К постановке проблемы физиологии и обмена гормонов в организме

Полный текст

Характерный для нашего времени, чрезвычайно стремительный темп развития биологических наук не всегда своевременно осознается нами самими. Особенно ярко сказывается это обстоятельство на фронте молодой, бурно развивающейся отрасли биологии—учения о внутренней секреции. Еще недавно, одним из упреков, выдвигавшихся против учения о внутренней секреции, как самостоятельной главы физиологии, являлась ссылка, что эндокринология оперирует неизвестными величинами. Правда, уже в то время форсированное нападение в этом направлении в значительной мере свидетельствовало о недостаточной осведомленности скептиков. Тем не менее верно то, что и сами сторонники и апологеты учения о внутренней секреции давали достаточно оснований для скептического к себе отношения. С одной стороны, врач-практик, некритически ухватившись за эмпирику сенсационных открытий, нередко иллюстрировал свою полную беспомощность перед лицом противоречивых факсов и испытывал мучительные трудности перед препятствием, возникавшим перед ним, когда он имел дело с живым человеком, биологически представляющим собой сложный целостный комплекс инкреторных и периферических факторов, которые он неспособен был ни от дифференцировать один от другого, ни идентифицировать индивидуальность и природу действующих гормонов. С другой стороны, теоретики медицинской эндокринологии, смущенные недостаточностью конкретных данных о химической природе инкретов, нередко усиленно подчеркивали почти что невесомость этих факторов, взращивая иногда сознательно, иногда несознательно мистические концепции и представления о действующих факторах желез внутренней секреции.

Все эти обстоятельства так или иначе свидетельствовали о неполной устойчивости и прочности наших представлений о материальной природе действующих факторов желез внутренней секреции и до известной степени оправдывали ту настороженность, с которой мы должны были принять часто неумеренные увлечения ультра-левых представителей нашей дисциплины, склонных чуть ли не всю проблему регуляции жизнедеятельности в животном организме свести к взаимодействию гормонов, при том же понимаемых им как невесомые и неподдающиеся точной идентификации агенты.

Последние 10 лет знаменуют собой, несомненно, резкое изменение и, в сущности говоря, революционное преобразование всех наших сведений о природе гормонов. Один за другим получены в виде концентрированных экстрактов гормоны преобладающего большинства желез внутренней секреции. В отношении же ряда из них нам известна или точная структурная формула или эмпирический химический состав и установлена групповая характеристика этих продуктов в общей системе органических веществ.

Таким образом к уже ранее изученному адреналину с 1920 г. по 1926 г. работами Кен дал я и Гаррингтона раскрыта структурная формула действующего начала щитовидной железы в лице тироксина; работами Колипа извлечен в значительно очищенном виде гормон околощитовидных железок—паратирин; Маклеод, Бантинг и Бест и многочисленный ряд их продолжателей приблизили нас к раскрытию химической природы инсулина.

В последние годы работами Келера, Хартмана и Гольдциера конкретно формулирована проблема природы одного из наиболее темных и неизученных до сих пор гормонов, а именно гормона коры надпочечника; чрезвычайных успехов удалось достичь в последние годы в направлении изучения химической природы фолликулярного гормона яичника. Наконец, последние же несколько лет принесли чрезвычайные по своей важности завоевания в смысле раскрытия природы многообразных продуктов, вырабатываемых нижним придатком мозга —гипофизом; факт выделения группой детройтских работников (Кайм, Бегб и и Роу) двух самостоятельно действующих агентов из суммарных продуктов задней доли гипофиза, получивших широкое распространение в медицинской практике под именем питуитрина и, наконец, выделение из передней доли гипофиза в раздельном друг от друга состоянии гормона роста (Эванс) и двух гормонов, регулирующих половую деятельность и созревание животных в виде продана А и В (Цондек). Все эти лишь коротко перечисленные нами факты свидетельствуют о той четкости и конкретности материальных факторов, с которыми оперирует в последнее время эндокринология, как научная дисциплина. Мы можем с полным правом в настоящее время сказать, что в этом отношении эндокринология входит на наших глазах в ряды наиболее точно проработанных и конкретно охарактеризованных глав физиологии.

Но эти же бурные успехи эндокринологии способны родить в не которых поспешное представление, якобы ими завершается проблема изучения природы гормонов. Задача настоящей статьи—противопоставить этим опрометчивым представлениям некоторые конкретные факты, а с другой стороны, наметить те перспективы, которые возникают перед эндокринологией на ближайшем отрезке времени, что, как нам кажется, является одной из наиболее актуальных очередных задач.

Я имею ввиду постановку относительно новой и еще мало затрону той в работах эндокринологов проблемы—проблемы превращения и обмена гормонов в организме. Я буду просить заранее извинения перед читателями, что в дальнейшем развитии этой идеи я буду оперировать по преимуществу примерами из области более близких мне фактов, разрабатываемых мною и моими сотрудниками. В тех же целях и не претендуя на исчерпывающее освещение этого большого вопроса, мы ограничим свои примеры только двумя гормонами—тироксином и фолликулярным гормоном яичника.

Как уже было сказано, химическая природа тироксина, определенная в новейших работах Гаррингтона, рассматривается нами как результат комплексирования двух молекул дииодтирозина. И это обстоятельство—окончательное раскрытие структурной формулы—могло бы родить представление о том, что этим подводится черта и заканчивается вся проблема химии этого гормона. Между тем, в сущности говоря, только с этого момента и начинается подлинная разработка изучении природы тироидного гормона. Прежде всего, с особенной резкостью встает перед нами задача раскрытия роли иодного компонента в формуле тироксина. Как известно из забот Кендаля и Гаррингтона, 65% молекулярного веса тироксина приходится на долю иода. Уже это обстоятельство с давних пор питало представление о том, что вся физиологическая роль тироидного гормона может быть сведена к его иодным атомам. Эти представления получили свое частичное подтверждение в работах Свингли и других авторов, которым удалось получить метаморфоз головастика лягушки с помощью неорганических соединений иода. С другой стороны,, более строго количественно проведенные опыты пишущим эти строки совместно с группой сотрудников показали в опытах по метаморфозу аксолотлей, что количественные показатели активности кристаллического иода оказываются ниже в 50 раз, чем активность полноценной молекулы тироксина. Наряду с этим уже опыты того же Кендаля установили наличие ряда ближайших производных тироксина, некоторые из коих, в силу незначительных атомных перегруппировок и перемещений связей, не проявляют более свою активность при проверке на наиболее характерном показателе гипертиреодизации у млекопитающих, а именно на обмене веществ. На конец, исходя из химической характеристики тироксина, как результата комплексирования двух молекул дииодтирсзина, естественно было пред положить, что дииодтирозин должен был бы представлять промежуточную ступень в шкале активности органических препаратов иода и должен стоять в этом отношении между кристаллическим иодом с одной сто роны и молекулой тироксина с другой. Между тем, наши прямые опыты показали, что если дииодтирозин в применении к метаморфозу аксолотлей проявляет немногим большую активность, чем чистый кристалличе кий иод, то в применении к разработанной нами реакции линьки и де пигментации пера у кур этот иодный препарат практически не проявил никакого влияния.

Все эти вопросы ставят перед нами совершенно новые и чрезвычайно актуальные проблемы: с одной стороны, о сравнительной физиологии гормона щитовидной железы в его приложении к организму различных классов позвоночных животных, а с другой стороны—еще более актуальную проблему изучения обмена и круговорота иодных препаратов, и в том числе гормона щитовидной железы, в организме.

Уже в настоящее время работами нашего Института можно установить известную шкалу реактивности различных классов позвоночных и их различных тканей в отношении иодных препаратов, причем ткани амфибий обнаруживают в своей реакции метаморфоза чрезвычайно широкий диапазон реактивности на самые разнообразные препараты иода, включая сюда и неорганические его соединения. Что касается птиц, то опыты нашего Института на курах выявили практическую применимость тироксина и его ближайших ацетил-дериватов как в отношении линьки, так и в от ношении депигментации пера, но наряду с этим—практически неактивность более простых соединений иода. Наконец, в организме млекопитающих и их ответе на тироидный гормон реакцией повышения газообмена мы встречаемся с наиболее узко специфической реактивностью их тканей только на небольшую группу иодных препаратов, близких по своей структуре к тироксину Кендаля и Гаррингтона. Уже такое незначительное перемещение в его молекулярной структуре как ацетилирование или образование энольной формы, приводит к инактивации этого сильно действующего физиологического агента, поскольку мы можем судить о них по изменению газообмена.

В то же самое время общая диффузная реактивность организма амфибий на препараты иода не исключает специфической обостренной чувствительности реакции метаморфоза специально на тот же структурный комплекс тироксина и его ближайших дериватов по сравнению с значительно менее активно действующими неорганическими и органическими препаратами иода.

Чрезвычайный, как нам кажется, интерес в этом свете представляет неопубликованная еще в полном своем объеме работа M. Н. Лапинера, выполненная в нашей лаборатории, которая подводит нас вплотную к проблеме внутренних превращений тироксина в организме у кур и притом таких превращений, которые ведут к его относительной инактивации. В этой серии опытов, предварительное сообщение о которых было сделано на III-м съезде физиологов еще в 1927 г.,—удалось установить, что в некоторых случаях введения тироксина в организм кур, не дающих на последние реакции линьки и депигментации, повидимому, в силу их инактивации в порядке внутренних процессов обмена, тем не менее не исключается факт циркуляции дериватов тироксина в крови у кур в таких формах, которые проявляют свою полную активность при впрыскивании крови этих кур в полость тела аксолотлей. Эти опыты еще раз подчеркивают сравнительную физиологическую разность тканей различных классов позвоночных животных, а с другой стороны, раскрывают перед нами чрезвычайно богатую перспективами и требующую к себе самого серьезного внимания проблему изучения внутреннего обмена и превращения тироидного гормона в организме у разных классов животных.

К той же проблеме внутренних превращений тироидного гормона и его судьбы в организме у различных групп животных мы подошли в наших работах и с другой стороны. Опираясь на наши первоначальные исследования влияния щитовидной железы на экспериментальную линьку и пигмент пера у птиц, мною была поставлена еще в 1923 г. задача экспериментального подтверждения того естественного предположения, что тироидный гормон, введенный в пищеварительный канал курицы вместе с тканью сушеной щитовидной железы, проявляет свое действие на организм подопытных животных, продолжая циркулировать в его кровотечение известного измеримого промежутка времени. В целях изучения этого факта, нами и была проделана серия опытов с имплантацией крови и других органов гипертиреоидизированных кур в полость тела аксолотлей. При этом, действительно, нам удалось впервые установить и доказать присутствие тироидного гормона в крови у гипертиреоидизированных животных. Кровь, печень, почки и в меньшей мере другие органы наших подопытных животных, будучи инъецированы в полость тела аксолотлей, давали неуклонно метаморфоз этих аксолотлей в амблистом, в то время как кровь и органы нормальных кур совершенно не проявляли этого действия.

Опираясь на эту разработанную нами методику, нам удалось в первом приближении изучить распределение тироидного гормона „в пространстве“, т. е. в различных органах подопытных животных и построить таким образом шкалу распределения тироидного гормона в различных тканях, а с другой стороны, изучить и судьбу тироидного гормона „во времени“, причем было установлено, что наша методика позволяет установить последние остатки тироидного гормона еще через 10 дней после скармливания курице щитовидной железы.

В то же самое время, когда мы перешли к параллельным опытам с кормлением щитовидной железой морских свинок и собак, то здесь мы столкнулись с тем поразительным фактом, что в организме млекопитающих животных тироидный гормон сохраняется не более как втечение первых 24—48 часов после его введения. Уже через сутки после введения гормона наша методика аксолотлей не дает возможности уловить тироидного гормона.

Это сопоставление вновь подводит нас к проблеме внутреннего обмена и превращения иодных соединений в организму с одной стороны у млекопитающих, а с другой стороны у кур, и ставит ту же проблему обмена гормонов и способов их инактивации и выведения из организма, в особенности в тех случаях, когда они вводятся в организм в избыточных дозах.

Этот круг вопросов о способах расщепления и инактивации тироидного гормона в организме у млекопитающих и путей его выведения разрабатывается в целом ряде иностранных лабораторий и получил также свое известное продолжение в нашем институте в работах Азимова, Лапинера и Эстрина. Эти последние работы, уже опубликованные в своей первой части или находящиеся в настоящее время в печати, устанавливают наличие трех основных каналов, по которым происходит экскреция иодистых соединений из организма: желчь, моча и слюна. Если привлечь также работы Крайэра и других иностранных авторов, то, по-видимому, сюда надо присоединить и достаточно активное участие кожных желез.

Однако, чрезвычайно интересные выводы вытекают из работ Азимова и Эстрина с параллельным изучением содержания иода с одной стороны, а с другой стороны—непосредственного влияния желчи и мочи гипертиреоидизированных собак на метаморфоз аксолотлей. Эти опыты уже сейчас позволяют установить, что в то время как иодные показатели мочи обычно превышают содержание иода в параллельных порциях желчи, активность желчи по отношению к метаморфозу аксолотлей оказывается выше таковой мочи.

Эти факты позволяют утверждать, что в то время как почки в нормальных условиях, по-видимому, предварительно разрушают молекулу тироксина до его простых неорганических производных, желчь является каналом для выведения более сложных органических и активно действующих иодных препаратов и, быть может, нерасщепленной молекулы тироксина. Но именно все эти факты еще раз подчеркивают всю огромную значимость намеченной нами проблемы превращения и обмена тироидного гормона в организме. При этом необходимо с полной четкостью осознать, что сама по себе проблематика, развиваемая нами, могла возникнуть и получить свое развитие только опираясь на уже достигнутые завоевания в виде раскрытия структурного строения этого продукта.

Все вышеуказанные факты ведут нас по пути изучения главным образом нисходящих путей превращения тироидного гормона, т. е. главным образом путей его деструирования, инактивации и окончательного выведения из организма. Между тем, нельзя не отметить, что, на ряду с этим, еще ожидает своего изучения и другая проблема, а именно проблема комплексирования тироксина в более сложные и при том, воз можно, более активные органические соединения.

Отметим, что тот же Кен да ль в своей известной монографии „Тироксин“ считает возможным говорить о существовании особой формы так называемого активного тироксина, причем, по предположению Кендаля, именно в виде такого сложного комплекса он циркулирует в организме животных независимо от гормона щитовидной железы.

Не приходится и говорить, что весь намечаемый нами круг проблем имеет не только чисто теоретическое значение. Наоборот, перед современной экспериментальной эндокринологией стоит актуальнейшая задача убедить широкую массу врачей и клинических исследователей в том, что никакое дальнейшее движение вперед эндокринологии как науки невозможно до тех пор, пока медицинская эндокринология будет продолжать оперировать теми неоформленными суммарными представлениями о железах внутренней секреции, которые, к сожалению, еще так крепко держатся в наших советских медицинских кругах. Не меньшее значение должно иметь освоение этих соображений для практики животноводства, которое ждет еще плодотворного применения данных эндокринологии в деле разрешения ряда задач, поставленных перед нами на дан ном этапе социалистического строительства.

Та же проблема дифференциального диагноза различных форм базедовой болезни и гипертиреозов с одной стороны, а с другой стороны- проблема кретинизма и его этиологическая связь с содержанием иода в почве и питьевых водах горных местностей могут быть разрешены только в том случае, если мы сумеем опереться и в этом направлении на достижения экспериментальной эндокринологии и химии гормонов, с одной стороны, а с другой, на весь тот круг фактов круговорота иода в при роде, который получил свое монографическое освещение в известной сводке Фелленберга.

Нам кажется, что на совсем немногочисленные кадры представителей экспериментальной эндокринологии в нашем Советском Союзе ложится обязательство самой активной борьбы за позиции научной эндокринологии в противовес тем сугубо эмпирическим, виталистическим и нередко даже мистическим представлениям о природе действия желез внутренней секреции, которыми продолжают оперировать клиницист и тем более практический врач.

Значительно более молодой и в связи с этим менее разработанной областью является в настоящее время проблема превращения и обмена фолликулярного гормона. Как известно, точная структурная формула фолликулярного гормона яичника еще не является окончательно установленной. Однако, после того как Б. Цондек установил чрезвычайно богатое содержание этого гормона в моче беременных женщин и дал тем самым в наша руки способ добывания этого гормона в почти не ограниченных количествах, мы уже не только имеем в настоящее время в своих руках концентрированные и чрезвычайно активные препараты этого гормона, но и сделали ряд принципиальных шагов к раскрытию как его химической природы, так и физиологического действия. Работами Гольца и Бутенанта установлен относительно простой химический состав и структура этого гормона. Как можно думать, в состав фолликулина входят лишь три основных органогена, а именно кислород, угле род и водород, к вторые сочетаются в структурные формулы, близкие по своей природе к стеринам. До из и в Америке и Лакеру, Бутенанту, Марриану с другими авторами в Европе удалось получить кристаллы фолликулина, по-видимому, в совершенно или почти совершенно чистом от примесей виде. Небольшое количество кристаллов фолликулина удалось получить Е. В. Дятловой также в нашем Институте, но отсутствие условий для массовой переработки мочи не позволяет нашему Институту достаточно быстрыми темпами развить дальнейшее химическое изучение структуры этого гормона, как этого нам бы хотелось.

Физиологическая проверка действия фолликулярного гормона под твердила его полную физиологическую активность в применении не только к организму млекопитающих, но и к организму птиц.

Не перечисляя те многочисленные работы, которые характеризуют действие фолликулярного гормона на течковый цикл и всю половую систему у млекопитающих животных, отметим, что в настоящее время сперва группе чикагских авторов—Густавсону и Джун, Лакеру и Фрейнду в Голландии, а вскоре после этого—пишущему эти строки совместно с Е. В. Завадовской, Файермарк и Лапинером удалось вызвать не вызывающее никаких сомнений превращение мужского типа пера у нормальных петухов в перо женского, куриного типа. Эти опыты устанавливают в полной параллели с описанными выше результатами действия тироксина принципиальную однородность природы гормональных агентов у млекопитающих и кур и, как можно думать, на протяжении всего типа позвоночных животных.

Вместе с тем именно последний год принес ряд чрезвычайно интересных указаний, которые обязывают нас и по отношению к при роде женского гормона поставить ту же проблему его внутренней динамики, превращения и обмена в животном организме и сравнительной физиологии его действия у упомянутых нами двух классов позвоночных. Опираясь, согласно нашей оговорке, на наша собственные наблюдения и исследования, упомянем прежде всего, что наши первоначальные по пытки, предпринятые с действием фолликулина на оперение у кур, втечение более года работы не давали нам положительных результатов. Только после того как мы, ознакомившись с работами Густавсона и Джун, обнаружили, что эти авторы пользовались в своих работах масляным раствором фолликулина, мы смогли найти объяснение нашим первоначальным неудачам в том обстоятельстве, что мы оперировали в наших работах водным раствором этого гормона. Действительно, после того как мы перешли на инъекцию масляных растворов фолликулярного гормона, нам удалось получить не только отмеченную выше замену петушьего пера куриным у петухов, но и разрешить нашу конечную задачу по изучению интерференции действия тироидного и фолликулярного гормонов, о котором мы еще скажем несколько слов ниже. Не исключается, конечно, и то, что степень инактивации фолликулина может происходить путем его комплектования с посторонними его природе, более сложными органическими комплексами или же, что в описанном конкретном случае дело могло сводиться к фактору большей или меньшей быстроты всасывания гормона в зависимости от способа его растворения.

Самый основной факт различной степени активности масляного и водного растворов фолликулина получил свое дальнейшее подтверждение в наших опытах, совместных с Н. А. Распоповой, над влиянием водных и масляных растворов фолликулина, взятых в равных дозах, на созревание яичников у молодых курочек, где опять-таки масляный раствор проявил чрезвычайно высокую активность, а водные растворы фолликулина, взятые в тех же дозах, практически не оказали никакого- влияния. Эти же предположения получают свое конкретное подтверждение в работах Глимма, который подверг непосредственному изучению, с одной стороны, физиологическую активность, а с другой физико-химические и химические свойства водных и масляных растворов фолликулина в применении к мышам и крысам, и устанавливает превращение воднорастворимых фракций этого гормона в липоидрастворимые фракции и обратно в зависимости от обработки их кислотами или щелочами. В соответствии с этим Глимм устанавливает параллельное повышение активности фолликулина при переводе его- в липоидно -растворимые фракции. Наконец, последние работы Марриана и других авторов более конкретно ставят вопрос о понижении активности фолликулина в зависимости от таких незначительных изменений в его структуре, как ацетилирование.

Наконец, в том же направлении говорят и замечательные, недавно опубликованные работы Б. Цондека по вопросу о содержании фолликулина в моче у беременных кобыл. Как известно, в этих работах Цондек устанавливает чрезвычайно высокое содержание фолликулина в моче беременной кобылы, превышающее в 10—15 раз те количества, которые до сих пор удалось получить из мочи беременных женщин. В то же самое время, согласно указаниям Цондека, фолликулин в моче кобыл содержится в состоянии трудно растворимом в эфире и других липоидных растворителях. Цондек глухо упоминает о том, что при помощи известных манипуляций ему удается более или менее достичь этого перехода фолликулина в эфирно-растворимую фракцию. В настоящее время Е. В. Дятловой и С. М. Штамлер в нашем Институте удалось подтвердить основные результаты Цондека и в частности установить, что при достаточно длительном и энергичном воз действии на мочу кобыл серной кислотой, такой переход фолликулина в эфирно-растворимую фракцию вполне достижим.

Все эти факты ставят по отношению к проблеме фолликулярного гормона ту же актуальную задачу изучения процессов его внутреннего обмена и превращения, которые, по-видимому, должны будут развиваться в направлениях, аналогичных тому, что нами было указано выше по отношению к тироксину.

Отметим, что и в остальных отношениях проблематика, связанная с физиологией фолликулярного гормона, во многом должна быть намечена по аналогии с тем, что до сих пор было разработано более углубленно по отношению к тироидному гормону. Так, в частности, в соответствии с тем как проблема концентрирования тироидного гормона в животном организме упирается в проблему содержания иода в питьевых

Об авторах

Б. М. Завадовский

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com

профессор

Список литературы

Дополнительные файлы