Препараты ретиноевой кислоты в комплексном лечении острого промиелоцитарного лейкоза

Полный текст

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), определенный как М₃ по FABклассификации, составляет от 5 до 15% от числа острых нелимфобластных лейкозов [7, 9]. При этом варианте дифференцировка бластных клеток блокирована на стадии промиелоцитов, что предопределяет его клинические и биологические особенности: характерную транслокацию t( 15; 17), молодой возраст больных, отсутствие гепатоспленомегалии, тяжелый геморрагический синдром, часто усиливаемый полихимиотерапией (ПХТ) [35, 40]. Возникновение последнего связано с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС), первичным гиперфибринолизом, тромбоцитопенией [5, 23, 37]. Несмотря на то что больные ОПЛ очень чувствительны к ПХТ, ранняя летальность при лечении довольно высока. Наиболее частая причина смерти — тяжелые геморрагические осложнения [9].

Исключительно специфическая t(15,17), выявляемая в 95% случаев ОПЛ, возникает в результате рекомбинации между генами промиелоцитарного лейкоза (PML) и «-рецептора к ретиноевой кислоте (RAR-ct), локализованными соответственно на сегментах хромосом 15g и 17g (g22, g21) [35]. В результате образуются два реципрокных химерных транскрипта: PML/RAR-cc (обнаруживается у всех больных) и RAR-«/PML (у 66%) [26]. В то время как разрывы в гене RAR-a происходят всегда в одном и том же регионе — интроне 2, разрывы в хромосоме 15 локализуются в 3 регионах гена PML: интроне 6 (bcrl, 45%), экзоне 6 (Ьсг2, 10%) и интроне 3 (ЬсгЗ, 45%). Разрывы в первых двух регионах приводят к образованию длинной (L), а в третьем — короткой (S) изоформы химерного белка [22].

Различия в локализации точек разрывов в гене PML коррелируют с такими клиническими характеристиками, как морфология и выживаемость. Так, S-изоформа чаще выявляется у больных с мелкогранулярным вариантом ОПЛ (M_3v по FAB-классификации), который по сравнению с крупногранулярным отличается худшим прогнозом из-за более частого развития рецидивов, тяжелой коагулопатии и ранней смерти от геморрагий в ЦНС и легочных кровотечений, большей частоты гиперлейкоцитозов; характерен для детей [34, 45]. Помимо двух морфологических вариантов в последнее время стали дифференцировать и третий — смешанный, несущий в себе цитоморфологические и цитохимические признаки первых двух [2].

Данные литературы свидетельствуют о том, что указанный выше химерный белок, являясь антагонистом нормального белка, кодируемого геном RAR-ct, накапливается в ядре и цитоплазме миелоидных клеток и может блокировать их дифференцировку, индуцируемую метаболитами ретиноевой кислоты [11, 27]. Благодаря изучению дифференцировки лейкозных клеток был предложен подход, альтернативный ПХТ, — применение дифференцирующих агентов. В 1986 г. впервые появились публикации, свидетельствующие о 95% вероятности достижения полной ремиссии с помощью метаболита ретиноевой кислоты ATRA[*] [25]. Было доказано, что ATRA и 13-цис-ретиноевая кислота вызывают дифференцировку лейкозных промиелоцитов клеточной линии HL-60 в зрелые гранулоциты [8]. Дальнейшие исследования показали, что 13-цис-ретиноевая кислота менее эффективна, чем ATRA [13, 36].

Механизм действия ATRA на молекулярном уровне до конца не выяснен. По-видимому, при высоких концентрациях ретиноевой кислоты происходит активация X семейства ретиноидных рецепторов и экспрессируется нормальный RAR-_a (ген дифференцировки) [10, 27], после этого ATRA инициирует запрограммированную гибель клеток (апоптоз) [31]. У подавляющего большинства больных при отсутствии t( 15, 17) наблюдается резистентность к терапии изомерами ретиноевой кислоты [32].

Помимо достижения в среднем 84% случаев полных ремиссий [48] неоспоримым преимуществом использования ATRA в индукции ремиссии являются отсутствие фазы аплазии костного мозга, купирование геморрагического синдрома [9], а также экономическая эффективность в результате снижения потребности в трансфузиях концентрата тромбоцитов и антибиотиков [17, 47]. Использование ATRA приводит к уменьшению ранней летальности, фатальных и нефатальных геморрагий, количества дней с тромбоцитопенией менее 20х10⁹/л, фибриногена менее 1,0 г/л [15]. Однако ремиссия, индуцируемая монотерапией ATRA, непродолжительна (в среднем 3,5 мес). Кроме того, тяжелым осложнением терапии является синдром ретиноевой кислоты — СРК [48]. В связи с этим все современные протоколы включают комбинацию ATRA и ПХТ, что позволяет добиваться полной ремиссии у 85—96% больных при быстром купировании синдрома ДВС, увеличения длительной безрецидивной и общей выживаемости [4, 14, 19, 20].

При рецидиве ОПЛ после терапии ATRA достижение последующих ремиссий с ее применением затрудняется из-за формирования приобретенной резистентности. Методом ее преодоления является использование новых синтетических ретиноидов (например, Ат80), обладающих более мощным цитодифференцирующим действием, препаратов мышьяка, вызывающих нетерминальную дифференцировку промиелоцитов с последующим апоптозом, а также ингибиторов гистон диацетилазного комплекса, восстанавливающих чувствительность промиелоцитов к ATRA [28, 38, 39, 43, 46].

Представлены результаты лечения с использованием препаратов ретиноевой кислоты 9 больных с впервые выявленным ОПЛ (8 получали ATRA, один — 13-цис-ретиноевую кислоту, а именно роакутан) и 2 — с рецидивами заболевания, леченных с марта 1997 г. Женщин было 8, мужчин — 3. Возраст больных варьировал от 6 до 66 лет (М — 37,6±5,2). Характеристика больных с ОПЛ de novo представлена в табл. 1.

 

Таблица 1

Характеристика пациентов

Пациенты	Пол/возраст, лет	Статус заболевания, Мз	Гемоглобин, г/л	Л., 109/л	Тромбоц., х109/л	% промиелоц. в костном мозге	Цитогенет. показатели	Морфологический вариант
Б-ая Е.	ж/33	первичный	54	0,8	единичный	59,6	t (15; 17)	м
Б-ая 3.	ж/61	первичный	104	26,2	10	90,8	—	с
Б-ая К.	ж/38	первичный	66	13,0	10	80,6	t (15; 17)	с
Б-ая М.	ж/66	первичный	ПО	44,5	единичный	85,5	t (15; 17)	с
Б-ая Ю.	м/42	первичный	77	0,75	15	76,2	t (15; 17)	м
Б-ая М.	ж/36	первичный	30	19,0	единичный	90,8	t (15; 17)	с
Б-ая Б.	ж/48	первичный	93	12,1	единичный	87,0	t (15; 17)	м
Б-ая О.	ж/6	первичный	76	2,7	единичный	85,4	t (15; 17)	к
Б-ая К.	ж/34	рецидив	72	1,2	единичный	70,4	t (15; 17)	с
Б-ой 3.	м/33	рецидив	77	0,7	35	80,0	t (15; 17)	м
Б-ой Я*	м/17	первичный	65	26	единичный	88,4	t (15; 17)	м

Примечание. * получал 13-цис-ретиноевую кислоту, К — крупногранулярный морфологический вариант, М — мелкогранулярный, С — смешанный.

 

При поступлении у всех 9 пациентов диагностирован геморрагический синдром: гематомы и петехии (у 9), кровоизлияния на слизистой рта ( у 4), кровоточивость десен (у 3), кровоизлияния в конъюнктиву глаза (у 1), макрогематурия (у 2), мелена (у 1), тяжелое носовое кровотечение (у 1), мажущие выделения из матки ( у 1). У 2 больных постгеморрагическая анемия была легкой степени (НЬ — 104 и НО г/л), у 3 — средней и у 4 — тяжелой. Выраженная тромбоцитопения (менее 10—15хЮ⁹/л) была характерна для всех больных (табл. 1). У 6 пациентов были лейкоцитоз и гиперлейкоцитоз (26,2х10⁹/л, 13,0хЮ⁹/л, 4,5хЮ⁹/л, 12,1хЮ⁹/л, 26хЮ⁹/л, 19,0 хВД: у 4 — со смешанным вариантом, у 2 — с мелкогранулярным; у 3 больных была лейкопения. У 7 пациентов имела место фебрильная температура в течение нескольких дней до госпитализации. В первые дни госпитализации субфебрильная температура была только у 2 больных. У большинства обнаружена тотальная инфильтрация костного мозга бластными клетками; лишь у одной больной в костном мозге было 59,6% промиелоцитов (табл. 1).

Препаратами ретиноевой кислоты были лечены 2 пациента с рецидивами (31 года и 36 лет).

Общий анализ крови (ОАК) выполняли не реже 2 раз в неделю. Миелограмма и цитохимические показатели были исследованы в 0, 15, 30-й и последующие дни. Морфологический вариант устанавливали по цитоморфологическим критериям в ходе световой и электронной микроскопии. С целью оценки гемостаза определяли количество тромбоцитов, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый индекс (ПИ в %), концентрацию фибриногена, Хагеман-зависимый фибринолиз — фибринолитическую активность (ФА), наличие продуктов деградации фибриноген а/фибрина (ПДФ) в этаноловом тесте (обозначаемые в усл. ед.), активность фактора VIII (ф. VIII:K), активность антитромбина III, а также показатели электрокоагулограммы (A_niin — плотность фибринового сгустка).

Цитогенетические исследования были проведены у 11 из 12 больных. Кариотип клеток костного мозга анализировали с помощью GTG-метода после краткосрочного (в течение 24 ч) культивирования в дебюте заболевания, после курсов индукции и консолидации. При постановке диагноза у всех больных была выявлена t(15; 17), причем у одной больной только после использования метода FISH в лаборатории кариологии (Е.Н. Домрачева) ГНЦ РАМН.

Протокол и результаты лечения больных с впервые выявленным ОПЛ. Пациенты получали ATRA в дозе 45 мг/м²/сут (капсулы по 10 мг) в 2 приема во время еды. ATRA китайского производства были лечены 6 больных, препаратом весаноидом швейцарской фирмы “Hoffman-La Roche” — 2. Препараты применяли до достижения полной ремиссии (в среднем 45 дней).

По протоколу APL-93 (директор протокола — проф. Е.В. Самочатова) были использованы у 6 пациентов. После достижения полной ремиссии на монотерапии ATRA были проведены 2 курса ПХТ консолидации по схеме “7+3” (цитозар — 100 мг/м² в часовой инфузии каждые 12 часов в течение 7 дней, рубомицин — 60 мг/м² внутривенно капельно один раз в сутки в течение 3 дней) с интервалом в 21 день. После этого был проведен курс интенсификации: цитозар — 1000 мг/м² в 2-часовой инфузии каждые 12 часов 1—4 дня (всего 8 доз), рубомицин — 45 мг/м² в часовой инфузии 1—3 дня (всего 3 дозы). Во время монотерапии ATRA при быстром увеличении количества лейкоцитов более 5х Ю⁹/л протоколом предусматривалось введение ПХТ по схеме “7+3”. Одна из больных по возрастному критерию получала поддерживающую терапию в редуцированных дозах.

2 пациента были лечены по протоколу ОПЛ 01.98 (руководитель — проф. В.Г. Савченко) ATRA в дозе 45 мг/м²/сут в течение 30 дней. ПХТ по программе “7+3” предусматривалась на 4-й день ATRA терапии. Для индукции ремиссии были назначены один курс “7+3” и 2 курса консолидации по программе “7+3” (даунорубицин — 60 мг/м²1—3 дня, цитарабин — 100 мг/м² от 1—7 дней) с последующей терапией поддержания в течение года по схеме “7+3” (даунорубицин — 60 мг/м²). Интервалы между курсами индукции и консолидации — 21 день, между поддерживающими — 6 недель.

 

Таблица 2

Результаты лечения

Пациенты/возраст	Результаты лечения	Проводимая терапия		Количество дней до полной ремиссии
		доза ATRA и длительность лечения	пхт
Больная Е., 33 лет	полная ремиссия	80 мг/сут, £—3600 МГ, 45 дней	“7 + 3” консол. (Ru — 60 мг/кг)	31
Больная 3., 61 года	смерть от кровоиз­лияния в головной мозг	80 мг/сут, 3 дня
Больная К., 38 лет	полная ремиссия	90 мг/сут, £—4050 мг, 45 дней	“7+3” (Ru 60 мг/кг) на 12-й день ATRA	35
Больная М., 66 лет	полная ремиссия	70 мг/сут, £—3150 мг, 45 дней	“7+3” консол. (редуц. до­зы Ru)	30
Больной Ю., 42 лет	полная ремиссия	70 мг/сут, £—3150 мг, 45 дней	“7+3” консол.	28
Больная М., 36 лет	смерть от кровоиз­лияния в головной мозг	90 мг/сут, 3 дня
Больная Б., 48 лет	полная ремиссия	80 мг/сут, £—2280 мг, 30 дней	“7+3” на 4-й день ATRA	28
Больная О., 6 лет	полная ремиссия	40 мг/сут, £—1480 мг, 38 дней	“7+3” на 11-й день ATRA	39
Больной Я., 17 лет	смерть от кровоиз­лияния в головной мозг	Роакутан — 80 мг/сут, 4 дня	гидреа — 2,0 г/сут, алексан — 100 мг/м2

 

Для профилактики нейролейкемии все больные без инициального поражения ЦНС получали 5 эндолюмбальных введений цитозара: до начала лечения, перед каждым курсом химиотерапии и после выхода из аплазии после интенсификации.

Полная ремиссия определялась при отсутствии М₃ бластов в нормальноклеточном костном мозге, нормальном количестве клеток в периферической крови (НЬ — 100 г/л, число полиморфноядерных лейкоцитов > 1,5хЮ⁹/л, тромбоцитов > 100х10⁹/л) и отсутствии транслокации t(15; 17). Эффект считался частичным при улучшении показателей периферической крови и костного мозга без достижения критериев полной ремиссии.

Полная ремиссия была достигнута у 6 из 9 больных на 28—39-й дни лечения ATRA. Общая доза препарата у этих пациентов колебалась от 1480 до 4050 мг (табл. 2). У 3 из них ремиссия была достигнута на монотерапии ATRA, у 3 на комбинированном лечении ATRA и ПХТ. Цитогенетическая ремиссия была выявлена у 3 пациентов, у остальных исследования не проводились. Купирование геморрагий произошло с 14 по 30й дни лечения, увеличение уровня тромбоцитов выше 100х Ю⁹/л — на 25 -31-й день.

Двое больных умерли через 3 дня приема ATRA в результате кровоизлияния в головной мозг. Больной, который получал лечение 13-цис-ретиноевой кислотой, умер на 7-й день лечения также от кровоизлияния в головной мозг на фоне СРК. У пациентов с ранней летальностью были мел ко гранулярный и смешанный варианты с гиперлейкоцитозом и тромбоцитопенией при диагностике — это подтверждает данные Rodeghiero et al. [33] об опасности ранней смерти от кровоизлияния в головной мозг у больных с гиперлейкоцитозом.

Протокол и результаты лечения больных с рецидивом. Больной 3., 33 лет, поступил с первым рецидивом: в костном мозге выявлено 70% промиелоцитов, t(l5; 17). После неэффективной противорецидивной терапии по протоколам ТАД-9 и НАМ была начата монотерапия ATRA в дозе 45 мг/м²/сут. На 17-й день приема препарата число промиелоцитов в миелограмме снизилось до 7,2%, на 29-й день — до 1,2%. В периферической крови эритроцитов было 2,9х10¹²/л, НЬ 89 г/л, ц.п. 0,93, л. — 1,65х 10⁹/л, с. — 30%, лимф. — 80%, мои. — 3%, тромбоц. — 20* 10⁹/л, что свидетельствовало о клинико-гематологическом улучшении. На 44-е сутки лечения ATRA в миелограмме вновь было 72% бластов. В периферической крови: эр. — 3,04^х10⁹/л, НЬ — 86 г/л, ц.п. — 0,85, л. — 1,5хЮ⁹/л, промиелоцитов — 2%, с. — 30%, лимф. — 66%, мон. — 2%, тромбоц. — 45х10⁹/л. Качество жизни больного было удовлетворительным: отсутствовали геморрагии и инфекционные осложнения, не требовалось массивной заместительной терапии. За этот период больному было перелито лишь 4 дозы эритроцитарной массы. На 78-й день лечения ATRA больной получил ПХТ по схеме “7+3” на фоне приема ретиноевой кислоты. Затем лечение ATRA продолжалось еще 20 дней, однако ремиссии достичь не удалось. Больной умер от острой сердечно-сосудистой недостаточности и сепсиса.

Больная К., 36 лет, поступила с первым рецидивом по костному мозгу, спровоцированным беременностью (в миелограмме 37,2% промиелоцитов). Ей был назначен роакутан (13-цис-ретиноевая кислота) по 80 мг/сут в течение 48 дней. В результате было достигнуто клинике-гематологическое улучшение (в миелограмме — 15% промиелоцитов, созревание ядра опережало созревание цитоплазмы). Затем был проведен курс ПХТ по схеме “7+3”, достигнута полная ремиссия, подтвержденная результатами цитогенетических исследований. В последующем больная получила 2 курса консолидации и один курс поддерживающей терапии по схеме “7+3” с рубомицином в дозе 60 мг/м². Ремиссия продлилась 6 месяцев.

При лечении второго рецидива (в костном мозге 70,4% промиелоцитов) использовали ПХТ по схеме “5+2” с применением идарубицина по 20 мг/сут, затем ATRA по 80 мг/сут вместе с малыми дозами циозара в течение 21 дня и еженедельным введением идарубицина N3. На 18-й день лечения ATRA содержание бластных промиелоцитов в миелограмме уменьшилось до 3,6%; в периферической крови появились признаки созревания клеток, уменьшилась гепатомегалия. Однако течение заболевания осложнилось септическим процессом (из гемокультуры выделена Klebsiella pneumoniae) с последующей полиорганной недостаточностью, что привело к смерти больной.

Осложнения ATRA-терапии. Выделяют два основных вида побочных действий: симптомы, обусловленные так называемым гипервитаминозом А, и синдром ретиноевой кислоты (СРК) — комплекс лабораторных и клинических признаков, вызванный приемом ATRA только при ОПЛ, не встречающийся при назначении ее или иных ретиноидов при других заболеваниях. При синдроме гипервитаминоза А имели место сухость кожи и слизистых оболочек полости рта, носа и глаз, трещины губ, хейлит (у 5), головные боли, оссалгии, артралгии (у 3). Транзиторные нарушения функции печени были отмечены у одного больного, повышение уровня креатинина — у 5. Уровень липидов крови контролировали у 2 больных: в обоих случаях была выявлена гиперлипидемия (у одной — содержание триглицеридов превышало норму в 5 раз, р-липопротеидов — в 2 раза, холестерина — в 1,5 раза; у второй больной, ребенка 6 лет, уровень р-липопротеидов также превышал норму в 1,5 раза, содержание холестерина было на верхней границе нормы).

СРК, в отличие от синдрома гипервитаминоза А, является опасным побочным действием, которое при отсутствии соответствующей терапии может привести к летальному исходу. Он характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом (РДС), появлением инфильтратов в легких, плевральным выпотом, артериальной гипотонией, отеками с увеличением массы тела, печеночной, почечной или полиорганной недостаточностью [21]. По данным литературы, СРК развивается в среднем у 25% больных, получавших ATRA [48]. У одних больных имеется один из симптомов, у других — клиническая картина полисимптомна. СРК может возникнуть со 2-го дня приема ATRA вплоть до 3 недель лечения. Причина его не исследована. В качестве возможных механизмов указывают на высвобождение вазоактивных цитокинов, усиление экспрессии адгезивных молекул на поверхности миелоидных клеток, появление способности к миграции у лейкозных клеток, вступающих на этап дифференцировки, и повышение проницаемости капилляров [21, 30, 41, 42]. Несмотря на то что лейкоцитоз в сочетании с этим синдромом наблюдается часто, у 1/3 больных СРК может иметь место и при нормальном количестве лейкоцитов [14, 21].

 

Таблица 3

Динамика изменений показателей гемостаза при ATRA-терапии

Время исследования	Тромбоц. х109/л	Лейкоциты, х109/л	Аmin	Индекс АПТВ	пи, %	ПДФ, усл.ед.	Фибриноген, г/л	ФА, мин	ф. VIII: К, %
Исходные данные	7,5±1,7	5,9±2,8	2,3±0,5	1,3±0,1	79,2±4,7	1,3±0,3	1,95±0,2	13,8±2,8	123,0±28,0
Через 7 дней	70,0±23,7	35,0±14,6	1,1±0,7	1,0±0,1	90,3±6,0	1,3±0,3	2,5±0,5	20,5±3,2	154,0±30,0
Через 14 дней	54,0±4,0	17,2±10,8	0,7±0,5	1,2±0,1	82,0±11,2	1,2±0,5	2,4±0,3	35,2±9,0	102,0±20,0
Через 21 день	58,8±15,0	4,0±1,4	0,2±0,1	1,2±0,2	93,0±3,0	1,0±0,6	2,7±0,5	33,0±4,9	145,0±19,0
В периоде ремиссии	216±41	2,5±0,6	0	1,1±0,1	90,0±4,5	1,6±0,4	3,5±0,5	35,3±8,4	164,6+22,0

 

Мы наблюдали СРК различной выраженности у 6 из 9 больных с впервые выявленным ОПЛ, причем у 4 из них при поступлении был лейкоцитоз или гиперлейкоцитоз (13*10⁹/л, 44,5х10⁹/л, 12,1х10⁹/л, 26,0х10⁹/л). Лихорадка имела место у 5, лейкоцитоз (более 10⁹/л) — у 5 (максимальное количество лейкоцитов приходилось в среднем на 11-й день приема ATRA). Задержка жидкости с повышением массы тела отмечалась у 3 больных, РДС с легочными инфильтратами — у 3, острая почечная недостаточность — у 1, явления энцефалопатии — у 2. У 3 больных СРК возник на 2-й день приема ретиноевой кислоты, у 2 — на 6—7-й и у 2 — на 10-й день. У ребенка 6 лет он появился на выходе из агранулоцитоза после ПХТ. Один больной умер от кровоизлияния в головной мозг при наличии симптомов СРК на 7-й день приема роакутана.

Высокую частоту возникновения СРК (у 67) среди наблюдаемых нами больных, вероятно, можно объяснить большим числом пациентов с изначальным гиперлейкоцитозом, а также тем, что в силу объективных причин (отсутствие достаточного количества сред для заместительной терапии) мы не всегда могли начать ПХТ для профилактики СРК в рекомендуемые сроки.

При выявлении симптомов СРК начинали терапию дексаметазоном в дозе 20 мг/м²/сут до купирования синдрома (в течение 3—21 дня, в среднем 12). Почти всем больным потребовалась ПХТ по схеме “7+3”, и только у одного больного СРК был ликвидирован с помощью лишь дексаметазона. Госпитализация в отделение интенсивной терапии потребовалась 4 пациентам: трое из них получали увлажненный кислород, один был подключен к аппарату ИВЛ.

Во избежание потенциально фатального СРК французская и американская группы клинических экспертов предложили 2 подхода. Большое или растущее число лейкоцитов может иметь прогностическое значение для развития СРК. Если ATRA назначают больным, у которых число лейкоцитов превышает 5хЮ⁹/л, то курс химиотерапии начинают немедленно, одновременно с приемом ATRA. При исходном количестве лейкоцитов менее 5х 10⁹/л курс ПХТ начинают на 5-й день при лейкоцитозе более 6хЮ⁹/л, на 10-й — более 10хЮ⁹/л и на 15-й день — при более 15 х 10⁹/л. Во всех случаях прием ATRA продолжают. При появлении одышки или нарастании лейкоцитоза немедленно начинают введение дексаметазона в указанных выше дозах не менее 3 дней [14].

Нарушение гемостаза у больных ОПЛ. Установлено, что при разрушении промиелоциты выделяют субстанции, обладающие прокоагулянтной и фибринолитической (протеолитической) активностью. Выброс в циркуляцию тромбопластиноподобных веществ приводит к активации внешнего пути свертывания крови, запуская синдром ДВС и вторичный фибринолиз с потреблением фибриногена, факторов свертывания и тромбоцитов. Важное участие в развитии коагулопатии при ОПЛ принимают первичный фибринолиз и протеолиз [5, 37]. Их активация происходит вследствие выброса из гранул промиелоцитов эластазы, инактивирующей ос₂-антиплазмин, поступления в сосудистое русло активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типов, активации лизосомальных ферментов (катепсин G, протеиназа 3) и истощения ингибиторов активаторов плазминогена [14]. Вмешиваясь в гемостатические свойства как патологических клеток — промиелоцитов, так и нормальных — эндотелиоцитов и моноцитов, ATRA оказывает регулирующее влияние на гемостаз при ОПЛ, способствует купированию геморрагий [6, 9, 16]. В первую или вторую недели ATRA-терапии происходит уменьшение отклонений или нормализация свертывающих и фибринолитических параметров [6]. Однако персистенция умеренной активности тромбина, не компенсированная первичным фибринолизом на первой неделе лечения ATRA, может привести к временному периоду гиперкоагуляции [14].

При поступлении клинико-лабораторные данные свидетельствовали о гипокоагуляции у 8 больных с впервые выявленным ОПЛ (у 6 — с признаками синдрома ДВС). Гипофибриногенемия до 2 г/л и менее была отмечена у 5 из 9 (1,9+0,2), признаки персистенции тромбина — у 6 (ПДФ от 1 до 2), индекс АПТВ был удлинен у 5 — 1,3±0,1 (норма — 0,85—1,15). ФА была незначительно угнетена у 6 больных и оказалась в норме у 3 — 13,8±2,4 (норма 7—12 мин). Плотность фибринового сгустка была выраженно снижена (А = 2,3±0,5 при норме до 0,5). Угнетение ФА при выраженной гипофибриногенемии не исключает активации первичного фибринолиза при снижении содержания ос₂-антиплазмина [44]. 3 из 6 больных с признаками синдрома ДВС умерли на 3—5-й дни от кровоизлияния в головной мозг. Лабораторные признаки синдрома ДВС возникали у всех пациентов в процессе индукционной терапии при развитии септических осложнений.

Данные табл. 3 свидетельствуют об улучшении показателей коагулограммы уже через 7 дней от начала терапии ATRA.

В дальнейшем из-за присоединения к схеме лечения большинства больных ПХТ картина гемостаза вновь изменилась в сторону гипокоагуляции.

Результаты перечисленных тестов свидетельствовали об опасности не только геморрагий при ОПЛ, но и тромботических осложнений, особенно в первые 3 недели терапии ATRA, что оправдывает назначение гепарина под контролем времени свертывания крови и АПТВ. В последние годы появились публикации, описывающие как острые артериальные (инфаркт миокарда и церебральные) [20, 29], так и острые венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии [12, 24, 36]. Высокая вероятность возникновения тромбозов выявлена у пациентов с гиперлейкоцитозом, а также с СРК [18]. В подтверждение этому мы приводим два собственных наблюдения.

У больной Б. гиперкоагуляция была отмечена с 7-го дня получения ATRA, что потребовало лечения гепарином в дозах от 5 до 12,5 тыс. ЕД в течение 7 дней под контролем показателей коагулограммы. Через 30 дней после окончания лечения ATRA на фоне подострого сепсиса произошел тромбоз илеофеморальной вены. Больной был назначен гепарин в дозе от 7,5 до 20 тыс. ЕД, фенилин по 60 мг/сут в течение 3 дней и трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП). Дозу гепарина подбирали по ежедневно определяемым времени свертывания крови, АПТВ, ПИ (добивались увеличения показателей в 2 раза по сравнению с исходными). СЗП переливали в дозах 210—280 мл при активности антитромбина III менее 80%, индексе АПТВ более 2,0, ПИ ниже 40%. Однако пациентка нарушила режим: произошла тромбоэмболия легочной артерии с последующим летальным исходом в стадии ремиссии на 76-й день болезни.

У второй больной К. на 3-й неделе лечения ATRA возник флебит левой подключичной вены, а на 30-й день — тромбоз подключичного катетера.

Проведение заместительной терапии. Мы переливали концентрат тромбоцитов для поддержания их количества более 50х10⁹/л в острой фазе ОПЛ и в количестве более 30 х 10⁹/л после успешной циторедукции и купирования коагулопатии. Показанием к трансфузии считали количество тромбоцитов менее 20хЮ⁹/л при гиперлейкоцитозе более 30хЮ⁹/л и сепсисе. Обычно вводили одну дозу концентрата тромбоцитов (0,5—0,7хЮ⁹/л) на 10 кг массы больного; при сепсисе, аллоиммунизации, спленомегалии — 1,5—2 дозы на 10 кг массы больного. СЗП переливали при геморрагическом синдроме, синдроме ДВС, концентрации фибриногена ниже 2,5 г/л, индексе АПТВ более 1,5 , уменьшении ПИ в 1,5 раза [3]. При остром синдроме ДВС объем СЗП достигал 1200—1500 мл/сут [1]. Эритроцитарную массу переливали при НЬ менее 70 г/л и количестве эритроцитов менее 2,0хЮ⁹/л.

В наблюдаемой нами группе на индукционный курс потребовалось в среднем на каждого больного 36,0± 10,5 дозы концентрата тромбоцитов, 9,5±2,0 л СЗП, 2,1±0,6 л эритроцитарной массы, что достоверно ниже средних показателей трансфузионной поддержки, требуемой при проведении только ПХТ. Следовательно, использование ATRA дает не только клинический эффект, но и экономические преимущества при трансфузионном обеспечении, о чем сообщают и другие авторы [17].

Отдаленные результаты. В настоящее время трое пациентов живы, находятся в полной ремиссии (сроки наблюдения — от 3 до 24 месяцев). Из 6 больных, достигших полной ремиссии с применением ATRA, у одной через 10 месяцев возник рецидив ОПЛ, от которого она умерла; двое больных умерли от септических осложнений в стадии ремиссии (один вне нашей клиники) через 2 и 4 месяца.

ВЫВОДЫ

1. Полученные результаты подтвердили эффективность лечения ОПЛ с использованием ATRA, особенно у больных с впервые выявленным заболеванием. Наблюдались меньшая драматичность течения, нормализация свертывающей системы крови в течение первой недели (с некоторой склонностью к гиперкоагуляции). К этому же времени увеличивалось количество тромбоцитов до 53,0±10,4х Ю⁹/л. Ремиссия достигалась через 21—39 дней терапии без длительного рискованного периода аплазии.
2. Высокая частота возникновения СРК (в 67% случаях), в отличие от данных литературы, возможно, объясняется высокой частотой инициального лейкоцитоза, а также довольно поздним в силу объективных причин назначением ПХТ. СРК протекал доброкачественно и лишь в одном случае закончился летально (кровоизлияние в мозг). Следует отметить, что только у одного больного СРК купировали применением дексаметазона, у остальных — лишь после курса ПХТ. У одной пациентки СРК повторился после ПХТ и был ликвидирован при отмене ATRA на 2 дня и назначении дексаметазона. Данный синдром мы наблюдали и при использовании роакутана.
3. При наличии t(15; 17) ATRA эффективна и при рецидивах ОПЛ: у одного больного с первым рецидивом мы наблюдали клинико-гематологическое улучшение в течение 3 месяцев с удовлетворительным качеством жизни. У другой больной отмечена тенденция к становлению ремиссии при применении ATRA во время второго рецидива, в то время как при первом рецидиве в результате использования роакутана в течение 48 дней было достигнуто только клинико-гематологическое улучшение, полная же ремиссия была получена только в комбинации с ПХТ.
4. При применении ATRA и наличии СРК может быть опасным назначение высоких доз кортикостероидов больным с лихорадкой, одышкой, когда трудно дифференцировать инфекцонный процесс. Возможно, частота септических осложнений у 4 больных, имевших СРК, объясняется именно этим.
5. Тромбоэмболические осложнения, связанные с приемом ATRA, оправдывают гепаринотерапию при наличии гиперкоагуляции.

 

[*] Примечание редактора. ATRA — all transretinol acetat ( полностью транс-ретинол ацетат).

Об авторах

В. В. Черепанова

Кировский НИИ гематологии и переливания крови

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Киров

Н. А. Медведева

Кировский НИИ гематологии и переливания крови

Email: info@eco-vector.com
Россия, Киров

Л. Н. Тарасова

Кировский НИИ гематологии и переливания крови

Email: info@eco-vector.com
Россия, Киров

Е. П. Сведенцов

Кировский НИИ гематологии и переливания крови

Email: info@eco-vector.com
Россия, Киров

А. В. Кудрявцева

Кировский НИИ гематологии и переливания крови

Email: info@eco-vector.com
Россия, Киров

В. А. Овсепян

Кировский НИИ гематологии и переливания крови

Email: info@eco-vector.com
Россия, Киров

Г. К. Платонова

Кировский НИИ гематологии и переливания крови

Email: info@eco-vector.com
Россия, Киров

В. Н. Минаков

Кировский НИИ гематологии и переливания крови

Email: info@eco-vector.com
Россия, Киров

А. И. Костин

Кировский НИИ гематологии и переливания крови

Email: info@eco-vector.com
Россия, Киров

Список литературы

Дополнительные файлы