Химиотерапия во фтизиатрии и пульмонологии

Аннотация

Терапевтическое действие антибиотиков и химиопрепаратов зависит от уровня их активной концентрации, образующейся в крови и тканях больных. Однако в процессе эволюции у живых организмов выработалась способность сохранять постоянство своей внутренней среды. Поэтому все вещества, в том числе и лекарственные средства, поступающие в организм и являющиеся по своей природе чуждыми ему, подвергаются процессам обезвреживания и теряют свои специфические свойства и фармакологическую активность, то есть инактивируются.

Полный текст

Различные препараты имеют особенности фармакокинетики, к которым относятся всасывание, распределение и биохимические превращения в организме. От этих особенностей и то ж зависят продолжительность и интенсивность их лечебного действия. Одно и тоже лекарство у разных людей инактивируется в неодинаковой мере, но различия в большинстве случаев не очень велики, что позволяет рекомендовать примерно равные оптимальные дозы для лечения разных больных. Исключением из этого правила оказались препараты гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК): изониазид (тубазид), фтивазид, метазид, ларусан и др. Со дня открытия их туберкулостатических свойств д настоящего времени они являются основными в лечении больных туберкулезом. Учитывая большую важность изучения фармакокинетики лекарств для построения АМН СССР Н.А.Шмелева мы приступили к исследованию биохимических превращений фтивазида в организме больных.

 Мы начали с определения количества препарата, которое остается в организме не подвергнутым биохимическим превращениям и, следовательно, активным и сразу же столкнулись с очень интересным фактом. Оказалось, то количество препарата, выделенного с мочой в активной форме, индивидуально очень широко варьирует (от 4 до 30% введенной дозы), при этом у одних и тех же остается строго постоянным. Такие результаты давали основание предполагать разную скорость выделения фтивазида почками и возможную зависимость от этого уровня препарата в крови. Однако предпринятое одновременное определение содержания активного фтивазида в моче и в крови больных выявило результаты, противоположные ожидаемым: при большом количестве препарата в моче определялся его высокий уровень и в крови, в то время как при малом содержании активной фракции в моче его концентрация в крови была незначительной. Поскольку кумуляции этих средств в организме не происходит, мы пришли к выводу, что неодинаковый уровень активного фтивазида в крови и в моче больных обусловлен индивидуально различной способностью людей инактивировать его в организме. В дальнейшем оказалось, что от этого зависит эффективность химиотерапии.

Основываясь на результатах изучения инактивации ГИНК в сопоставлении с эффективностью химиотерапии, мы предложили разделять людей на две основные группы сильных и слабых инактиваторов, разработали простой и общедоступный способ определения инактивации по выделению активного ГИНК с мочой, установили критерии инактивации и разработали метод индивидуального подбора терапевтической дозы по данным биохимического анализа. Одновременно зарубежные исследователи предложили микробиологический способ определения инактивации по концентрации активного ГИНК в крови больных и рекомендовали разделять их на быстрых и медленных инактиваторов. Как наши термины «сильные и слабые инактиваторы», так и термины зарубежных авторов «быстрые и медленные инактиваторы» получили сейчас равное признание. Однако микробиологические методы изучения инактивации оказались сложными и недоступными большинству лечебных учреждений. Между тем при сопоставлении концентрации активного ГИНК в крови с содержанием его в моче выявлена четкая корреляция. Поэтому получил распространение простой биохимический метод изучения инактивации по выделению активного ГИНК с мочой больных.

Открытие феномена инактивации ГИНК позволило провести сравнение фармакокинетики различных средств этой группы. Сравнивая фтивазид и изониазид, мы обнаружили, что последний имеет ряд серьезных преимуществ. Он значительно полнее и быстрее, чем фтивазид, всасывается из желудочно-кишечного тракта и меньше инактивируется в организме, за счет чего создает более высокие концентрации активного ГИНК в крови. Следовательно, можно было считать, что тубазид является более эффективным средством, чем его производное фтивазид. Однако в те годы тубазид считался высокотоксичным препаратом, хотя наши лабораторные данные этого не подтверждали.

Так, при исследовании основных механизмов биохимических превращений препаратов ГИНК в организме людей мы установили, что побочное действие наблюдается чаще у лиц, инактивирующих эти средства преимущественно путем их глубокого разложения до продуктов, не содержащих в своем составе гидразина. В дальнейшем нами удалось показать, что среди них играет роль аммиак. Реже побочные расстройства встречаются у больных, в организме которых инактивация осуществляется в основном путем ацетилирования ГИНК. Зависимость была настолько четкой, что ее выявление позволило предложить способ прогнозирования нейротоксического эффекта ГИНК поданным биохимического анализа.

При сравнении биохимических превращений оказалось, что в организме людей- изониазид ацетилируется больше, чем фтивазид, и меньше разлагается до продуктов, глубокого распада. Следовательно, можно было предположить, что изониазид менее токсичен, чем фтивазид. Сравнение их токсичности в клинике подтвердило преимущество изониазида по всасываемости, инактивации, образуемой концентрации в крови и степени токсичности. На основании данных, полученных нами, а несколько позднее^ и рядом других исследователей, в нашей стране основным препаратом ГИНК для лечения больных туберкулезом стал изониазид, а не фтивазид. Одновременно путем сравнения всасываемости, инактивации и концентрации в крови была определена сравнительная ценность и место в терапевтической тактике других соединений ряда» ГИНК — метазида, ларусана, препарата ИНХ-17 и салюзида.

Сопоставление инактивации препаратов ГИНК в организме больных с эффективностью комбинированной химиотерапии выявило между ними обратную зависимость. При использовании средних терапевтических доз этих средств хороший эффект лечения отмечен у слабых инактиваторов в 67% случаев, а у сильных только в 33%. С целью повышения эффективности химиотерапии больных мы испытали высокие: дозы изониазида — по 15—20 мг/кг в сутки в 3 приема. При этом оказалось, что с увеличением дозы эффективность лечения повышается только у сильных инактиваторов. После изучения эффективности одноразовых суточных доз препарата был предложен, метод индивидуального выбора его дозировок с учетом инактивации, обеспечивающий, равную эффективность химиотерапии у больных всех групп. Выявление зависимости побочного действия препаратов ГИНК от степени разложения их в организме до продуктов глубокого распада и обнаружение при этом роста- концентрации аммиака в крови больных заставило нас обратить внимание на другое туберкулостатическое средство — циклосерин, конечным продуктом распада которого» также является аммиак. Исследование показало, что при лечении больных циклосерином тоже наблюдается рост концентрации аммиака в крови. Это позволило дать рациональное объяснение ранее известному факту эффективности глютаминовой кислоты при побочных расстройствах, вызванных циклосерином, так как глютаминовая кислота обладает способностью связывать избыток аммиака в организме.

Поскольку препараты ГИНК и циклосерин вызывают нейротоксический эффект у больных, с целью лечения побочных расстройств мы испытали кокарбоксилазу, участвующую в углеводном обмене нервной ткани, при этом в значительном числе наблюдений отметили положительное действие, что позволило увеличить имеющийся, к сожалению, небольшой арсенал средств борьбы с побочным действием противотуберкулезных препаратов.

При изучении побочного действия туберкулостатических средств мы не можем некоснуться вопросов лекарственной аллергии, которая часто наблюдается в клинике- туберкулеза. Исследования в этой области показали, что эозинофилия, часто встречающаяся у больных в период лечения стрептомицином, не всегда является следствием сенсибилизации организма, а может быть результатом экзогенного введения гистаминоподобных веществ, примеси которых в разных сериях препарата неодинаковы. Особенно это относится к небольшой эозинофилии (до 10—12%), для устранения которой достаточно сменить серию стрептомицина, вводимую больному. Кроме того, нами была изучена частота и выраженность эозинофилии при лечении больных другими противотуберкулезными средствами, уточнены методика и значение внутрикожных проб с препаратами для диагностики лекарственной аллергии.

С целью повышения эффективности лечения больных туберкулезом мы предложили также метод прерывистой внутривенной химиотерапии, способ внутримышечного- введения стрептомицина и изониазида в одной инъекции и рекомендовали новые методики интратрахеальных вливаний туберкулостатиков (3. 3. Байкеева), разработали метод введения лекарств зондированием каверны с предварительным разрежением пораженной зоны (А. В. Репейков), метод интенсивной туберкулинотерапии больных туберкулезом подросткового возраста (В. А. Крылов), методику одновременного лечения туберкулеза и алкоголизма (А. Н. Молофеев) и др.

Многолетнее изучение химиотерапии туберкулеза позволило разработать схемы индивидуального комплексного лечения больных. Среди них особое место занимает метод интенсивной комплексной терапии больных распространенным деструктивным туберкулезом легких наряду с интенсивной химиотерапией он предусматривает одновременное или поэтапное применение многих патогенетических средств с различным механизмом действия. Этот метод значительно повысил эффективность лечения пациентов с наиболее тяжелыми формами болезни.

В последние годы, в связи со снижением уровня заболеваемости населения туберкулезом, происходит интеграция фтизиатрии и пульмонологии. Если дифференциальной диагностикой заболеваний легких фтизиатры занимались всегда, нo сейчас, мы работаем над вопросами лечения неспецифических болезней органов дыхания. В нашу клинику поступает много больных с затянувшейся и хронической пневмонией. Анализируя методы лечения таких больных на предшествующих этапах, когда оно было неэффективным и привело к затяжному течению болезни, мы пришли к заключению, что на терапию тяжелых пневмоний целесообразно распространять принципы, выработанные для лечения больных туберкулезом, то есть массивность, комплексность и длительность терапии до полного выздоровления больного.

Известно, что почти все противотуберкулезные препараты применяются в максимальных дозах на протяжении длительного времени. При этом нередко наблюдаются побочные явления (от 12 до 30%), однако разработаны методы их профилактики и. течения без перерыва в химиотерапии. В то же время дозы неспецифических антибиотиков, рекомендуемые для широкого применения обычно минимальны. С учетом малой токсичности этих средств их общепринятые дозы можно увеличивать в 2—3 и даже в 4 раза без большого риска развития побочных явлений. Даже высшие суточные дозы многих антибиотиков не являются предельными, как часто полагают практические врачи, а лишь хорошо переносимыми большинством больных.

Принцип достаточности лечебной дозы антибиотиков признается всеми исследователями. Однако критерии этой достаточности обычно отсутствуют, за исключением уже выявленной клинической неэффективности, которая свидетельствует о недостаточности использованной дозы слишком поздно. Поэтому мы предложили сформулировать «еще один принцип антибиотикотерапии — массивность, которую следует распространять на лечение не только хронических и затянувшихся (когда терапевтические неудачи уже налицо), но и некоторых острых пневмоний, прежде всего стафилококковых и вызванных грамотрицательными возбудителями. В таких случаях необходимо исходить из того, что риск побочного действия антибиотиков меньше, чем риск недостаточной эффективности лечения. В связи с этим мы выдвинули положение о трех видах доз антибиотиков, которые должны быть известны врачам.                                                   

1. Низкие дозы, которые равны общепринятым в настоящее время и являются эффективными при легких и среднетяжелых формах болезни и полном сохранении -чувствительности возбудителей к антибиотику.
2. Высокие дозы, в большинстве случаев равные высшим суточным, но хорош переносимые большинством больных. Они показаны при более тяжелых формах болезни, когда имеется массивная бактериальная инвазия и возможна неравномерно то или снижение (но не потеря) чувствительности возбудителей.
3. Максимальные дозы, которые могут чаще вызывать побочные расстройства возможны для применения в экстренных ситуациях и которые для большинства антибиотиков в 2—4 и больше раз превышают высшие суточные. С помощью таких доз удается преодолеть часто имеющийся в этих случаях барьер проницаемости, и лекарственную устойчивость возбудителей болезни, если она не достиг степеней.

Использование в нашей клинике принципа массивности антибиотикотерапии в сочетании с активным патогенетическим лечением позволило спасти многих этиологии пневмоний. По данным лабораторных (бактериологических и серологических) исследований, многие авторы считают, что в этиологии пневмоний в настоящее время большую роль играют вирусы и микоплазмы (у 30—60% больных), а также грамотрицательные бактерии, которые выделяются из мокроты у 8—56% больных. Мы попытались судить об этиологии пневмоний по терапевтическому тесту. При этом исходили из того, что пенициллин является препаратом узкого спектра действия, оказывающим влияние в основном на грамположительные кокки и не действующим на вирусы, микоплазмы и большинство грамотрицательных бактерий. Отметив выраженный эффект пенициллинотерапии у подавляющего большинства больных (83—97%), мы пришли к заключению, что в этиологии пневмоний главную роль играют грамположительные кокки.