Стромогенез в первичных опухолях и метастазах

Аннотация

Прогрессия раковых опухолей определяется сочетанным ростом двух компонентов: пролиферацией собственно опухолевых клеток и уровнем стромообразования, где основную роль играют десмоплазия соединительной ткани, ангиогенез и иммунные реакции. Метастазируют, как правило, лишь злокачественные эпителиальные клетки, а стромообразование осуществляется в новых условиях из стромальных элементов микроокружения.

Полный текст

При этом подавляющее большинство исследований посвящено самим злокачественным клеткам в метастазах, в то время как стромальные реакции, оказывающие значительное влияние на формирование и рост вторичных узлов, изучены недостаточно. До сих пор неясна корреляция десмоплазии стромы первичных и вторичных узлов новообразования, не определено значение раковых клеток и местного микроокружения для стромоиндукции в метастазах.

С целью сравнения морфогенеза утромы первичных опухолей и их метастазов было исследовано 570 раковых опухолей распространенных локализаций (желудок, толстая кишка, легкие, молочные железы). Материал вырезали с учетом принципов стереологии из различных отделов опухоли, заливали в парафин. Для выявления ферментов ткани замораживали и резали в криостате. В окрашенных с помощью обзорных методов гистологических срезах выявляли коллагеновые и эластические волокна, гликозамин- гликаны, гликопротеины, РНК, а в криостатных срезах — фибрин, кислую и щелочную фосфатазу, неспецифическую эстеразу, АТФазу. Количественно исследовали 87 раковых опухолей. Из них в 20 случаях параллельно изучали 147 метастазов в печень (для исключения влияния органного микроокружения). Исследование проводили с помощью многопараметрового системного анализа. Учитывали параметры и характеристики паренхимы, стромы, сосудистого русла и клеточной инфильтрации. Статистическую обработку индивидуальных и групповых параметров осуществляли с помощью многофакторного кластерного анализа на ЭВМ ЕС 1033.

При исследовании групповых параметров опухолей без метастазов и с выявленными отдаленными метастазами было обнаружено некоторое увеличение объема стромы в метастазирующих опухолях молочных желез и желудка, а при раке легких и толстой кишки наоборот — уменьшение в сочетании с падением уровня кровоснабжения, ростом числа незрелых синусных сосудов и некротизированием. Фе- стончатость базальной мембраны и неравномерная эндотелиальная выстилка синусов, интимное прилегание пластов раковых клеток к стенке сосудов, незрелость периваскулярной соединительной ткани, разрушение участков сосудистых стенок при нек- ротизировании способствуют частому попаданию раковых клеток в кровеносное русло [1]. Метастазирование сопровождалось снижением интенсивности клеточной инфильтрации (с 818,3+83,8 до 565,2+53,4 клеток на 1 мм² опухоли), падением числа плазматических клеток в инфильтрате (соответственно с 23,2+2,7% До 14,4+ 4,2%).

Сравнительное изучение первичных опухолей и их метастазов показало, что морфогенез паренхимы в метастазах в значительной степени повторяет морфологическую структуру первичной опухоли, однако в метастазах чаще встречаются солидные варианты опухоли при стабильном снижении дифференцировки раковых клеток. Митотический индекс раковых клеток в метастазах оказался несколько выше (6,6+1,4), чем в первичных узлах (5,7+1,2), в то время как уровень не- кротизирования также несколько вырос в метастазах (16,6+3,2 против 14,7+3,3%), причем некротизирование в метастазах больших диаметров, как правило, сопровождалось деструкцией центральной части узла с образованием полости.

Объем метастазирующих опухолей составлял в среднем 37,3+4,7 % при разбросе параметров от 8,2% до 86,8%. Преобладали незрелые варианты стромы с накоплением кислых гликозаминогликанов, отеком. Количество фибробластов равнялось 1664,4+ + 182,7 на 1 мм² стромы, причем на долю средних активных клеток приходилось 39,2+2,3%, больших—10,0+ + 1,7%, молодых форм—33,4+0,5%. Зрелая, хорошо выраженная строма обнаруживалась в 30% исследованных опухолей с метастазами. Объем ее тесно коррелировал с объемом стромы самой опухоли (г = 0,5), но был в среднем ниже, чем в первичных узлах (25,8+4,0%). Во всех вторичных узлах встречалась незрелая соединительнотканная строма с большим содержанием кислых гликозамингликанов. Волокнистых структур, как правило, было немного; они располагались в строме часто беспорядочно, без четкой ориентации. Плотность расположения фибробластов в строме по сравнению с таковой в первичных опухолях была ниже—1195,1 + 110,4 на 1 мм². Число активных средних (34,5+2,3%) и больших (5,5±0,9 %) фибробластов уменьшилось, в то время как количество молодых фибробластов, наоборот, увеличилось (41,3+3,2%).

Исследование сосудов микроциркуляторного русла метастазов раковых опухолей различных локализаций в печень показало, что уровень кровоснабжения и характер сосудов были близки к таковым в сосудистом русле первичных раковых опухолей. Корреляционный анализ выявил тесные связи между уровнем кровоснабжения, характером сосудов в первичных раковых опухолях и в их метастазах в печень. Так, коэффициент корреляции объема сосудов был равен +0,3, длины сосудов — +0,82, числа капилляров — +0,64, числа синусов — +0,68. В микроциркуляторном русле метастазов имела место значительная неравномерность расположения сосудов, где, как и в первичных опухолях, отмечались расширение и увеличение количества сосудов по периферии метастаза. Синусные сосуды, расположенные в отечной неорганизованной строме, чаще незрелые, имели структуру тканевых щелей. Несовершенство строения, неравномерность расположения, частые тромбозы способствовали некротизированию в метастазах.

Лимфоидных клеток в метастазах было значительно меньше, чем в группе первичных опухолей (195,5+67,7 против 565,2+153,4 на 1 мм² новообразования), причем соотношение различных клеточных элементов в инфильтрате было идентичным.

Итак, морфогенез стромы и формирование вторичных узлов раковых опухолей в целом повторяют особенности строения первичных опухолей. Даже в условиях нового микроокружения метастазирующие раковые клетки способны формировать не только аналогичные материнской опухоли эпителиальные структуры, но и близкие по объему и характеру соединительнотканную строму и сосудистую сеть, что подтверждает обнаруженную в эксперименте [2, 3] способность самих раковых клеток вызывать стромо- индукцию и ангиогенез в процессе роста опухоли.