The effect of long-term antibacterial therapy on the metabolism of a number of B vitamins in the tuberculosis clinic

Full Text

При длительной химиотерапии больных туберкулезом нередко возникают побочные явления. Известная часть их связана с нарушениями обмена витаминов комплекса В.

Мы наблюдали 62 больных различными формами туберкулеза легких. 42 больных поступили в институт вскоре после выявления у них туберкулезного процесса, остальные 20 страдали туберкулезом длительное время.

Об обеспеченности организма тиамином, инозитом и пиридоксином судили по содержанию их в плазме, где витамины находятся в свободном состоянии, и в клетках крови, где они присутствуют в основном в виде соответствующих коферментов [2, 5]. Параллельное определение содержания витаминов в плазме и клетках крови дает возможность установить как степень гиповитаминоза, так и характер развития витаминной недостаточности.

Витамины определяли высокочувствительными микробиологическими микрометодами, предложенными Е. Н. Одинцовой, с использованием дрожжевой индикаторной культуры, по интенсивности роста которой судят о количестве витамина в исследуемом материале. Форменные элементы крови подвергали ферментативному гидролизу для освобождения витаминов от связи с белком.

Исследуя содержание витаминов в крови здоровых людей, мы обнаружили, что основная часть витаминов находится в форменных элементах крови и отличается постоянством. Плазма содержит незначительные количества витаминов с большими индивидуальными колебаниями (табл. 1).

 

Таблица 1

Содержание витаминов в крови здоровых людей

Название витамина	Количество витамина в клетках крови, мкг/мл		Количество витамина в плазме, мкг/мл
	среднее М	колебания среднего m ±σ	среднее М	колебания среднего m±σ
Инозит	172	±2,7±22	16	±2±16
Тиамин	0,23	±0,006±0,04	0,030	±0,004±0,028
Пиридоксин	0,10	±0,0004±0,003	0,0020	±0,0003±0,0017

 

Больных обследовали при поступлении в клинику, а затем ежемесячно до выписки, Во время лечения они получали одинаковое питание, синтетических витаминов им не назначали.

В первые месяцы химиотерапии у подавляющего большинства больных наметились положительные клинико-рентгенологические сдвиги в течении туберкулезного процесса, у большинства больных в мокроте перестали определяться микобактерии туберкулеза. К 5—6 месяцам лечения у подавляющего большинства больных снижалась активность процесса. Лишь у 6 больных заметного сдвига не произошло, а у 3 отмечалось прогрессирование.

Тиамин. Через месяц после начала лечения у большинства больных содержание тиамина в клетках крови было нормальным, а в плазме сниженным (табл. 2).

 

Таблица 2

Содержание тиамина в крови больных туберкулезом при длительной антибактериальной терапии, % к норме

У здоровых: в клетках крови М±m±σ=100±2,6±17, в плазме М±m±σ=100 ±13±95

Месяцы химиотерапии	Общее число больных	Нормальное содержание			Дефицит			Нарушение утилизации			Дефицит и нарушение утилизации
		число больных	содержание витамина в крови		число больных	содержание витамина в крови		число больных	содержание витамина в крови		число больных	содержание витамина в крови
			в клетках	в плазме		в клетках	в плазме		в клетках	в плазме		в клетках	в плазме
1-й	50	40	112	59	5	75	20	1	73	200	4	75	120
2—4-й	51	10	102	93	16	74	15	4	69	215	21	70	85
5—7-й	40	31	109	40	8	74	32	1	75	250	—	—	—

 

Показатели содержания витаминов в плазме и форменных элементах крови больных даны в процентах по отношению к норме данного сезона, которая принята нами за 100%.

При дальнейшем исследовании в период 2—4-го месяцев лечения были обнаружены отчетливые нарушения в содержании тиамина, характер которых был различен. У трети обследованных уровень тиамина как в клетках крови, так и в плазме снизился, что может служить показателем гиповитаминоза, связанного с абсолютным уменьшением тиамина в организме, т. е. с его дефицитом. У ряда больных уменьшилась концентрация тиамина в клетках крови и значительно повысилась в плазме. Это явление мы расценивали как эндогенный гиповитаминоз, связанный с нарушением внутриклеточной утилизации тиамина, сущность которой заключается в том, что различные сдвиги интермедиарного обмена веществ расстраивают внутренние превращения витаминов. Почти у половины больных понизилось содержание тиамина в клетках крови, в то время как в плазме оно оставалось прежним. Очевидно, в этих случаях дефицит тиамина также сочетался с расстройством его утилизации.

В результате дальнейшего лечения в период 5—7-го месяцев содержание тиамина в крови у большинства больных нормализуется. При расстройстве утилизации тиамина, а также при сочетании нарушения утилизации витамина с его дефицитом повышается Уровень тиамина в клетках крови и понижается в плазме. У больных с дефицитом тиамина его концентрация как в клетках крови, так и в плазме увеличивается.

Таким образом, нарушения обмена тиамина особенно выражены в первые 2—4 месяца химиотерапии и характеризуются как дефицитом тиамина в организме, так и расстройством его утилизации. К 5—7-му месяцам химиотерапии происходит адаптация организма и нормализация его обмена.

Инозит. Нарушения обмена инозита выявились в начале наблюдения. В течение первого месяца лечения изменения содержания инозита найдены у трети обследованных. У части из них страдала утилизация инозита, у других был небольшой дефицит витамина, который в ряде случаев сочетался с нарушением его утилизации (табл. 3).

В период 2—4-го месяцев лечения у большинства больных были обнаружены выраженные нарушения в обмене инозита. У 20 (из 54) страдала утилизация инозита, У 7 нарушение утилизации сочеталось с дефицитом инозита и у 7 был дефицит витамина.

К концу наблюдения (5—7-й месяц) содержание инозита в крови нормализуется у большей части больных, оставаясь нарушенным у 25%.

Таким образом, инозитовый гиповитаминоз характеризовался в основном нарушением утилизации витамина. Эти изменения были наиболее выраженными в период 2—4-го месяцев лечения.

 

Таблица 3

Содержание инозита в крови больных туберкулезом при длительной антибактериальной терапии, % к норме

У здоровых: в клетках крови М±m±σ=100±2,7±13 в плазме M±m±σ=100±12,5±95

Месяцы химиотерапии	Общее число больных	Нормальное содержание			Дефицит			Нарушение утилизации			Дефицит и нарушение утилизации
		число больных	содержание инозита		число больных	содержание инозита		число больных	содержание инозита		число больных	содержание инозита
			в клетках	в плазме		в клетках	в плазме		в клетках	в плазме		в клетках	в плазме
1-й	50	33	101	90	6	83	26	8	79	285	3	69	100
2-4-й	54	20	97	61	7	76	14	20	59	307	7	80	96
5-7-й	45	34	95	30	5	77	14	6	79	274	—	—	—

 

Пиридоксин. Содержание пиридоксина в клетках крови в 1-й месяц лечения было нормальным у большей части обследованных (табл. 4). Концентрацию его в плазме мы не определяли.

 

Таблица 4

Содержание пиридоксина в крови больных туберкулезом при длительной антибактериальной терапии, % к норме

У здоровых М±m±σ =100±4±26

Месяцы химиотерапии	Общее число больных	Нормальное содержание		Снижение
		количество наблюдений	содержание в клетках крови	количество наблюдений	содержание в клетках крови
1-й	31	22	99	9	56
2—4-й	33	9	87	24	62
5—7-й	28	10	96	18	59

 

В дальнейшем в период 2—4-го месяцев лечения содержание пиридоксина был низким у большинства обследованных (у 24 из 33). К 5—7-му месяцам, в отличие с уровня тиамина и инозита, уровень пиридоксина продолжал оставаться низким у бол шей части больных.

Статистическая обработка подтвердила достоверность изменений показателей обмена тиамина, инозита и пиридоксина.

Таким образом, у больных туберкулезом в процессе длительной антибактериальной терапии наблюдались выраженные расстройства обмена всех 3 исследуемых витаминов. Витаминная недостаточность у обследованных больных была вызвана как расстройством утилизации витаминов тканями, так и абсолютным уменьшением витаминов в организме (дефицитом), причем в ряде случаев эти 2 вида нарушения обмена сочетались.

За последнее время в развитии гиповитаминозов придается большое значение нарушениям всасывания витаминов при различных расстройствах функции желудочно-кишечного тракта (В. X. Василенко и К. И. Широкова, 1959). Поскольку у больных туберкулезом в процессе лечения нередко возникают различные функциональные нарушения органов пищеварения, возникла необходимость, наряду с изучением показателей обмена витаминов и оценкой динамики туберкулезного процесса, проследить за характером диспепсических явлений, за составом микрофлоры кишечника и сопоставить полученные данные.

Клинически под понятием «диспепсические явления» мы учитывали не только выраженные расстройства функции (тошнота, рвота, нарушение моторики кишечника), но и появление «дискомфорта» (ухудшение аппетита, чувство тяжести в подложечной области, вздутие кишечника и т. д.).

Бактериологически был изучен качественный и количественный состав аэробной микрофлоры кишечника. Посев свежих испражнений производили на ряд питательных сред, элективных для патогенных энтеробактерий — шигелл, сальмонелл, а также на дифференциальные среды для определения условно патогенных микробов — кишечной палочки, лактозонегативных эшерихий, гемолитических форм (палочковидных и кокковых, палочки протея, грибков рода Кандида и др.).

В период первых 2—4 месяцев специфической терапии более чем у половины обследованных отмечались незначительные диспепсические расстройства, появление которых совпало с приемом таких препаратов, как ПАСК, этионамид, этоксид, пиразинамид. У подавляющего числа больных эти явления были нестойкими, и в последующие месяцы лечения наблюдалась нормализация функции желудочно-кишечного тракта. Исключением являлись только 8 больных-хроников.

В первые месяцы лечения у большинства больных был выявлен дисбактериоз кишечника, который характеризовался пестротой микробного пейзажа: ассоциацией условно патогенных микробов, гемолизирующих палочковидных и кокковых форм, лактозонегативных эшерихий, палочки протея, грибов рода Кандида у 29%. У 16% больных преобладала кокковая форма микрофлоры. В последующие месяцы лечения состав микрофлоры кишечника продолжал ухудшаться, и в период 2—4 месяцев он был нарушен почти у всех обследованных. При этом преобладала ассоциация условно патогенных микробов (у 48%) и кокковая микрофлора (у 42% больных). К концу наблюдения микрофлора оставалась нарушенной у преобладающего числа лиц, однако состав ее улучшился.

При сопоставлении данных функции желудочно-кишечного тракта, микрофлоры кишечника и содержания тиамина в крови видно, что у всех больных дефицит тиамина в организме, а также сочетание дефицита с расстройством его утилизации коррелируют с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (табл. 5).

 

Таблица 5

Число больных туберкулезом легких с нарушениями функции кишечника, микрофлоры и обмена тиамина в процессе антибактериальной терапии

Месяцы химиотерапии	Всего наблюдений	Нарушение функции кишечника	Дисбактериоз	Обмен тиамина
				дефицит или дефицит +нарушение утилизации	нарушение утилизации
1-й	50	10	38	9	1
2-4-й	51	36	47	37	4
5—7-й	40	8	35	8	1

 

Нормализация показателей содержания тиамина к концу наблюдения совпадала со стиханием диспепсических расстройств, причем у лиц со стойкими диспепсическими расстройствами оставался и дефицит тиамина.

Следует отметить, что у больных, у которых наблюдалось только нарушение утилизации тиамина, диспепсические расстройства, как правило, отсутствовали.

Поскольку явления дисбактериоза кишечника у большинства больных сохранялись на протяжении всего срока наблюдения, можно полагать, что ликвидация дефицита тиамина зависит от состояния слизистой тонкой кишки, через которую происходит всасывание этого витамина. Последнее подтверждается исследованиями Gassman и Ketz (1961). Использование тиамина, образованного микрофлорой кишечника, ограничено в силу того, что способность толстой кишки всасывать тиамин в 5 раз меньше, чем тонкой.

Наши данные совпадают с указаниями С. М. Рысса, считающего, что различные секреторные и, главным образом, двигательные нарушения тонкой кишки ведут к изменению резорбции тиамина.

Изменения в содержании инозита не коррелировали ни с диспепсическими расстройствами, ни с дисбактериозом кишечника (табл. 6).

Сопоставляя показатели содержания пиридоксина в крови с функцией желудочно-кишечного тракта и характером микрофлоры кишечника, мы установили, что у всех больных снижение содержания пиридоксина в крови сочеталось с дисбактериозом кишечника. У больных, у которых содержание пиридоксина в клетках крови нормализовалось, исчез и дисбактериоз кишечника. Это дает нам основание предполагать о взаимосвязи микрофлоры кишечника с содержанием пиридоксина в организме, тем более что способность толстой кишки всасывать пиридоксин (в отличие от тиамина) всего лишь в два раза меньше, чем тонкой [7] (табл. 7).

Так как нарушения обмена витаминов, функции органов пищеварения и микрофлоры кишечника у большинства больных возникли на фоне стихания туберкулезного процесса, следует предположить, что их появление связано с побочным действием антибактериальных препаратов.

 

Таблица 6

Число больных туберкулезом легких с нарушениями функции кишечника, микрофлоры и обмена инозита в процессе антибактериальной терапии

Месяцы химиотерапии	Всего наблюдений	Нарушение функции кишечника	Дисбактериоз	Обмен инозита
				дефицит или дефицит + нарушение утилизации	нарушение утилизации
1-й	50	14	38	9	8
2—4-й	54	38	50	14	20
5—7-й	45	8	39	5	6

 

Таблица 7

Число больных туберкулезом легких с нарушениями функции кишечника, микрофлоры и обмена пиридоксина в процессе антибактериальной терапии

Месяцы химиотерапии	Всего наблюдений	Нарушения функции кишечника		Снижение пиридоксина в крови
		диспепсические явления	дисбактериоз
1-й	31	5	26	9
2—4-й	33	26	29	24
5—7-й	28	3	23	18

 

Патогенез этих нарушений различен. Причина диспепсических расстройств заключается в местном раздражающем действии на слизистую кишечника специфических препаратов. Дисбактериоз кишечника является следствием антибактериального действия препаратов на микрофлору кишечника.

Влияние специфических препаратов на обмен витаминов обусловлено рядом факторов.

Тиаминовый гиповитаминоз, связанный с дефицитом тиамина в организме, вызван нарастанием диспепсических расстройств, препятствующих всасыванию витаминов. Тиаминовая недостаточность, порожденная нарушениями утилизации тиамина, объясняется, очевидно, расстройством его фосфорилирования после приема препаратов ГИНК (Ю. М. Островский, 1957; Л. И. Нузберг, 1960; А. Я. Розанов, Ф. С. Лернер, 1964).

Недостаточность пиридоксина в организме в значительной степени обусловлена дисбактериозом кишечника после приема стрептомицина, циклосерина и биомицина. Не исключена также возможность структурного антагонизма между пиридоксином и тубазидом, поскольку в эксперименте установлено, что содержание пиридоксина в крови тесно связано с концентрацией тубазида (Т. И. Козулицына, Л. А. Крашенинникова, Т. В. Тарасова, 1967).

Нарушения утилизации инозита вызваны, очевидно, расстройством его фосфорилирования и превращением в инозитовые фосфолипиды.

Волнообразность нарушений утилизации тиамина и инозита в организме можно объяснить, по-видимому, адаптацией организма к химиопрепаратам.

Таким образом, антивитаминное действие противотуберкулезных химиопрепаратов и антибиотиков проявляется в трех направлениях: во-первых, в торможении всасывания витаминов в кишечнике, во-вторых, в изменении нормального состава микрофлоры кишечника и, в-третьих, в расстройстве внутриклеточного обмена витаминов.

ВЫВОДЫ

1. Противотуберкулезные препараты в течение длительной химиотерапии могут вызывать у больных туберкулезом нарушение обмена тиамина, инозита и пиридоксина.
2. Тиаминовый гиповитаминоз обусловлен нарушением всасывания его в кишечнике, а также внутриклеточными расстройствами его превращений.
3. Инозитовая недостаточность связана в основном с расстройствами его внутриклеточной утилизации.
4. Одной из причин длительного недостатка пиридоксина в организме является дисбактериоз кишечника.
5. Явления витаминной недостаточности наиболее выражены на 2—4-м месяцах химиотерапии. В эти же сроки нарастают нарушения функции желудочно-кишечного тракта и дисбактериоз кишечника. В этот период наиболее часто возникает необходимость назначать синтетические препараты пиридоксина и тиамина в виде инъекций.
6. После 4-го месяца лечения обычно наблюдается адаптация организма к химиопрепаратам: у большинства больных количество тиамина и инозита возрастает до нормы, уменьшаются диспепсические явления. Содержание же пиридоксина продолжает оставаться низким; сохраняется и дисбактериоз кишечника.

About the authors

N. A. Shmelev

Central Institute of Tuberculosis M3 USSR; Moscow Institute of Epidemiology and Microbiology M3 RSFSR

Email: info@eco-vector.com

Academician of the USSR Academy of Medical Sciences

Russian Federation, Moscow

M. A. Krasheninnikova

Central Institute of Tuberculosis M3 USSR; Moscow Institute of Epidemiology and Microbiology M3 RSFSR

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

T. V. Tarasova

Central Institute of Tuberculosis M3 USSR; Moscow Institute of Epidemiology and Microbiology M3 RSFSR

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

G. S. Klochkova

Central Institute of Tuberculosis M3 USSR; Moscow Institute of Epidemiology and Microbiology M3 RSFSR

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

F. L. Vilshanskaya

Central Institute of Tuberculosis M3 USSR; Moscow Institute of Epidemiology and Microbiology M3 RSFSR

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files