On the tolerability of high doses of tubazid in patients with pulmonary tuberculosis

Full Text

Стремясь улучшить эффективность лечения больных туберкулезом, клиницисты в последние годы все чаще применяют повышенные терапевтические дозы препаратов ГИНК. Многие исследователи как в экспериментальных, так и в клинических наблюдениях обнаружили преимущество высоких доз тубазида перед низкими [8, 10, 11], В связи с этим наметилась тенденция применения тубазида по 0,3 трижды, т. е. по 15—20 мг/кг, даже в широкой клинической практике. Между тем такая доза в мировой литературе считается высокой, часто приводящей к токсическим реакциям. По материалам Biehl и сотр. (1954), Costelletos и сотр. (1954), Benda и сотр. (1954), побочное действие при использовании изониазида в дозе 16—24 мг/кг наблюдается в 28—44% случаев. В то же время данные о терапевтическом преимуществе высоких доз еще нельзя считать бесспорными, так как имеется сообщение об отсутствии дополнительного эффекта с повышением количества вводимого препарата [7]. Цель настоящего исследования заключалась в изучении характера и частоты побочного действия тубазида, применяемого по 0,3 3 раза в день, в сравнении со средними дозами и возможности предупреждения токсико-аллергических реакций с помощью пиридоксина. Под наблюдением было 807 больных со свежими и хроническими формами туберкулеза легких (возраст — от 18 до 68 лет). 210 чел. получали тубазид по 0,15 3 раза в день и 597 — по 0,3 3 раза в день в комбинации с другими туберкулостатическими средствами I или II ряда. Части больных, получавших высокие дозы тубазида, с целью профилактики побочного действия давали пиридоксин.

Учтены больные, получавшие тубазид не менее 2 месяцев, а также лица, у которых побочное действие проявилось ранее этого срока. Дифференциацию симптомов побочного действия тубазида от токсико-аллергических расстройств, вызываемых другими средствами, производили путем наблюдения за больными при временной отмене препаратов и повторном их назначении. Установленные закономерности подтверждают правильность интерпретации наблюдаемых явлений.

 

Таблица 1

Частота токсико-аллергических расстройств при лечении больных тубазидом

Доза тубазида	Число больных	Частота токсико-аллергических расстройств, %
		всего	преходящее побочное действие	полная непереносимость
0,15 х 3	210	17,5	15	2,5
0,3 х 3	418	27	20,5	6,5
0,3 х З с пиридоксином	179	12,5	7	5,5

 

Нежелательные симптомы в период лечения больных высокими дозами тубазида встречаются в 1,5 раза чаще, чем при терапии средними дозами. Особенно велика разница в частоте полной непереносимости высоких доз, менее значительна — в количестве преходящих симптомов побочного действия, которые удается снять временной отменой препарата, назначением симптоматической терапии или пиридоксина с лечебной целью.

Нашим больным с целью профилактики побочного действия пиридоксин был назначен по 50 мг в сутки только в первые 1—1,5 месяца терапии. В дальнейшем лечение продолжалось без витамина В₆. Однако и при таком сравнительно кратковременном его применении токсико-аллергические расстройства отмечены только у 12,5% больных, т. е. в два с лишним раза реже, чем у лиц, совсем не получавших витамин. При этом осложнения развивались, как правило, после прекращения витаминотерапии.

Такие наблюдения представляются очень важными в связи с дефицитом и высокой стоимостью витамина В₆. Возможность профилактики побочного действия тубазида применением витамина только в первые 1—2 месяца терапии позволяет использовать этот метод в более широких масштабах. Кроме того, по мнению некоторых авторов, пиридоксин способен противодействовать антибактериальному эффекту тубазида [7, 9]. Поэтому многие исследователи полагают, что пиридоксин в период гидразидотерапии следует назначать с осторожностью. При очень длительном лечении больных высокими дозами препаратов ГИНК курсы витаминотерапии, по-видимому, все же необходимо повторять.

Предупреждение побочного действия приемом пиридоксина только в начале терапии говорит о том, что токсическое влияние препаратов ГИНК проявляется главным образом в острой фазе течения туберкулеза, когда имеются наибольшие нарушения в обменных процессах организма. Пиридоксин в этот период помогает больным справиться с усугубляющим действием тубазида на поврежденные туберкулезной интоксикацией ферментные системы. После ликвидации вспышки и нормализации обмена веществ влияние тубазида на метаболические процессы, по-видимому, менее пагубно. Примечательно, что витамин В₆ предупреждает развитие главным образом преходящих симптомов побочного действия тубазида. Они в этой группе больных наблюдались только в 7%, то есть в три раза реже, чем у лиц, не получавших пиридоксин. Полная же непереносимость отмечена у 5,5% больных, то есть почти так же часто, как и без пиридоксина.

Клинически токсико-аллергическое действие высоких доз проявлялось в основном теми же симптомами, что и при использовании средних количеств тубазида. Больные отмечали головные боли, головокружение, боли в области сердца, сердцебиение, кожный зуд, сыпи и т. д. Однако высокие дозы значительно чаще, чем средние, вызывают синдром непереносимости типа полиневритических расстройств, которые выражались в парестезиях, онемениях конечностей, изменении кожной чувствительности, судорожных подергиваниях, снижении мышечной силы и др. При лечении тубазидом по 0,9 в сутки полиневритические расстройства возникли у 5,7% больных, а при дозе 0,45 — только у 0,5%. Редкими симптомами побочного действия тубазида являются усиление одышки у больных с легочно-сердечной недостаточностью, общая слабость, сонливость, раздражительность, снижение памяти, психозы. Последние наблюдались также только при использовании высоких доз у 2 больных.

Наиболее часто нежелательное действие высоких доз тубазида встречалось у больных пожилого возраста. Из 463 чел. в возрасте до 50 лет оно отмечено у 20%, а из 134 больных старше 50 лет — у 30%. Возможно, это связано с тем, что у пожилых людей чаще были сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы и хронические деструктивные формы легочного туберкулеза с легочно-сердечной недостаточностью.

Выявилась зависимость частоты побочного действия и от характера предшествующей терапии. У лиц, много и бессистемно принимавших антибактериальные препараты в прошлом, токсико-аллергические расстройства при использовании высоких доз тубазида встречались в 1,3 раза чаще, чем у ранее не лечившихся или получивших до периода наблюдения 2—3—4-месячные курсы химиотерапии.

При лечении больных тубазидом по 0,45 в сутки мы не обнаружили зависимости между развитием токсико-аллергических реакций и количеством препарата в расчете на килограмм веса тела больных. Это связано с тем, что колебания в дозах были незначительными — от 6,5 до 9 мг/кг. В случае же применения высоких доз тубазида отмечена четкая закономерность: частота побочного действия нарастала даже быстрее, чем увеличивалась доза. С повышением дозы в полтора раза (с 9—12 до 13—16 мг/кг) число токсических реакций возросло почти в 2 раза, а с увеличением дозы в 2 раза (с 9—12 до 17—20 мг/кг) токсическое действие участилось в 3 раза. Это указывает на необходимость строго учитывать вес больных при назначении высоких доз тубазида.

Ранее мы сообщали об отсутствии связи между токсическим действием тубазида и степенью его инактивации в организме больных и высказывали предположение о зависимости побочного действия не от концентрации активного ГИНК в крови, а от влияния продуктов глубокого распада препарата в организме (Г. А. Смирнов, Т. И. Козулицина, 1962). У 324 чел., получавших большие дозы тубазида, исследована его инактивация. Однако связи между частотой побочного действия и характером инактивации не обнаружено. Правда, среди 77 больных с токсико-аллергическими реакциями было только 17 сильных инактиваторов, остальные 60 относились к медленным инактиваторам ГИНК. В процентном выражении побочное действие отмечено у 22% быстрых и у 26,5% медленных инактиваторов.

ВЫВОДЫ

1. Высокие дозы тубазида (0,9 в сутки) вызывают токсико-аллергические расстройства у больных туберкулезом в 1,5 раза чаще, чем средние (0,45 в сутки).
2. Наиболее часто побочное действие высоких доз наблюдается у больных пожилого возраста, а также у лиц с хроническими деструктивными формами туберкулеза легких, много лечившихся препаратами ГИНК в прошлом.
3. Частота непереносимости тубазида больными туберкулезом находится в прямой зависимости от дозы препарата на килограмм веса тела больных.
4. Пиридоксин предупреждает побочное действие высоких доз тубазида при назначении его лишь на первые 1—2 месяца химиотерапии по 50 мг в сутки. При этом число токсико-аллергических расстройств уменьшается в 2 раза.
5. Характер и частота побочного действия тубазида не зависят от степени его инактивации в организме больных.

About the authors

G. A. Smirnov

Kazan State University named after V. I. Lenin

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Head, Associate Professor, Department of Tuberculosis

Russian Federation, Kazan

Z. R. Efremova

Kazan State University named after V. I. Lenin

Email: info@eco-vector.com

Head, Associate Professor, Department of Tuberculosis

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files