Lymphoid infiltration of cancerous tumors and its prognostic value

Abstract

To determine the prognostic significance of the level and nature of lymphoid infiltration, we undertook a study of 210 cancerous tumors of different localizations (stomach, lung, breast, intestine) obtained at the operation and partially at the section. Gender, age of patients, localization of the process, histological type, degree of differentiation, stage of the disease, presence of metastases to lymph nodes and distant organs were taken into account. For a comparative study of lymphoid infiltration of benign and malignant tumors we analyzed infiltrate cells of 30 fibroadenomas (breast, prostate).

Full Text

Для определения прогностической значимости уровня и характера лимфоидной инфильтрации предпринято изучение 210 раковых опухолей различной локализации (желудок, легкие, молочная железа, кишечник), полученных на операции и частично на секции. При исследовании учитывали пол, возраст больных, локализацию процесса, гистологический тип, степень дифференцировки, стадию заболевания, наличие метастазов в лимфоузлы и отдаленные органы. Для сравнительного изучения лимфоидной инфильтрации доброкачественных и злокачественных опухолей были проанализированы клетки инфильтрата 30 фиброаденом (молочная железа, простата).

Число клеток инфильтрата в изученном массиве составляло в среднем 763,6±72,8 на 1 мм² опухоли и уступало лишь числу опухолевых клеток и фибробластов. В фиброаденомах инфильтрация была выражена значительно слабее — 214,4±44,7 лимфоидных клеток на 1 мм², причем в фиброаденомах лишь единичные лимфоидные клетки обнаруживались в эпителии, а в раковых опухолях уже ¹/₅ часть всех клеток инфильтрата проникала в паренхиму и находилась в непосредственном контакте с раковыми клетками.

Основой клеточного инфильтрата раковых опухолей являлись лимфоциты, далее следовали плазматические клетки, затем макрофаги и лишь в незначительном количестве — бластные формы и сегментоядерные лейкоциты. Большая часть бластных форм была представлена лимфобластами, лишь единичные клетки гистохимически и ультраструктурно могли быть идентифицированы как плазмобласты, в то время как подавляющее число плазматических клеток были зрелыми. В строме и среди раковых клеток встречались единичные лаброциты с признаками дегрануляции. Относительное число макрофагов в строме и паренхиме раковых опухолей было примерно одинаковым; в стромальном инфильтрате возрастало относительное число плазматических клеток и бластных форм, в то время как в паренхиме выше среднего оказывалось относительное содержание лимфоцитов и сегментоядерных лейкоцитов. Соотношение клеток инфильтрата фиброаденом было близким к таковому в раковых опухолях, однако в доброкачественных опухолях бластных форм насчитывалось достоверно меньше.

Большее содержание лимфоидных элементов в строме наводит на мысль о важном значении для уровня иммунной инфильтрации соотношения строма — паренхима. При изучении материала и сопоставлении групповых показателей лимфоидных клеток в опухолях с различной выраженностью стромогенеза установлено, что общее содержание клеток в инфильтрате раковых опухолей с примерно равным объемом стромы и паренхимы (простые раки) оказывалось самым высоким, а в медуллярных и скиррозных — ниже средних величин. Количество различных типов лимфоидных клеток на 1 мм² опухоли в простых раках близко к средним по массиву, в то время как в медуллярных и скиррозных карциномах оказывалось различным. Число макрофагов здесь было примерно одинаковым, но выше средних величин по массиву. Количество лимфоцитов было самым высоким в простых и скиррозных раках, а в медуллярных, напротив, обнаруживалось самое большое количество плазматических клеток. Относительное количество лимфоцитов было также наивысшим в скиррозных раках и самым низким в медуллярных, где возрастал относительный уровень плазматических клеток.

Безусловно, трудно судить о лимфоидной инфильтрации по абсолютному количеству лимфоидных клеток или по их соотношению в инфильтрате, так как определенное значение имеет соотношение лимфоидные—раковые клетки. Лимфоцитарный индекс в паренхиме в среднем по массиву был явно недостаточным для значимого противоопухолевого эффекта, так как составлял лишь 62,4±11,2, однако иммунный ответ осуществлялся, как правило, в форме клеточной кооперации и в противоопухолевых реакциях принимали участие и лимфоидные клетки, находящиеся в строме новообразования. Лимфоцитарный индекс опухоли в среднем был равен 549,02±81,1 и линейно зависел от выраженности стромы.

По данным наших исследований, при сравнительно слабом проникновении лимфоидных клеток в паренхиму контактные Т-лимфоциты и макрофаги лишь иногда проявляют цитотоксичность в отношении раковых клеток, что выражается частичной или полной деструкцией последних, причем вокруг эффекторной клетки возникает своеобразное просветление (рис. 1). Ультраструктурные исследования показали, что в месте контакта цитоплазма Т-лимфоцита-киллера формирует небольшие выросты, проникающие в раковую клетку, где обнаруживаются распад цитолеммы, деструкция органелл и образование крупных вакуолей с электронноплотным детритом (рис. 2).

Рис. 1. Просветление вокруг макрофага и частичный распад контактной раковой клетки. Гем.-эоз. X 413.

Рис. 2. Распад цитоплазматической мембраны и образование вакуоли в раковой клетке при контакте с Т-лимфоцитом ЭГ. X 6000.

Многопараметровый кластерный анализ связей показателей лимфоидной инфильтрации не выявил значимых связей с полом и возрастом больных, локализацией и размерами бластомы. В то же время обозначилась отчетливая взаимосвязь между уровнем лимфоидной инфильтрации раковых опухолей, объемом стромы и сосудистым руслом. Так, лимфоцитарный индекс опухоли коррелировал с объемом стромы (r = + 0,44) и длиной сосудов в 1 мм³ бластомы (r = + 0,28). Некротические раковые клетки не обнаруживали связей с лимфоидной инфильтрацией, но объем макронекрозов значимо коррелировал с числом сегментоядерных лейкоцитов в инфильтрате (r = + 0,6), что можно рассматривать как вторичную реакцию на некрозы.

При сравнении групповых показателей раковых опухолей различной стадии выявлено отчетливое уменьшение интенсивности инфильтрации при прогрессировании ракового процесса, метастазировании и снижении дифференцировки ракового эпителия, что сопровождалось также снижением числа плазматических клеток. Число лимфоидных клеток в бластоме может достигать высоких величин, однако уровень их проникновения в паренхиму и выраженность цитотоксического действия на опухолевые клетки недостаточны для реализации иммунного противоопухолевого эффекта.