки (Breg) [7–9], толерогенные дендритные клетки (tDC) [10–12], регуляторные врождённые лимфоидные клетки 2-го типа (ILCregs2) [13, 14], а также естественные киллеры с регулирующими функциями, которые были названы регуляторными NK-клетками [15]. Все эти популяции регуляторных клеток продуцируют ингибирующие цитокины, такие как интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста, интерлейкин-35 [8, 9, 13, 16, 17], что в конечном итоге приводит к переключению В-клеток на синтез IgG₄ и снижению образования аллерген-специфических IgE, а также подавлению пролиферации Т-клеток и синтеза интерлейкинов-4, -5, -13 [18–20].

Вследствие преобладания ингибирующих цитокинов, а также падения уровня аллерген-специфических IgE происходит повышение порога активации тучных клеток и базофилов для их дегрануляции и в результате этого снижение ответа на аллергены. Такое влияние АСИТ на тучные клетки и базофилы называют ранней десенсибилизацией. Поздняя десенсибилизация заключается в уменьшении инфильтрации тканей клетками аллергического воспаления и продукции ими медиаторов воспаления [4].

Эффекты аллерген-специфической ­иммунотерапии

Можно выделить две группы эффектов от проведения АСИТ при аллергических заболеваниях — лечебный и профилактический.

В настоящий момент существуют убедительные доказательства клинической эффективности АСИТ при аллергическом риноконъюнктивите, которая заключается в уменьшении выраженности симптомов заболевания и, как следствие этого, снижении объёма необходимой фармакотерапии. Так, при подготовке Европейской академией аллергии и клинической иммунологии (EAACI) руководства по АСИТ при аллергическом риноконъюнктивите (АР) был проведён систематический обзор исследований, посвящённых данному вопросу. В общей сложности в обзор вошло 61 рандомизированное клиническое исследование (РКИ) подкожной АСИТ, объединившее 6379 пациентов и 71 РКИ, в которых 13 679 пациентов получали сублингвальную АСИТ. В ходе этих РКИ оценивались выраженность клинических симптомов и объём медикаментозной терапии, получаемой пациентами на фоне проведения АСИТ. В РКИ использовались различные протоколы и продукты, содержащие аллергены пыльцы деревьев, трав и сорняков, перхоти кошек и собак, клещей домашней пыли. Авторы обзора сделали вывод, что АСИТ эффективно уменьшает выраженность клинических проявлений АР, а также способствует уменьшению объёма, принимаемой медикаментозной терапии [21]. Также были получены некоторые доказательства того, что эти преимущества сохраняются и после прекращения АСИТ.

Использование АСИТ для лечения детей с БА остаётся дискутабельным вопросом, что обусловлено рядом факторов [22]. Во-первых, большинство данных по клинической эффективности АСИТ при БА получено из исследований, разработанных специально для оценки эффективности иммунотерапии при АР, в которых часть участников страдала также и атопической БА. Во-вторых, результаты мета­анализов эффективности АСИТ при БА носят разнонаправленный характер, что обусловлено существенными методологическими проблемами, касающимися объединения данных, полученных в ходе РКИ, из-за использования различных продуктов для проведения АСИТ, а также отсутствия стандартизированных подходов при оценке выраженности клинических симптомов и объёма получаемой фармакотерапии [23–26]. В-третьих, количество РКИ, посвящённых изучению эффективности АСИТ при БА у детей, крайне мало [26, 27].

Так, в метаанализе, проведённом R. Normansell и соавт. и включённом в Кокрейновскую базу данных, оценивалась эффективность сублингвальной АСИТ у пациентов с БА на основании анализа 52 РКИ с участием 5077 пациентов [26]. Авторы сделали вывод, что, хотя общая тенденция и свидетельствовала о наличии положительного эффекта от сублингвальной АСИТ у пациентов с БА по сравнению с плацебо, однако качество результатов анализируемых РКИ относительно оценки симптомов БА и объёма получаемой фармакотерапии было очень низким, что не позволило сделать однозначное заключение о положительном влиянии АСИТ на течение БА.

Однако ряд других РКИ наглядно доказывает эффективность АСИТ для снижения выраженности симптомов БА и/или уменьшения объёма её терапии [28–30].

Помимо хорошо задокументированной клинической эффективности АСИТ в лечении АР, данные РКИ позволяют также утверждать, что АСИТ может изменять естественное течение респираторной аллергии и предотвращать развитие новой БА у детей с АР, вызванным пыльцой [31, 32]. Результаты одного из таких крупных РКИ, посвящённых изучению профилактического эффекта сублингвальной АСИТ, были опубликованы сравнительно недавно [3, 32]. В общей сложности в исследование были включены 812 детей в возрасте от 5 до 12 лет, страдающих сезонным аллергическим риноконъюнктивитом. Все дети, вошедшие в данное РКИ, не имели симптомов БА и/или эпизодов свистящего дыхания. После рандомизации в соотношении 1:1 АСИТ проводили лиофилизированными таблетками, содержащими экстракт аллергена пыльцы тимофеевки луговой, в течение 3 лет, с последующим наблюдением ещё в течение 2 лет. В ходе этого масштабного РКИ было показано, что АСИТ значительно снижала риск возникновения симптомов БА. Кроме того, выраженность симптомов сезонного риноконъюнктивита, а также объём фармакотерапии, применяемой для его купирования, значительно уменьшились.

Считается, что влияние АСИТ на естественное течение аллергических респираторных заболеваний заключается также в предотвращении появления новых сенсибилизаций. Однако некоторые авторы полагают, что существующие на сегодня доказательства этого недостаточно убедительны [33, 34]. Так, Gabrielle Di Lorenzo и соавт. провели метаанализ, в который вошли 8 РКИ, посвящённых изучению эффективности АСИТ для снижения вероятности развития новых сенсибилизаций у детей, моносенсибилизированных к аллергенам клещей домашней пыли. В данном обзоре, объединившем результаты лечения 721 ребёнка с БА, из которых 330 получали подкожную АСИТ аллергенами клещей домашней пыли, а 331 — только фармакотерапию [33]. Авторы работы сделали вывод, что РКИ, посвящённые данному вопросу, имеют недостаточно высокое качество, что стало причиной несогласованных результатов и недостаточной убедительности профилактического эффекта АСИТ в отношении появления новых сенсибилизаций. К аналогичным выводам пришла группа Danilo Di Bona и соавт., которая провела систематический обзор 18 РКИ, объединивших 1049 детей и 10 057 взрослых, получавших подкожную или сублингвальную АСИТ аллергенами клещей домашней пыли и пыльцы деревьев, трав и сорняков [34]. По мнению авторов необходимо дальнейшее проведение высококачественных РКИ, направленных на изучение профилактических эффектов АСИТ.

Таким образом, опираясь на приведённые данные, можно говорить о том, что АСИТ позволяет снизить выраженность симптомов АР и/или БА и уменьшить объём фармакотерапии, получаемой по поводу симптомов респираторной аллергии. Кроме того, АСИТ снижает риск развития БА у пациентов с АР.

Отбор пациентов для проведения ­аллерген-специфической иммунотерапии

Согласно современным международным клиническим рекомендациям, АСИТ следует рассматривать как метод лечения детей с аллергическим риноконъюнктивитом с/без БА при наличии доказанной IgE-опосредованной сенсибилизации к одному или нескольким клинически значимым аллергенам [22, 35–38]. При принятии решения о проведении АСИТ необходимо учитывать такие важные моменты, как предпочтения ребёнка и/или его опекуна, способность придерживаться плана терапии, степень тяжести симптомов аллергического заболевания и потребность в фармакотерапии, эффективность элиминационных мероприятий, а также наличие или отсутствие БА.

С точки зрения показаний для проведения АСИТ и целесообразности использования данного метода терапии, степень выраженности симптомов аллергического риноконъюнктивита — решающий момент. В настоящее время АСИТ рекомендуют пациентам с АР средней и тяжёлой степени в соответствии с классификацией ARIA [39, 40]. Однако АСИТ можно рассматривать как вариант терапии и у пациентов с лёгким течением аллергического риноконъюнктивита для профилактики присоединения БА и/или новых сенсибилизаций [39–41].

Важнейшие параметры для оценки степени тяжести БА — необходимость дополнительных посещений врача и обращений за неотложной медицинской помощью, ответ на фармакотерапию, эффективность мер по предотвращению контактов с причинно-значимыми аллергенами, а также рецидивирование симптомов аллергического заболевания, которые ухудшают повседневную деятельность ребёнка (обучение в школе и занятия спортом) и качество сна [22].

Кроме того, АСИТ следует рассматривать как вариант лечения пациентов, у которых возникают частые и/или тяжёлые побочные эффекты лекарственных средств или которые хотят избежать длительной фармакотерапии.

Перед началом АСИТ необходимо тщательно оценить наличие любых относительных или абсолютных противопоказаний [22, 42]. К абсолютным противопоказаниям для проведения АСИТ относятся неконтролируемая тяжёлая БА, активное тяжёлое системное аутоиммунное заболевание, активное злокачественное заболевание, плохая приверженность терапии. В качестве относительных противопоказаний следует рассматривать частично контролируемую БА, терапию β-адреноблокаторами, системное аутоиммунное заболевание в ремиссии, тяжёлое психическое заболевание, иммунодефицит, серьёзную системную реакцию во время проведения АСИТ. Дополнительными противопоказаниями для проведения суб­лингвальной АСИТ считают персистирующие повреждения слизистой оболочки ротовой полости, персистирующие заболевания пародонта, открытую рану в полости рта, недавнюю экстракцию зуба и другие хирургические манипуляции в полости рта, гингивит, сопровождающийся кровоточивостью дёсен, тяжёлые воспалительные заболевания слизистой оболочки полости рта, например красный плоский лишай, микозы и др.

Выбор препарата для проведения ­аллерген-специфической иммунотерапии

Обязательное условие правильного выбора препарата для АСИТ — идентификация аллергена(ов), вызывающего симптомы у конкретного пациента. Для этого в рутинной клинической практике обычно используют тесты первой линии, к которым относятся кожные прик-тесты и определение уровня аллерген-специфических IgE. Однако у полисенсибилизированных пациентов для чёткого определения ключевого аллергена диагностических тестов первой линии может быть недостаточно. В этих случаях использование методов молекулярной аллергодиагностики может помочь отличить первичную сенсибилизацию от перекрёстных реакций и правильно выбрать аллерген для АСИТ [43–47].

Согласно современным представлениям, аллергены для АСИТ — лекарственные препараты, способные вызывать специфические приобретённые изменения в иммунологическом ответе на сенсибилизирующий агент, которые производят промышленным способом. На их продажу необходимо разрешение в соответствии с процедурами, установленными для всех лекарств и после проведения РКИ [48, 49].

В препаратах для АСИТ присутствие мажорных аллергенов должно быть документально подтверждено методами количественной оценки, такими как радиоиммунный анализ, иммуноферментный анализ, радиальная иммунодиффузия или иммуноэлектрофорез. Содержание аллергенов в препаратах для подкожной АСИТ составляет 5–20 мкг, а для сублингвальной АСИТ — 15–187 мкг [50]. В детской практике обычно используют водно-солевые экстракты аллергенов, модифицированные аллергены, суб­лингвальные аллергены, которые выпускают в виде капель, быстрорастворимых подъязычных таблеток и таблеток-лиофилизатов.

Модификация аллергенов для АСИТ может быть химической или физической и имеет своей целью снизить аллергенность препарата для АСИТ при сохранении его иммуногенности. Химическую модификацию осуществляют путём обработки аллергенов связывающими молекулами, такими как формальдегид, глутаральдегид, альгинат, или путём замещения одной функциональной группы аллергена другой, например цианатом калия. Химически модифицированные экстракты аллергенов называют аллергоидами. Физическая модификация заключается в адсорбции аллергенов на тирозине, суспензии фосфата кальция или гидроксиде алюминия, альгинате [48, 51].

Способы проведения аллерген-специфической иммунотерапии в детской практике

Традиционно в детской практике используют два способа проведения АСИТ — подкожный и сублингвальный. Подкожная АСИТ заключается в еженедельных инъекциях аллергена(ов) в нарастающей дозировке с последующими поддерживающими инъекциями в течение не менее 3 лет [22, 38]. При сублингвальной АСИТ пациент ежедневно принимает капли или таблетки, помещая их под язык [37, 38].

Эффективность обоих этих способов проведения АСИТ подтверждена большим количеством клинических исследований. Подкожная АСИТ показала свою эффективность у пациентов с АР, вызванным аллергенами пыльцы трав и клещей домашней пыли, приводя к уменьшению выраженности симптомов заболевания, потребности в противоаллергических препаратах и улучшению качества жизни пациентов [22, 52]. Аналогичные результаты зарегистрированы при использовании подкожной АСИТ в лечении аллергической БА, однако данный метод был более эффективен при сезонной БА, чем при персистирующей [52, 53].

Также проведённые РКИ продемонстрировали долгосрочную клиническую пользу проведения подкожной АСИТ. Так, выраженность клинических симптомов и потребление препаратов для их купирования оставались низкими в течение, как минимум, 3 лет после окончания подкожной АСИТ [54, 55]. Кроме того, проспективное РКИ, проведённое в популяции детей, страдающих АР, показало, что подкожная АСИТ способна предотвратить присоединение БА и новых сенсибилизаций [30]. Однако, несмотря на доказанную эффективность, подкожная АСИТ связана с плохой комплайентностью — только 25% пациентов завершили 3-летний курс, что обусловлено неудобствами, связанными с инъекциями, а также стоимостью лечения [56].

Сублингвальную АСИТ разрабатывали как альтернативу подкожной АСИТ, особенно у пациентов детского возраста. Многочисленные РКИ, посвящённые оценке эффективности суб­лингвальной АСИТ, показали, что этот метод также приводит к уменьшению выраженности симптомов аллергического заболевания и уменьшению объёма фармакотерапии [57–62].

В детской практике проведено три РКИ, посвящённых прямому сравнению эффективности и безопасности подкожной и сублингвальной АСИТ аллергенами клещей домашней пыли у детей с БА с/без АР [2, 63]. Данные исследования показали, что через 3 года лечения при обоих способах проведения АСИТ произошло сравнимое уменьшение выраженности симптомов респираторной аллергии и потребности в фармакотерапии.

Таким образом, при выборе способа проведения АСИТ (сублингвальная или подкожная) необходимо учитывать такие факторы, как доступность препаратов для АСИТ, стоимость лечения, безопасность различных способов АСИТ для детей, удобство применения, а также личные предпочтения пациента и его родителей.

Старт аллерген-специфической иммунотерапии у пациентов детского возраста

Согласно данным многочисленных РКИ, АСИТ служит единственным методом лечения аллергических заболеваний, которое приводит к уменьшению степени выраженности их симптомов, уменьшению потребности в фармакотерапии, снижению риска развития БА у пациентов с АР и новых сенсибилизаций у моносенсибилизированных пациентов. Учитывая потенциал АСИТ для изменения естественного течения болезни, важно начинать АСИТ в детстве, когда БА отсутствует или протекает менее серьёзно и есть всего одна или несколько сенсибилизаций [22, 64].

Согласно современным международным регламентирующим документам, АСИТ рекомендуют начинать с 5 лет, прежде всего, из соображений безопасности. Дети раннего возраста не могут точно описать субъективные симптомы, такие как зуд кожи и слизистых оболочек, тошнота, дисфагия, головная боль, головокружение, затруднение дыхания и другие, поэтому есть риск пропустить начало побочных реакций, как местных, так и системных. В связи с этим европейские эксперты считают, что у детей младше 5 лет АСИТ можно рассматривать как метод лечения в ограниченных случаях и только в индивидуальном порядке [22, 35–39].

Действующие федеральные клинические рекомендации по проведению АСИТ, а также Согласительный документ ассоциации детских аллергологов и иммунологов России «Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей» регламентируют возраст начала АСИТ с 5 лет, что, кроме практических соображений, имеет и юридическое обоснование — в России отсутствуют препараты лечебных аллергенов, разрешённые для использования у детей младше 5 лет [1, 64].

Продолжительность аллерген-специфической иммунотерапии

Согласно современным международным руководствам, рекомендуемая продолжительность АСИТ составляет не менее 3 лет [21, 22, 35–39, 64]. Так, E. Arroabarren и соавт. в своём исследовании продемонстрировали, что эффективность АСИТ аллергенами клещей домашней пыли у пациентов с АР в течение 3 и 5 лет была сравнима [65].

После начала лечения и достижения пациентом поддерживающей дозы необходимо оценить эффективность АСИТ, проверить, нет ли каких-либо побочных эффектов, оценить приверженность лечению, а также оценить возможность модификации текущего режима дозирования. Клинического улучшения в виде уменьшения степени выраженности симптомов аллергического заболевания и уменьшения потребности в лекарственных препаратах можно ожидать уже в течение 1-го года проведения АСИТ.

Можно выделить несколько причин, лежащих в основе плохого или отсутствующего клинического улучшения, — неправильное определение клинически значимых аллергенов, неадекватная доза аллергена, слишком малая продолжительность терапии, плохое соблюдение режима лечения.

Как уже было указано выше, правильная идентификация ключевого аллергена(ов), вызывающего симптомы аллергического заболевания, имеет решающее значение. Вместе с тем, у полисенсибилизированных пациентов определённую трудность может представлять выбор аллергенов для АСИТ. Согласно современным рекомендациям, у пациентов с полисенсибилизацией к таксономически связанным гомологичным аллергенам для АСИТ следует выбирать либо один аллерген, либо смесь гомологичных аллергенов из одного семейства [35].

Пациентам, полисенсибилизированным в отношении негомологичных аллергенов, можно рекомендовать либо начинать АСИТ с аллергена, ответственного за бо́льшую часть симптомов их аллергического заболевания, либо проводить АСИТ двумя клинически наиболее важными аллергенами.

Что касается смесей аллергенов, то существующие руководства рекомендует смешивать только гомологичные аллергены, которые обычно таксономически связаны, и не включать в такие смеси аллергены с ферментативной активностью, например клещи домашней пыли [22, 38, 64].

Ещё одна важная проблема, влияющая на эффективность АСИТ, — приверженность к лечению. Обучение ребёнка-аллергика и его семьи следует рассматривать как основной аспект повышения приверженности АСИТ [66, 67].

К другим факторам, которые могут существенно повлиять на эффективность АСИТ, относится стандартизация аллергенов, используемых как для диагностики, так и для лечения аллергических заболеваний.

После подтверждения клинической пользы АСИТ следует продолжать в течение, как минимум, 3 года. После 3 лет лечения АСИТ можно продолжить ещё в течение 2 лет и более в зависимости от индивидуальных результатов лечения и согласия семьи [22, 51].

По окончании АСИТ у одних пациентов возникает длительная ремиссия в плане симптомов аллергического заболевания, тогда как у других происходит рецидив [2, 58, 65]. К сожалению, на современном этапе не существует лабораторных тестов или биомаркёров, позволяющих отличить пациентов, у которых будет рецидив, от пациентов, у которых будет длительная ремиссия [68].

Безопасность аллерген-специфической ­иммунотерапии

Профиль безопасности как подкожной, так и сублингвальной АСИТ был оценён в большом количестве клинических исследований [51, 64, 69–71]. Было показано, что оба способа проведения АСИТ — безопасные и хорошо переносимые методы лечения детей с аллергическим риноконъюнктивитом и контролируемой БА. Однако при проведении АСИТ возможно возникновение как местных, так и системных побочных эффектов.

К местным побочным эффектам при проведении подкожной АСИТ относятся зуд, покраснение и отёк в месте инъекции [21, 63]. В детском возрасте местные реакции в области плеча могут доставлять особенно много беспокойства. В случае развития таких реакций можно прибегнуть к охлаждению места инъекции, использованию топических глюкокортикоидов или пероральных антигистаминных препаратов. При выраженной местной реакции, когда диаметр очага покраснения и/или отёка превышает 10 см, следует рассмотреть возможность изменения режима дальнейшего проведения подкожной АСИТ [21, 22].

Местные побочные эффекты при проведении сублингвальной АСИТ встречаются достаточно часто, к ним относятся зуд, отёк и парестезия во рту, а также отёк губ [62, 72].

Проявления системных побочных эффектов АСИТ — генерализованная крапивница, ангиоотёк, острый бронхоспазм, боль в животе, диарея и анафилаксия. P. Rodriguez Del Rio и соавт. провели крупномасштабное клиническое исследование системных побочных реакций при проведении АСИТ у детей и подростков, основываясь на проспективном опросе врачей [73].

Всего было введено 19 699 подкожных доз экстрактов аллергенов и 131 550 сублингвальных доз аллергенов. Данное исследование показало, что частота системных побочных реакций при подкожной АСИТ составила 0,11%, при этом 90% побочных системных реакций возникало в фазу индукции дозы аллергена, более 80% побочных системных реакций развивалось в первые 30 мин после введения аллергена.

Частота системных побочных реакций при сублингвальной АСИТ оказалась значительно меньше и составила 0,004%, при этом 80% побочных реакций зарегистрировано при применении капель [73, 74]. Такое значительное различие в частоте системных побочных реакций при проведении подкожной и сублингвальной АСИТ можно объяснить количеством иммунологически активного аллергена.

Хотя общее количество аллергена в препарате для проведения сублингвальной АСИТ превышает дозы, используемые для подкожной АСИТ, сублингвально вводимые аллергены разбавляются и вымываются слюной, вследствие чего фактическое количество аллергена, которое проникло через слизистую оболочку ротовой полости и было распознано антиген-презентирующими клетками, оказывается намного меньше первоначально введённых количеств [75]. С другой стороны, было показано, что дендритные клетки в слизистой оболочке полости рта более толерогенны, чем в коже [76, 77].

Однако в настоящий момент отсутствует общепринятая классификация нежелательных явлений при проведении АСИТ, а также стандартизированная и однородная система оценки степени их тяжести. Это становится значительным ограничивающим фактором при учёте нежелательных явлений в различных клинических исследованиях и влияет на показатели их распространённости при проведении АСИТ. Тем не менее, G. Passalacqua и соавт. предложили классификацию нежелательных явлений при обоих путях введения аллергена, а также варианты оценки степени их тяжести (табл. 1, 2) [78, 79].

Для минимизации вероятности развития побочных эффектов при проведении АСИТ необходимо соблюдать следующие правила.

1. Не применять АСИТ при обострении БА, крапивницы, атопического дерматита, а также при тяжёлом обострении аллергического риноконъюнктивита.
2. Скорректировать дозу аллергена или временно прекратить проведение АСИТ в случае развития системных реакций, таких как БА, крапивница или ринит.
3. Прекратить проведение АСИТ в случае подтверждённой анафилактической реакции.
4. Избегать старта АСИТ в сезон цветения (когда есть риск обострения симптомов). Однако в литературе есть сообщения о том, что инициация АСИТ в период цветения не увеличивает риск нежелательных явлений [11].
5. Временно скорректировать дозу аллергена во время пика сезона цветения, если симптомы аллергических заболеваний ухудшаются.
6. Подкожную АСИТ всегда должен проводить обученный врач/медсестра, а после инъекции необходимо внимательно наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 30 мин.
7. При проведении подкожной АСИТ следует временно скорректировать дозу аллергена в случае развития в месте введения препарата гранулёмы.
8. При проведении сублингвальной АСИТ следует временно прекратить её при наличии любых язв во рту или проведении каких-либо стоматологических процедур и манипуляций.
9. Пациентам и их родителям необходимо предоставлять полную и чёткую информацию о правилах самостоятельного приёма препаратов для сублингвальной АСИТ, однако первое введение препарата следует проводить в лечебном учреждении под наблюдением врача.

Заключение

АСИТ служит уникальной этиопатогенетической терапевтической стратегией в плане аллергических заболеваний, которая приводит к снижению выраженности симптомов заболевания, а также уменьшению использования необходимой фармакотерапии. Кроме того, АСИТ обладает доказанным болезнь-модифицирующим эффектом и способна предотвратить прогрессирование респираторной аллергии и появление новых видов сенсибилизаций.

В настоящее время АСИТ показана главным образом детям и подросткам, страдающим среднетяжёлым и тяжёлым АР/риноконъюнктивитом с/без БА, при котором симптомы мешают повседневной деятельности или сну, несмотря на регулярную и соответствующую фармакотерапию и/или стратегию избегания контакта с аллергеном. Важный момент — документально доказанный IgE-опосредованный механизм аллергии, лежащей в основе аллергического заболевания.

Для проведения АСИТ следует использовать зарегистрированные лекарственные средства, содержащие достаточные дозы мажорных аллергенов, стандартизированных должным образом. Кроме того, эффективность и безопасность этих лекарственных средств должны быть доказаны в ходе РКИ. Решение о начале АСИТ зависит от многих факторов. АСИТ всегда следует сочетать с фармакотерапией и проводить в течение, как минимум, 3 лет.

Следует отметить, что в настоящий момент в детской практике можно использовать как подкожное, так и сублингвальное введение ­аллергена. Причём в настоящее время нет убедительных доказательств предпочтительного использования одного способа введения аллергена перед другим. Вместе с тем, считают, что существенные преимущества сублингвальной АСИТ — более высокий профиль безопасности и более простой способ введения, который не требует присутствия врача или другого квалицированного медицинского работника, за исключением введения первой дозы препарата. АСИТ служит безопасным методом лечения и в подавляющем большинстве случаев хорошо переносится пациентами детского и подросткового возраста.

В последние десятилетия были проведены обширные клинические и научные исследования, посвящённые изучению различных аспектов АСИТ. Однако, несмотря на существенный прогресс, многие вопросы остаются без ответов, особенно в детской практике. К ним относятся, например, следующие:

– открытие новых биомаркёров аллергического воспаления, которые помогут лучше определить механизмы заболевания и существенно оптимизировать подбор пациентов, у которых АСИТ будет наиболее эффективна;

– разработка новых гипоаллергенных, но иммуногенных пептидов, обладающих высокой эффективностью и при этом ограниченным потенциалом развития побочных эффектов;

– разработка стратегий использования АСИТ для предотвращения развития нового аллергического заболевания в разных группах населения и на разных этапах жизни.

Кроме того, дальнейшей проработки требуют вопросы гармонизации дизайна РКИ, посвящённых АСИТ. В настоящее время крайне затруднительно сравнение результатов отдельных исследований из-за неоднородности изучаемых популяций, используемых для АСИТ препаратов и протоколов их введения, а также методов оценки результатов данного вида лечения. Кроме того, описание и классификация побочных эффектов значительно варьируют в различных работах, а оценка качества жизни пациента в целом отсутствует.

Устранение пробелов в доказательной базе АСИТ — важный этап в разработке персонализированных стратегий терапии пациентов с аллергическими заболеваниями.

Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

Viktoria Y. Delian

Author for correspondence.
Email: viktoria_delyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6816-4253

M.D., Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Depart. of Allergology and Immunology

References

Supplementary files