Блокаторы кальциевых каналов и канцерогенез у лиц пожилого возраста

Аннотация

В «Lancet» за 24 августа 1996 г. опубликована статья M.Pahor, J.M. Guralnick, L. Ferrucci, M.-C. Corti, M.E. Salive, J.R. Cerhan, R.B. Wallace, R.J. Havlik из различных университетов и лечебных учреждений Италии и США, в которой затрагивается проблема опасности канцерогенеза в результате применения широко используемых в лечении гипертонической болезни блокаторов кальциевых каналов (БКК). Редколлегия «Казанского медицинского журнала» ввиду важности данной проблемы решила ознакомить своих читателей с основными положениями этой статьи.

Полный текст

Авторы излагают результаты проспективных обследований 5052 человек, проживающих в 3 различных регионах США, с целью выяснения действия БКК на апоптоз — физиологический механизм разрушения раковых клеток. Контингент лиц в возрасте от 71 года и старше был не случаен — необходимо было установить, связано ли долгосрочное использование БКК с увеличением риска канцерогенеза. Демографические изменения, потеря трудоспособности, курение, алкогольная зависимость, АД, употребление других лекарственных препаратов, а также лечение в больницах по разным причинам были расценены как неблагоприятные факторы. Коэффициент риска для рака, связанный с приемом БКК (1549 человеко-лет, 47 случаев), сравниваемый с таковым у лиц, не принимавших БКК (17255 человеко-лет, 373 случая), составил 1,72 (Р=0,0005) после поправки на неблагоприятные факторы. Был обнаружен значительный градиент реакции на дозу БКК. Коэффициенты риска, обусловленные приемом верапамила, дилтиазема и нифедипина, незначительно отличались друг от друга. Прием БКК был связан с общим увеличивающимся риском канцерогенеза. Однако есть веские основания полагать, что данные наблюдения должны быть подтверждены последующими исследованиями.

БКК традиционно прописывают для лечения гипертонии, коронарной болезни сердца, но в последнее время безопасность назначения этих препаратов ставится под сомнение. В частности, повышенная летальность пациентов была связана с приемом нифедипина, обладающего коротким действием. БКК — сильно действующие средства, влияющие на различные системы организма человека. Данная группа препаратов применяется для лечения заболеваний пищевода и вызывает запоры, увеличивает риск кровотечений, может нарушать дифференцировку тканей в процессе эмбриогенеза. Более того, имеются сообщения о случаях развития системной красной волчанки после приема дилтиазема.

После появления данных о том, что БКК могут блокировать апоптоз, возникла необходимость оценить, был ли у лиц, принимавших БКК по каким-либо показаниям, больший риск заболеть раком, чем у тех пациентов, кто не употреблял эти препараты. Исследователи сосредоточили свое внимание на особых случаях рака, потенциально неблагоприятных факторах и влиянии доз препаратов. Оказалось, что лица, леченные БКК, значительно больше подвержены риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. Возраст, пол, этническое происхождение, курение, алкоголь, систолическое давление, масса тела и применение средств, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не давали значительных различий в двух группах.

Наиболее часто рак локализовался в таких органах, как простата, толстая кишка, легкие, кроветворные органы, мочевыводящий тракт, молочные железы, лимфатическая система. 169 лиц умерли от рака (9,0 на 1000 человека-лет). У тех, кто принимал БКК, был значительно более высокий общий коэффициент канцерогенеза, чем у тех, кто не пользовался ими. Пациенты, леченные верапамилом, имели более высокий коэффициент канцерогенеза, чем лица, получавшие нифедипин и дилтиазем.

В суммированной многомерной модели анализа, разработанной для указанных потенциально неблагоприятных факторов, у принимавших БКК был отмечен значительно более высокий риск канцерогенеза, чем у других пациентов (коэффициент риска = 1,72; Р=0,0005). Корреляция была достоверной для верапамила и нифедипина, но не для дилтиазема. Однако различие в коэффициентах риска канцерогенеза среди различных БКК было незначительным.

В отдельных группах, выделенных для неблагоприятных факторов, а также для систолического и диастолического давления или случаев гипертензии любой возможной этиологии, коэффициент риска канцерогенеза, обусловленный приемом БКК, составил 1,67—1,71, а связанный. i с использованием ß-блокаторов, ингибиторов • АПФ, диуретиков, дигоксина, нитратов, нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина, кортикостероидов и кумарина — около 1.

Коэффициент риска канцерогенеза для БКК у различных групп населения был неодинаков: 1,77 у пациентов в возрасте от 71 до 79 лет (n=2982) и 1,55 в возрасте 80 лет и старше (n=2070), 1,64 у мужчин (n=1796) и 1,81 у женщин (n=3256), 1,60 у белокожих людей (n=4757) и 3,42 у чернокожих (n=264), 1,78 у тех, кто не курит (п=4559) и 1,44 у курильщиков (n=439), 1,76 у пьющих меньше 28—35 г алкоголя в день (n=4762) и 1,26 у пьющих от 28 до 35 г и более алкоголя в день (n=252), 1,71 у лиц с гипертонией (n=4163) и 1,99 без гипертонии (n=869), 1,80 у пациентов с диастолическим и систолическим давлением ниже 90 мм Hg и 140 мм Hg (n=2313) и 1,57 у больных с повышенным (больше или равно 90/140 мм Hg ) давлением (n=1969).

Использование БКК было связано со значительным увеличением коэффициента риска для/ рака матки, придатков, лимфатических и кроветворных органов. Коэффициент риска увеличивался, но не достигал значимости для рака желудка, прямой кишки, молочных желез, простаты и мочевых путей и возрастал, но близко к 1 для рака печени, желчного пузыря и поджелудочной железы.

Итак, после поправки, внесенной в расчете на неблагоприятные факторы, более старшие по возрасту лица, принимающие БКК, имели значительно — на 70 % — выше коэффициент риска в течение 3—7 лет обследования по сравнению с теми, кто не пользовался этими препаратами. Данная связь была стойкой во всех трех регионах, где проводились исследования. Градиент реакции был значительным, однако связи канцерогенеза с другими сердечно-сосудистыми препаратами не установлено.

Если БКК, действительно, способствуют канцерогенезу, каковы же возможные механизмы их действия? В терапевтических дозах верапамил и нифедипин подавляют активность гена, связанного с инволюцией путем апоптоза в клетках простаты и молочной железы после устранения физиологической гормональной стимуляции. Такие Механизмы могут также блокировать апоптоз опухолевых клеток, создавая тем самым благоприятные условия для канцерогенеза. БКК в состоянии потенцировать действие противораковых препаратов и способствовать апоптозу. Однако такие эффекты наблюдались у животных in vitvo при токсических концентрациях БКК, недопустимых для человека.

В конце статьи идентифицированы несколько потенциальных ограничений исследования. Во-первых, на основании данных наблюдений невозможно окончательно установить корреляцию между указанными неблагоприятными факторами и канцерогенезом. Связь БКК и канцерогенеза необходимо подтвердить результатами долгосрочных клинических исследований. Во-вторых, пациенты, леченные БКК, имели более высокую частоту госпитализации, чем те, кто не принимал препараты данной группы при сердечно-сосудистых заболеваниях. Это различие может привести к математической ошибке при оценке наличия рака. У пациентов с сердечной недостаточностью, которых часто госпитализировали, был более низкий коэффициент риска канцерогенеза. В-третьих, возможным ограничением является то, что некоторые пациенты могли прекратить прием БКК во время исследования. В-четвертых, результаты исследования у лиц пожилого возраста, у которых риск канцерогенеза значительно выше, могут не коррелировать с таковыми в более молодых возрастных группах. В-пятых, объектами данного исследования были БКК главным образом короткого действия. Теоретически более совершенная технология приготовления новых БКК даст возможность снизить концентрацию действующих веществ в плазме крови до допустимой величины. В-шестых, были получены данные, что гипертония ассоциирована с увеличением риска смертности от рака у лиц среднего возраста, однако в этом исследовании уровни АД не были связаны с канцерогенезом.

Таким образом, во время лечения БКК следует учитывать последствия применения этих средств и выживаемость пациентов. Результатов одного исследования еще недостаточно, чтобы наложить вето на применение БКК в терапевтической практике.