Treatment of chronic urticaria with dimephosphone and histamine antagonists

Abstract

The comparative analysis of the use of H1-receptors antagonists, H1- and H2-antagonists complex, dimephosphone in the treatment of patients with chronic urticaria is presented. The treatment effect is estimated by suppression of classic urticaria symptoms (rash, pruritus, edema) and remission length. The investigation results show the high efficacy of dimephosphone in the treatment of chronic urticaria resistant to antihistaminic drugs.

Full Text

Крапивница представляет собой часто встречающееся заболевание с рецидивирующим течением. Приблизительно 15—20% человеческой популяции имели в течение жизни не менее одного эпизода зудящей уртикарной сыпи или ангионевротического отека. В большинстве случаев остро возникающая крапивница исчезает спонтанно или после однократного приема антигистаминных препаратов. Чаще всего люди справляются с этим состоянием самостоятельно, не обращаясь к врачу. В отличие от острой крапивницы хроническое течение этого заболевания характеризуется рецидивирующими уртикариями и ангионевротическим отеком и представляют собой сложную проблему как в установлении ее причин, так и в выборе терапии.

В соответствии с особенностями патогенетических механизмов хроническая крапивница может рассматриваться как IgE-опосредованный ответ, включающий освобождение группы медиаторов, в том числе гистамина, как следствие активации системы комплемента и образования анафилатоксинов СЗа и С5а, а также как результат прямого повреждения мембраны тучных клеток или нарушения метаболизма фосфолипидов клеточных мембран.

Сложность патогенетических механизмов хронической крапивницы определяет и трудности ее лечения. Помимо ограниченного спектра средств терапии, неэффективность лечения может быть связана с назначением неадекватной щэзы препарата или с появлением в отдельных случаях побочных лекарственных реакций. Несмотря на то что до настоящего времени антагонисты гистамина остаются основным средством терапии этого заболевания, хорошо известно, что классические антагонисты Н1- рецепторов гистамина эффективны далеко не во всех случаях. Попытки применения антагонистов Н2-рецепторов гистамина оказались вообще безуспешными. Прогресс в лечении наметился при одновременном использовании антагонистов Н1- и Н2-рецепторов [4—6]. Однако и при этом эффект часто был недостаточно продолжительным. Поэтому поиск новых фармакологических средств перспективой пролонгированного эф- ‘^ркта сохраняет свою актуальность.

Нами для лечения больных хронической крапивницей был использован димефосфон (диметиловый эфир, 1,1- диметил-1,3-оксибутилфосфоновой кислоты) — представитель синтетических малотоксичных неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений. Отсутствие побочных эффектов, типичных для классических антигистаминов, явилось немаловажным фактором, определившим этот выбор.¹

В настоящей работе представлены результаты сравнительного анализа эффективности лечения хронической крапивницы антигистаминными препаратами и димефосфоном. Под наблюдением находился 271 больной хронической крапивницей в возрасте от 18 до 56 лет (женимы — 164, мужчин — 107). Большинство больных (64,3%) были в возрасте от 20 до 40 лет. Болезнь дебютировала преимущественно (в 75,2% случаев) в возрасте до 40 лет. Длительность заболевания варьировала от 6 месяцев до 10 лет у 249 (92%) больных. Эпизоды уртикарий появлялись с различными интервалами, сопровождались зудом, иногда локальными ангионевротическими отеками. Ремиссии были кратковременными. В клинической картине заболевания преобладала уртикарная сыпь (у 145), явления ангиоотека (у 16), сочетание указанных признаков (у ПО).

Среди сопутствующих заболеваний чаще обнаруживалась патология желудочно-кишечного тракта (до 35%), причем инвазии составили 3,7%. Достаточно часто (16%) выявлялась патология ЛОР-органов. Атопические аллергические заболевания встречались относительно редко (6,1%). Другие нозологические формы заболеваний в качестве сопутствующих (васкулиты, ревматоидный артрит) наблюдались в 2,0—2,5% случаев.

В числе провоцирующих факторов, некоторые из которых следует рассматривать в качестве патогенетических, преобладали (у 29,4%) физические факторы (тепло, холод, свет, травмы). Примерно с одинаковой частотой (10—12%) встречались эмоциональные реакции лекарственная терапия, особенности употребляемой пищи, затем по убывающей (от 5 до 2%) — физические нагрузки, инфекции, укусы насекомых предменструальный период. Независимо от вида медикаментозной терапии всем пациентам рекомендовали исключить острые, жареные, консервированные продукты, ограничить физические и эмоциональные нагрузки, действие экстремальных температур.

Все больные были разделены на три группы. В 1-й (70) лечение проводилось антагонистами H1-рецепторов (супрастином, тавегилом, перитолом, терфенадином). Препараты принимались больными внутрь. 2-ю группу (15) составили пациенты, получавшие комбинированную терапию Н1- и Н2-антигистаминными препаратами. В качестве Н2- антагониста назначали циметидин. В своих ранних исследованиях мы применяли только Н2-блокаторы, однако в связи с их неэффективностью в настоящей работе их не рассматриваем. В 3-ю группу (186) вошли больные с хронической крапивницей, леченные димефосфоном, который предписывали внутрь в форме 15% водного раствора в дозе 60 мг/кг. Во всех группах длительность курса лечения была одинаковой — 12 дней. Динамику оценивали ежедневно.

Об эффективности терапии судили по купированию симптомов заболевания в периоде лечения и по длительности последующего периода ремиссии. Считали ее отличной при наступлении стойкой ремиссии длительностью не менее года и полном прекращении рецидивов — уртикарий и ангионевротического отека, хорошей — при длительности ремиссии не менее 3 месяцев с возможными редкими и слабо выраженными эпизодами уртикарий, разрешавшимися спонтанно. При удовлетворительном эффекте лечения уртикарии полностью исчезали только при постоянном приеме препарата и рецидивировали вскоре после его отмены. Если к концу лечения уртикарии полностью не исчезали, терапию рассматривали как неэффективную. В этом случае иногда регистрировали усиление крапивницы и появление других нежелательных симптомов в процессе лечения.

Результаты исследования показали быстро наступающий положительный эффект у больных с легкой и средней степенью тяжести крапивницы. Частота отличных и хороших результатов в группе с димефосфоном оказалась максимальной и достигала 73,9% (рис. 1). Однако в небольшом проценте случаев (до 8—9%) применение димефосфона оказалось неэффективным или даже ухудшало состояние.

Рис. 1. Сравнительная эффективность лечения больных хронической крапивницей.

Использование димефосфона приводило к более длительной ремиссии: у 27,5% больных она продлилась более одного года. При сравнении эффективности лечения в двух других группах больных, получавших антигистаминные препараты, лучшими оказались результаты комплексного применения Н1- и Н2-антагонистов. По некоторым показателям этот вариант терапии уступал димефосфону.

С целью независимой сравнительной оценки эффективности применяемых средств терапии нами введен метод самостоятельной оценки больными выраженности отдельных симптомов заболевания (зуда, сыпи, отека, наличия дополнительных симптомов) в баллах от 0 до 4: 0 — отсутствие признаков, 1 — незначительная выраженность, 2 — умеренная, 3 — резко выраженная и 4 — сочетание с другими симптомами. Балльная оценка выраженности отдельных клинических признаков позволяла ежедневно анализировать действия применяемых средств терапии.

Зуд как один из ведущих признаков острой фазы хронической крапивницы чаще всего является симптомом, наиболее резистентным к терапии. Димефосфон приводил к быстрому снижению интенсивности зуда, достоверно выраженному уже к 6—7-му дню лечения (рис. 2). Преимущество димефосфона перед использованием Н1-антагонистов сохранялось до окончания курса лечения (10—12 дней). В то же время по этому признаку мы не обнаружили существенных различий при сравнении димефосфона и комплекса Н1- и Н2-антагонистов. Наиболее активное воздействие димефосфон оказывал на выраженность ангиоотека в периоде обострения процесса (рис. 3). Высокая эффективность димефосфона обнаруживалась с 5-го дня терапии и сохранялась на уровне достоверных различий до конца курса лечения. По данному признаку применение комплекса Н1- и Н2-антагонистов тоже имело преимущество перед H1 -антигистаминами.

Рис. 2. Динамика редукции клинических признаков заболевания (зуда) в процессе лечения.

Рис. 3. Динамика редукции клинических признаков заболевания (сыпи) в процессе лечения.

Постоянно рецидивирующая уртикарная сыпь — основной признак обострения хронической крапивницы. У больных трех групп наблюдалось уменьшение ее интенсивности и распространенности, но полное исчезновение в отдельных случаях затягивалось и превышало длительность курсового лечения (рис. 4). Поэтому неудивительно, что ни один из вариантов лечения не показал значительных преимуществ на протяжении курса терапии относительно данного симптома.

Рис. 4. Динамика редукции клинических признаков заболевания (отека) в процессе лечения.

Несомненно, практический интерес представляет выяснение механизмов терапевтического действия димефосфона, хотя предположительно его можно связать с одновременно проявляющимися противовоспалительными и антигистаминными свойствами [1—3].

Таким образом, исследование продемонстрировало высокую эффективность димефосфона при лечении хронической крапивницы, резистентной к обычной терапии классическими антигистаминными средствами. Использование препарата имело явные преимущества как по длительности достигаемой ремиссии, так и по скорости исчезновения отдельных клинических симптомов хронической крапивницы.

[1] Примечание редакции. См. статью Л.Е. Зиганшиной и А.У. Зиганшина “Возможности лекарственной регуляции воспаления” в этом номере журнала.