Лимфоидная инфильтрация раковых опухолей и ее прогностическое значение

Аннотация

Для определения прогностической значимости уровня и характера лимфоидной инфильтрации предпринято изучение 210 раковых опухолей различной локализации (желудок, легкие, молочная железа, кишечник), полученных на операции и частично на секции. При исследовании учитывали пол, возраст больных, локализацию процесса, гистологический тип, степень дифференцировки, стадию заболевания, наличие метастазов в лимфоузлы и отдаленные органы. Для сравнительного изучения лимфоидной инфильтрации доброкачественных и злокачественных опухолей были проанализированы клетки инфильтрата 30 фиброаденом (молочная железа, простата).

Полный текст

Число клеток инфильтрата в изученном массиве составляло в среднем 763,6±72,8 на 1 мм² опухоли и уступало лишь числу опухолевых клеток и фибробластов. В фиброаденомах инфильтрация была выражена значительно слабее — 214,4±44,7 лимфоидных клеток на 1 мм², причем в фиброаденомах лишь единичные лимфоидные клетки обнаруживались в эпителии, а в раковых опухолях уже ¹/₅ часть всех клеток инфильтрата проникала в паренхиму и находилась в непосредственном контакте с раковыми клетками.

Основой клеточного инфильтрата раковых опухолей являлись лимфоциты, далее следовали плазматические клетки, затем макрофаги и лишь в незначительном количестве — бластные формы и сегментоядерные лейкоциты. Большая часть бластных форм была представлена лимфобластами, лишь единичные клетки гистохимически и ультраструктурно могли быть идентифицированы как плазмобласты, в то время как подавляющее число плазматических клеток были зрелыми. В строме и среди раковых клеток встречались единичные лаброциты с признаками дегрануляции. Относительное число макрофагов в строме и паренхиме раковых опухолей было примерно одинаковым; в стромальном инфильтрате возрастало относительное число плазматических клеток и бластных форм, в то время как в паренхиме выше среднего оказывалось относительное содержание лимфоцитов и сегментоядерных лейкоцитов. Соотношение клеток инфильтрата фиброаденом было близким к таковому в раковых опухолях, однако в доброкачественных опухолях бластных форм насчитывалось достоверно меньше.

Большее содержание лимфоидных элементов в строме наводит на мысль о важном значении для уровня иммунной инфильтрации соотношения строма — паренхима. При изучении материала и сопоставлении групповых показателей лимфоидных клеток в опухолях с различной выраженностью стромогенеза установлено, что общее содержание клеток в инфильтрате раковых опухолей с примерно равным объемом стромы и паренхимы (простые раки) оказывалось самым высоким, а в медуллярных и скиррозных — ниже средних величин. Количество различных типов лимфоидных клеток на 1 мм² опухоли в простых раках близко к средним по массиву, в то время как в медуллярных и скиррозных карциномах оказывалось различным. Число макрофагов здесь было примерно одинаковым, но выше средних величин по массиву. Количество лимфоцитов было самым высоким в простых и скиррозных раках, а в медуллярных, напротив, обнаруживалось самое большое количество плазматических клеток. Относительное количество лимфоцитов было также наивысшим в скиррозных раках и самым низким в медуллярных, где возрастал относительный уровень плазматических клеток.

Безусловно, трудно судить о лимфоидной инфильтрации по абсолютному количеству лимфоидных клеток или по их соотношению в инфильтрате, так как определенное значение имеет соотношение лимфоидные—раковые клетки. Лимфоцитарный индекс в паренхиме в среднем по массиву был явно недостаточным для значимого противоопухолевого эффекта, так как составлял лишь 62,4±11,2, однако иммунный ответ осуществлялся, как правило, в форме клеточной кооперации и в противоопухолевых реакциях принимали участие и лимфоидные клетки, находящиеся в строме новообразования. Лимфоцитарный индекс опухоли в среднем был равен 549,02±81,1 и линейно зависел от выраженности стромы.

По данным наших исследований, при сравнительно слабом проникновении лимфоидных клеток в паренхиму контактные Т-лимфоциты и макрофаги лишь иногда проявляют цитотоксичность в отношении раковых клеток, что выражается частичной или полной деструкцией последних, причем вокруг эффекторной клетки возникает своеобразное просветление (рис. 1). Ультраструктурные исследования показали, что в месте контакта цитоплазма Т-лимфоцита-киллера формирует небольшие выросты, проникающие в раковую клетку, где обнаруживаются распад цитолеммы, деструкция органелл и образование крупных вакуолей с электронноплотным детритом (рис. 2).

Рис. 1. Просветление вокруг макрофага и частичный распад контактной раковой клетки. Гем.-эоз. X 413.

Рис. 2. Распад цитоплазматической мембраны и образование вакуоли в раковой клетке при контакте с Т-лимфоцитом ЭГ. X 6000.

Многопараметровый кластерный анализ связей показателей лимфоидной инфильтрации не выявил значимых связей с полом и возрастом больных, локализацией и размерами бластомы. В то же время обозначилась отчетливая взаимосвязь между уровнем лимфоидной инфильтрации раковых опухолей, объемом стромы и сосудистым руслом. Так, лимфоцитарный индекс опухоли коррелировал с объемом стромы (r = + 0,44) и длиной сосудов в 1 мм³ бластомы (r = + 0,28). Некротические раковые клетки не обнаруживали связей с лимфоидной инфильтрацией, но объем макронекрозов значимо коррелировал с числом сегментоядерных лейкоцитов в инфильтрате (r = + 0,6), что можно рассматривать как вторичную реакцию на некрозы.

При сравнении групповых показателей раковых опухолей различной стадии выявлено отчетливое уменьшение интенсивности инфильтрации при прогрессировании ракового процесса, метастазировании и снижении дифференцировки ракового эпителия, что сопровождалось также снижением числа плазматических клеток. Число лимфоидных клеток в бластоме может достигать высоких величин, однако уровень их проникновения в паренхиму и выраженность цитотоксического действия на опухолевые клетки недостаточны для реализации иммунного противоопухолевого эффекта.