Экспериментальные и клинические аспекты патогенеза эндотоксинового шока

Полный текст

О возникновении шокоподобного состояния в связи с инфекционным заболеванием впервые сообщил Лаэннек в 1831 г. Более конкретно эта взаимосвязь была установлена в 1899 г. [46]. Отсутствие заметного снижения частоты регистрируемого эндотоксинового шока у человека связано с рядом факторов, важнейшими среди которых являются следующие: а) улучшение диагностики эндотоксинового шока, ставшее возможным благодаря применению сложной диагностической аппаратуры; б) знакомство специалистов различного профиля с данной нозологической^ формой; в) увеличение продолжительности жизни больных с выраженной патологией и снижением общей и иммунологической реактивности; г) применение иммунодепрессантов и цитостатических препаратов при аллергии, злокачественных новообразованиях, вследствие чего облегчается развитие инфекционной патологии; д) частая акушерская патология, сопровождающаяся рождением детей со сниженной резистентностью; е) повсеместное применение антибиотикотерапии, ведущее к появлению устойчивых к антибиотикам микробов; здесь же необходимо отметить, что при лечении септических очагов и инфекционных заболеваний антибиотиками возникает опасность массивного поступления в кровоток эндотоксинов, высвобождающихся из погибших микроорганизмов; ж) проведение сложных диагностических манипуляций и хирургических операций, открывающих входные ворота для инфекции.

Для понимания патогенеза эндотоксинового шока как наиболее концентрированной формы эндотоксикоза наиболее важным является выяснение первичных молекулярных и клеточных механизмов действия эндотоксинов. К сожалению, эти механизмы еще мало изучены. В литературе высказывалась точка зрения, что в основе первичного механизма действия эндотоксинов лежат иммунные реакции, протекающие в основном на поверхности клеток-мишеней с последующей их активацией или повреждением в зависимости от характера иммунного ответа [10, 36]. В настоящее время данная концепция все больше подвергается критике, хотя нельзя отрицать участия иммунных механизмов в потенцировании токсических эффектов эндотоксинов. Имеются сообщения о прямом влиянии эндотоксинов на клетки и субклеточные органеллы в культуре ткани. Нарушение функции клеток в этих моделях включает уменьшение активности митохондриальных дегидрогеназ, повышенное включение тимидина и глюкозы, усиленное образование молочной кислоты, активацию лизосомальных гидролаз и др. [10, 36]. Что же касается органных и системных расстройств, характерных для эндотоксикоза, то они обнаружены в почках, печени, легких, сердце, сосудах, желудке, кишечнике и других органах. При детальном изучении природы указанных нарушений оказалось, что влияние эндотоксинов на сердечнососудистую систему определяется в основном действием вазоактивных медиаторов. Поражение почек возникает преимущественно вследствие развития диссеминированного тромбоза мелких сосудов. Диаррея и другие проявления кишечной дисфункции развиваются через определенное время от начала интоксикации и также не могут считаться следствием прямого действия эндотоксинов. Многие эффекты, наблюдаемые в условиях in. vivo, де воспроизводятся в условиях in vitro даже при использовании неадекватно больших доз эндотоксина [7, 19, 33]. В связи с этим в последнее время внимание исследователей сосредоточено на изучении роли медиаторных систем в реализации патогенного действия эндотоксинов. Следует, однако, учитывать, что участие медиаторов не может считаться начальным звеном патогенетической цепи реакций на эндотоксин; их высвобождение из клеточных и гуморальных источников является следствием действия бактериальных липополисахаридов на первичные молекулярные и клеточные мишени.

В настоящее время выявлена определенная избирательность эндотоксинов по отношению к некоторым видам клеток, которые можно условно назвать клетками- мишенями. К их числу относятся тромбоциты, макрофаги, В-лимфоциты, эндотелий капилляров и др. Органное и системное действие эндотоксинов, определяющее течение интоксикации и судьбу макроорганизма, представляет собой следствие действия высвобождающихся из указанных клеток медиаторов: гистамина, серотонина, кининов, простагландинов, лизосомальных гидролаз, свертывающих факторов, пирогенов и др.

Вопрос о роли гистамина, серотонина и катехоламинов в реализации патогенного действия эндотоксинов подробно рассмотрен нами ранее [1а-b]. Имеются сообщения об активации кининовой системы и ее функциональной роли в патогенезе эндотоксинового шока [5], а также о стимуляции синтеза простагландинов под влиянием эндотоксинов в условиях in vivo и in vitro [4, 16, 52]. Удельное значение каждого из медиаторов трудно переоценить, в то же время предсказать их комплексный эффект в условиях целостного организма при эндотоксиновом шоке представляется сложной задачей. Основным объектом действия медиаторов является сердечно-сосудистая система. Изучение гемодинамических изменений у человека в процессе развития септического шока связано с определенными трудностями. Исследователи, занимающиеся этой проблемой, указывают, что клинический шок не столь типичен, как вызванный в эксперименте. Тем не менее, уже в начальный период шока у большинства больных отмечаются снижение сердечного выброса и повышение общего периферического сопротивления [30]. При дальнейшем развитии септического шока происходит падение АД, хотя встречаются случаи сохранения его на нормальном или почти нормальном уровне вплоть до терминального периода шока [3, 37]. Это так называемый гипердинамический шок. У ряда больных большой сердечный выброс сочетается со сниженным периферическим сопротивлением и открытием артериовенозных шунтов [3, 25]. Последнее подтверждается низкой артериовенозной разницей по кислороду.

У человека отмечаются выраженные нарушения в малом круге кровообращения, являющиеся в основном следствием спазма легочных сосудов. Нишиима и др. (1973) провели статистический анализ различий гемодинамических параметров у выживших и умерших от септического шока больных. При этом оказалось, что больные обеих групп не различались по величине АД, сердечному выбросу, скорости кровотока, степени насыщения артериальной крови кислородом и концентрации СО2. В то же время в группе умерших больных при жизни обнаружено более выраженное снижение сердечного индекса, объема крови и плазмы, а также повышение периферического сосудистого сопротивления.

Возможность повреждения сердечной мышцы под влиянием эндотоксинов и связанного с ним развития сердечной недостаточности является предметом оживленных дискуссий. До сих пор неясно, что служит основной причиной снижения сердечного выброса при эндотоксиновом шоке у человека: расстройство насосной функции миокарда или снижение венозного возврата к сердцу вследствие депонирования крови в периферических, чревно-печеночных и легочных сосудах. Кроме того, нельзя оставить без внимания тот факт, что длительная системная гипотензия приводит к уменьшению коронарного кровотока, а гипоксия, связанная с застоем в малом круге, еще больше усугубляет нарушение снабжения миокарда кислородом.

Некоторые исследователи считают, что расстройство функции миокарда происходит только в терминальной стадии эндотоксинового шока [6], другие находят признаки сердечной недостаточности на относительно ранних его стадиях [28]. В последнее время выдвинута гипотеза о существовании миокардиального депрессорного фактора, высвобождающегося из поджелудочной железы при нарушении ее кровоснабжения [44]. Детальный анализ экспериментального и клинического материала показал, что независимо от времени и механизмов возникновения дисфункция миокарда играет важную роль в развитии необратимого эндотоксинового шока у различных видов животных и у человека [27]. Автор отрицает наличие специфического фактора, угнетающего функцию сердечной мышцы, и считает, что в основе этого нарушения лежат несколько механизмов: снижение коронарного кровотока, увеличение проницаемости коронарных сосудов, блокада ß-адренорецепторов, изменение электролитного баланса и др. Важнейшую роль в развитии сердечно-сосудистых расстройств играют также тромбогеморрагические осложнения, определяемые как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови.

В возникновении ДВС синдрома при эндотоксикозе участвуют по крайней мере два механизма: а) агрегация тромбоцитов (тромбоцитарное звено гемостаза), б) активация фактора Хагемана и высвобождение тромбопластических субстанций из лейкоцитов и поврежденных эндотелиальных клеток (гуморальное звено гемостаза). Имеются многочисленные доказательства того, что взаимодействие эндотоксинов с тромбоцитами служит триггерным механизмом каскадной патогенетической цепи ДВС синдрома. Меченые эндотоксины, введенные в кровоток, быстро фиксируются на тромбоцитах и в плазме обнаруживаются лишь в небольших количествах [13, 24]. Тропизм эндотоксинов по отношению к тромбоцитам весьма выражен: через нескольких минут более 90% введенного эндотоксина находится на мембране тромбоцитов. У человека тромбоцитопения часто сопровождает различные инфекционные заболевания, особенно их тяжелые формы [42]. Снижение количества тромбоцитов в крови человека коррелирует с увеличением концентрации в плазме серотонина [15, 48], имеющего в основном тромбоцитарное происхождение.

Механизмы агрегации тромбоцитов под влиянием эндотоксинов до настоящего времени изучены недостаточно. Наиболее ранняя концепция базировалась на иммунологической природе такого взаимодействия. Доказательством служили обнаружение сходства реакции тромбоцитов с эндотоксинами и иммунными комплексами [20], наличие антител к грамотрицательным бактериям у животных [35], а также вовлечение в реакцию термолабильного плазменного фактора [17, 49]. В пользу этой точки зрения свидетельствует и тот факт, что эндотоксины не вызывают агрегации тромбоцитов при их инкубации с богатой тромбоцитами плазмой человека и обезьян, у которых отсутствуют иммунные рецепторы на поверхности тромбоцитов [38]. Тем не менее удалось показать возможность агрегации тромбоцитов человека при их взаимодействии с эндотоксином в условиях in vitro [45]. При использовании 9 различных препаратов эндотоксина Семераро и др. (1976) не удалось выявить агрегацию тромбоцитов человека. Однако при смешивании отмытых тромбоцитов с нормальной человеческой сывороткой и хлористым кальцием агрегация тромбоцитов развивалась после некоторого латентного периода. Эти же авторы констатировали усиление образования тромбина в богатой тромбоцитами плазме человека при действии различных препаратов эндотоксина. Недавно получены доказательства прямого взаимодействия отмытых тромбоцитов человека с эндотоксином через мембранный рецептор с высвобождением серотонина и адениловых нуклеотидов [23]. Интересно, что высвобождение серотонина из тромбоцитов человека может происходить и без их агрегации [41].

Значение комплемента в опосредовании агрегирующего действия эндотоксина длительное время обсуждалось в литературе. Не имея возможности в данной работе привести все «за» и «против» решающей роли комплемента в этом процессе, подчеркнем лишь, что эндотоксины способны вовлекать как классический, так и альтернативный пути активации комплемента, приводящие к цитологической реакции высвобождения различных факторов, в первую очередь аденозиндифосфата, что обусловливает вторичную, необратимую агрегацию тромбоцитов [36]. Тем не менее в отдельных экспериментах было показано, что реакция высвобождения тромбоцитов может происходить и без участия системы комплемента [17].

Важным звеном взаимодействия эндотоксинов с тромбоцитами и лейкоцитами является активация перекисного окисления липидов с образованием простагландинов и тромбоксана А2, которые сами но себе обладают вазоактивным и агрегирующим действием [12, 14, 22, 53]. Ни мнению С. Г. Пака и соавт. (1981), эндотоксины не только стимулируют простагландинсинтетазу, но и сами выступают своеобразными биокатализаторами, осуществляющими синтез простагландинов в отсутствие указанного фермента.

В экспериментах с тромбоцитами кроликов было обнаружено, что аспирин, который, как известно, блокирует синтез простагландинов, умеренно угнетал агрегацию тромбошы в, вызванную эндотоксином. В то же время агрегация тромбоцитов, вызванная АДФ, почти полностью подавлялась аспирином в тех же концентрациях. Очевидно, эндотоксиновая агрегация имеет более сложный механизм по сравнению с реакцией тромбоцитов на АДФ, что подтверждали опыты, в которых изучалась роль метаболических процессов в реакции тромбоцитов на эндотоксин и АДФ. Предварительная блокада гликолиза монойодацетатом оказывала незначительное воздействие на эндотоксиновую агрегацию, в то время как АДФ- индуцированный ответ в значительной степени угнетался. Выявленные различия обусловлены тем, что влияние эндотоксина сводится и к активации, и к повреждению тромбоцитов, а действие АДФ ограничивается лишь их активацией, требующей метаболического обеспечения.

Следует отметить, что не все исследователи признают решающую роль тромбоцитов в генезе ДВС синдрома. В ряде работ представлены доказательства выделения лейкоцитами, в основном макрофагами, тромбопластина, индуцирующего образование микротромбов в различных органах [8, 26, 31, 39].

Близким к ДВС синдрому является известный в литературе феномен Швартцмана, при котором описаны диссеминированные микротромбы в капиллярах почек, надпочечников, слизистой желудка и кишечника с последующей коагулопатией потребления и множественными кровоизлияниями [2, 21]. У больных с септическим шоком ДВС синдром 'сопровождается резким ухудшением показателей центральной и регионарной гемодинамики, кровоизлияниями на коже и в слизистых, ишемией различных органов, ведущей к расстройству метаболизма и кислотно-щелочного состояния (КЩС).

Изменение КЩС выступает одновременно и причиной, и следствием метаболических расстройств, однако оно не носит однонаправленного характера на разных стадиях эндотоксинового шока. У больных септическим шоком описан респираторный алкалоз, чаще при легком течении [51]. Его возникновение объясняется гиперкомпенсацией начального ацидотического сдвига со стороны дыхательной системы. Нарастание гипоксии, метаболических расстройств с накоплением больших количеств молочной кислоты приводит к развитию метаболического ацидоза [9, 18], который в свою очередь потенцирует сосудистые нарушения, изменяет реакцию сердца и сосудов на вазоактивные медиаторы, усиливает проницаемость сосудистой стенки, нарушает метаболические процессы в тканях, что и приводит в конечном итоге к неблагоприятному исходу,

В предлагаемой нами схеме патогенеза эндотоксинового шока (см. рис.) показаны последовательность реакций макроорганизма на действие эндотоксинов и связи между различными звеньями этого сложнейшего процесса.

 

 

 

К первичным гуморальным и клеточным объектам биологического действия эндотоксинов можно отнести тромбоциты, лейкоциты, эндотелий сосудистой стенки и плазменные факторы — комплемент, фактор Хагемана. В результате их взаимодействия происходит выделение вазоактивных медиаторов (гистамина, серотонина, кининов, простагландинов), пирогенов, свертывающих факторов, лизосомальных ферментов и др. Далее следует выделить два взаимосвязанных процесса: сосудистые реакции и развитие ДВС синдрома, приводящие к сосудистой, а затем и к сердечной недостаточности. Одним из центральных звеньев расстройства гемодинамики выступает снижение венозного возврата к сердцу, имеющее, согласно схеме, пять входных каналов и формирующее вместе с последующими звеньями порочный круг системной циркуляции. Регионарные нарушения сводятся к последовательной смене ишемической, а затем и застойной гипоксии, которые вместе с гемической гипоксией, являющейся результатом агрегации и гемолиза эритроцитов, и нарушением КЩС в конечном итоге приводят к глубоким метаболическим расстройствам. Последние представляют собой непосредственную причину необратимости эндотоксинового шока и летального исхода.

При всей своей сложности и многокомпонентности приведенная схема не исчерпывает всех связей между отдельными элементами патогенеза эндотоксинового шока. Вместе с тем выделение отдельных блоков патогенеза (первичные реакции, медиаторные системы, сосудистые реакции, ДВС синдром, гипоксия, тканевые расстройства) служит предпосылкой для углубления дальнейших исследований и основой для разработки патогенетической терапии эндотоксинового шока. Целесообразно в этом направлении объединение усилий экспериментаторов и клиницистов, что позволит вывести рассматриваемую проблему из своеобразного тупика и резко снизить летальность больных.

Об авторах

H. Р. Иванов

Саратовский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com

Чл.-корр. АМН СССР

Россия, Саратов

Б. З. Шенкман

Саратовский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт

Email: info@eco-vector.com
Россия, Саратов

Список литературы

Дополнительные файлы