Effect of xymedone on the vasculothrombocytic hemostasis in patients with ischemic heart disease

I. Z. Solovieva; Соловьева И. З.; O. B. Ibragimov; Ибрагимов О. Б.; E. M. Stolpner; Столпнер Е. М.; V. F. Epiphany; Богоявленский В. Ф.; A. I. Tsibulkin; Цибулькин А. И.; N. A. Alkhanova; Алханова Н. А.; I. K. Valeeva; Валеева И. Х.; M. B. Kondratieva; Кондратьева М. Б.; I. R. Minullina; Минуллина И. Р.; N. V. Motina; Мотина Н. В.

doi:10.17816/kazmj90945

Влияние ксимедона на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца

Авторы: Соловьева И.З.¹^,2, Ибрагимов О.Б.¹^,2, Столпнер Е.М.¹^,2, Богоявленский В.Ф.¹^,2, Цибулькин А.И.¹^,2, Алханова Н.А.¹^,2, Валеева И.Х.¹^,2, Кондратьева М.Б.¹^,2, Минуллина И.Р.¹^,2, Мотина Н.В.¹^,2
Учреждения:
1. Казанская государственная медицинская академия
2. Центральная научно-исследовательская лаборатория Казанского государственного медицинского университета
Выпуск: Том 77, № 1 (1996)
Страницы: 22-25
Раздел: Теоретическая и клиническая медицина
Статья получена: 23.12.2021
Статья одобрена: 23.12.2021
Статья опубликована: 15.01.1996
URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/90945
DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj90945
ID: 90945

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Ключевые слова

Казанский медицинский архив

Полный текст

Известно, что нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при коронарном атеросклерозе может предопределять тромбоэмболические осложнения. Важная роль в процессе поддержания атромбогенности принадлежит сосудистому эндотелию, препятствующему агрегации тромбоцитов, вырабатывающему тканевой активатор плазминогена и антитромбин III [5]. При атеросклерозе происходят повреждение эндотелия сосудов и угнетение его атромбогенной функции [13, 15]. В этой связи представлялось интересным оценить влияние на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз лекарственных средств, оказывающих на эндотелий сосудов регенерирующее действие, в частности эффективность ксимедона. Данный препарат относится к пиримидиновым производным. Он синтезирован в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КФ АН РФ под руководством доктора химических наук В.С.Резника. Препарат используется для лечения обширных и глубоких ожогов, а также в периоде подготовки ран к аутодермопластике [6]. Спектр фармакологических эффектов ксимедона складывается из его способности активировать некоторые метаболические процессы, повышать адаптационные реакции, модулировать активность иммунной системы, оказывать регенерирующее действие [3] .

Результаты наших доклинических исследований показали, что на стандартных моделях атеросклероза ксимедон проявлял хорошую ангиопротекторную активность, сопоставимую с действием пиридинолкарбамата (пармидина) [9, 16, 17].

Под наблюдением находились 19 больных стенокардией напряжения II- III функционального класса (мужчины в возрасте от 42 до 69 лет). Обследованы больные, не принимавшие каких- либо лекарственных средств, за исключением нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Больные были распределены по двум группам случайным методом. В 1-й, контрольной, группе (11 чел.) больные получали плацебо, во 2-й, основной (8) — ксимедон в суточной дозе, равной 1,5 г (по 2 таблетки по 0,25 г три раза в день за 30 мин до еды). Продолжительность курса лечения — 30 дней.

Обследование (изучение общего состояния больных с использованием стандартного клинического опросника, электро- и эхокардиография) проводилось двухкратно до начала приема препарата и по окончании курса терапии.

Кровь для гемостазиологических исследований брали до начала лечения и- по окончании курса терапии из локтевой вены иглой большого диаметра в пробирку, содержащую 130 мМ цитрата натрия, в соотношении 9:1, а затем ее центрифугировали. В работе использовали богатую и бедную тромбоцитами плазму.

Изучали следующие параметры, характеризующие состояние сосудисто- тромбоцитарного гемостаза: 1) агрегационную способность тромбоцитов, индуцированную 10 ⁷ М АДФ, по методу Борна и по радиусу образующихся агрегатов на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов фирмы “Биола” [4, 14]; 2) уровень циркулирующих тромбоцитарных агрегатов (ЦТА) по Хоку в модификации Фушса и соавт. [12]; 3) фибринолитическую активность плазмы по времени лизиса эуглобулиновых сгустков до наложения манжеты и после этого [1]; 4) суммарную фибринолитическую активность плазмы и активность тканевого активатора плазминогена (тАП) на стандартных фиброиновых пластинах по методу Аструпа соавт. [10].

Для лабораторного контроля показатели гемостаза у коронарных больных сравнивали с показателями здоровых доноров — мужчин в возрасте от 38 до 55 лет.

Биохимические исследования включали изучение показателей липидного обмена ферментативными методами на автоанализаторе “COBAS MYRA+”: определение уровня общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (Хслпвп), триглицеридов (ТГ). Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (Хслпнп) и индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формулам: ИА= =(ОХС — ХСлпвп)/ХСлпвп, Хслпнп= =рХС — Хслпвп — ТГ/5. Уровень холестерина циркулирующих иммунных комплексов (ХСцик) находили путем осаждения ЦИК в 2,5% растворе полиэтиленгликоля, последующей экстракции и анализа липидов [7, 11].

Дополнительно in vitro изучено влияние ксимедона в различных концентрациях на агрегационную способность тромбоцитов человека. Раствор ксимедона вносили в богатую тромбоцитами плазму в концентрации от 10'³ до 10^-6 М за 30 минут до исследования агрегации.

Индукторами агрегации служили АДФ и адреналин — оба в концентрации 10'⁶ М. В каждой серии показатели агрегации рассчитывали в процентах по отношению к контролю, в котором к богатой тромбоцитами плазме вместо раствора препарата вносили изотонический раствор натрия хлорида в том же объеме.

Ксимедон не оказывал заметного влияния на самочувствие и объективное состояние больных стенокардией напряжения, которые оценивали по интенсивности, числу приступов стенокардии и количеству принимаемых таблеток нитроглицерина. Не прослеживалось также динамики электрокардиографических и эхокардиографических показателей в сравнении с исходными параметрами и данными группы плацебо. При определении уровней ОХС, ТГ, ХСлпвп, Хслпнп и ИА у больных были выявлены значительные нарушения липидного обмена по сравнению с данными здоровых доноров. Тридцатидневный курс терапии ксимедоном не оказал влияния на перечисленные параметры (табл. 1).

Согласно исследованиям В.В. Тертова и соавт. [И], значимым компонентом сыворотки крови, обусловливающим ее атерогенность, являются апопротеин В-содержащие липопротеиды, образующие с иммуноглобулинами ЦИК, которые оценивают по уровню ХСцик [11]. У обследованных коронарных больных отмечалось почти 4-кратное превышение в сыворотке уровня ХСцик при общем неизмененном уровне ЦИК. Ксимедон не» влиял на уровень этого фактора атерогенности сыворотки у коронарных больных (табл. 1).

При изучении функциональной активности тромбоцитов у больных стенокардией напряжения наблюдалось значительное увеличение агрегационной способности тромбоцитов в ответ на низкие дозы АДФ, что свидетельствует о тромбофилическом сдвиге сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у коронарных больных [8]. Как показали исследования С.В. Шалаева и И.А. Межецкой [12], значимым маркером риска тромбоэмболических осложнений является уровень циркулирующих тромбоцитарных агрегатов в крови. У обследованных больных он был выше, чем у здоровых доноров. Ксимедон не вызывал изменений функциональной способности тромбоцитов и уровня циркулирующих тромбоцитарных агрегатов по сравнению с исходными показателями и данными группы плацебо (табл. 1). Не влиял он в различных концентрациях и на агрегационную способность тромбоцитов in vitro (табл. 2).

Таблица 1

Влияние ксимедона на показатели липидного обмена и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных стенокардией напряжения (М±m)

Показатели	Доноры	Плацебо	Р_1,2	Ксимедон	Р_2,4
ОХС ммоль/л	5,01±0,38	6,10±0,23	< 0,05	7,60±1,04	> 0,05
ХСлпвп,ммоль/л	0,83±0,12	0,71±0,05	> 0,05	0,72±0,08	> 0,05
ХСлпнп, ммоль/л	4,26±0,34	5,23±0,22	< 0,05	5,81±0,94	> 0,05
ИА	4,74±0,33	6,33±0,30	< 0,05	8,46±1,22	> 0,05
ТГ ммоль/л	1,03±0,18	1,48±0,07	< 0,05	1,55±0,36	> 0,05
ЦИК, мг/дл	0,03±0,01	0,04±0,02	> 0,05	0,04±0,01	> 0,05
ХСцик, ммоль/л	0,29±0,08	0,96±0,14	< 0,01	0,82±0,03	> 0,05
АДФ-индуцированная агрегация, %	4,83±1,26	27,98±6,91	< 0,01	17,62±11,76	> 0,05
Циркулирующие тромбоцитарные агрегаты, %
общие	3,25±0,33	4,88±0,60	< 0,05	17,62±11,76	> 0,05
обратимые	1,52±0,27	3,33±0,49	> 0,01	5,44±1,20	> 0,05
необратимые	1,73±0,34	1,58±0,13	> 0,05	2,63±0,52	> 0,05
Эуглобулиновый лизис, мин	192,00±14,55	203,60±26,61	> 0,05	195,00±24,11	> 0,05
Эуглобулиновый лизис после наложения манжеты, мин	116,67±21,82	145,83±43,31	> 0,05	138,00±21,92	> 0,05
Суммарная фибринолитическая активность плазмы по Аструп, мм	40,57±1,25	31,89±2,79	< 0,01	48,81±4,47	> 0,05
Уровень тАП, %	100,29±3,41	81,87±5,86	< 0,01	120,48±10,70	< 0,05

Таблица 2

Влияние ксимедона в различных концентрациях на агрегационную способность тромбоцитов человека в условиях in vitro

Индукторы агрегации	Концентрации ксимедона
Индукторы агрегации	10^-6М	Р	10^-5М	Р	10^-4М	Р	10^-3М	Р
АДФ, ·10^-⁶М	105,0±2,6%		109,0±6,9%		104,0±5,1%		102,0±3,1%
		>0,05		>0,05		>0,05		>0,05
Адреналин, · 10^-⁶м	107,0±1,7%		100,0±1,1%		92,0±4,8%		92,0±2,9%

При оценке состояния фибринолитической системы у коронарных больных прослежена тенденция к снижению фибринолитической активности, оцениваемой по времени эуглобулинового лизиса и по зоне лизиса на фибриновых пластинах. Разница в сравнении с показателями доноров оказалась большей при определении эуглобулинового лизиса после наложения манжеты, что отражало снижение реактивности сосудистой стенки у коронарных больных. В наибольшей степени угнетение фибринолитической активности плазмы проявлялось снижением уровня тАП (табл. 1). Выявленные нарушения в системе фибринолиза у обследованных больных согласуются с результатами многочисленных исследований, выполненных в том числе и казанскими авторами [2, 5, 13].

Через 30 дней приема ксимедона обнаружена тенденция к ускорению фибринолитической активности плазмы, при этом значительно возрастала активность тАП: если в группе больных, не принимавших ксимедон, уровень тАП составил 83% от уровня здоровых доноров, то у пациентов, получавших, препарат, он достиг 120% (табл. 2).

Таким образом, препарат ксимедоц не оказывает существенного влияния на клиническую динамику, функциональные показатели, липидный обмен, атерогенность сыворотки и агрегационную способность тромбоцитов у больных стенокардией напряжения, однако способствует восстановлению уровня тканевого активатора плазминогена и фибринолитического потенциала сосудистой стенки.

Об авторах

И. З. Соловьева

Казанская государственная медицинская академия; Центральная научно-исследовательская лаборатория Казанского государственного медицинского университета

Балуда В. И., Баркаган З.С., Гольдберг ЕД. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. — Томск, 1980.
Богоявленский В.Ф. Коррекции функции внешнего и внутреннего дыхания, свертываемости крови и микроциркуляции у больных атеросклерозом: Авторсф. дисс. докт. мед. наук. — Казань, 1970.
Валимухаметова ДА., Слабнов Ю.Д., Цибуль- кин А.П. Ксимедон.— Научный сборник материалов экспериментальных и клинических испытаний. — Казань, 1986.
Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов Ю.И. и др.//Лабор. дело. — 1989. — № 10. — С.15 — 18.
Зубаиров Д.А/.//Казанский мед. ж. — 1994. — № 2. — С. 136 — 155.
Измайлов Г. А., Шафиков И.З., Эвранова Г.Б. ^др. Ксимедон.— Научный сборник материалов экспериментальных и клинических испытаний. — Казань, 1986.
Лабораторные методы исследования в клинике.— Справочник под ред. В.В.Меньшикова. — М., 1987.
Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Грачев А. И. и др //Кардиология. — 1973. — № 12. — С. 32 — 37.
Камбург Р.А., Ибрагимов О.Б., Кондратьева М.Б., Валеева И.Х.//Бюлл. экспер. биол. — 1993. — № 8. - С. 205- 208.
Методы исследования фибринолитической системы./ Под ред. Андреенко Г.В. — М., 1981.
Тертое В.В., Качаров А.Г., Орехов А.Н.// Кардиология. — 1989. — № 8. — С. 35—37.
Шалаев С.В., Межецкая И.А.// Кардиология. — 1993. — № 5. — С. 9 — 12.
Юнусов Р.В.//Казанский мед.ж. — 1977. — № 3. - С. 60 - 63.
Вот G. V.R.// J. Physiol. - 1962. - Р. 67 - 68.
Constantinides R. In: Platelets and the vessel wall — fibrin deposition/ Ed.G.Schettler. — Stuttgart 1970. - P. 94. ’
R.Kamburg, O. Ibragimov, A. Mironov //in XX Nordic Congress of Physiology and Pharmacology. The Panum Institute, University of Copenhagen, August 16-19, 1992. Acta Physiologica Scandinavica, 1992 — Vol. 146.- Suppl. 608. - P. 174.
R.Kamburg, L. Popova, O. Ibragimov // in 59 European Atherosclerosis Society congress. — Nice May 17-21, 1992. - P. 120.
Ross R. //New Engl. J. Med. — 1986. — Vol 314,- P. 489-500.

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

Имя пользователя
Пароль
Запомнить меня

Забыли пароль?	Регистрация

Имя пользователя
Пароль
Запомнить меня

Забыли пароль?	Регистрация