A new way to fight diphtheria

Abstract

Since the introduction of antitoxic serum in the treatment of diphtheria, the mortality rate of the disease has decreased considerably, but it has not yet been reduced to zero. Cases are constantly observed where, whether because of too late application of the serum, because of weak resistance of the organism, high virulence of the germs, or for other reasons, the serum treatment also proves helpless; therefore even now in cultured countries 20-30 people per every 100,000 inhabitants die of diphtheria every year.

Full Text

Со времени введения антитоксической сыворотки в терапию дифтерии смертность от этой болезни значительно понизилась, но свести ее до нуля до сих пор не удалось. Постоянно наблюдаются случаи, где вследствие-ли слишком позднего применения сыворотки, вследствие-ли слабой сопротивляемости организма, высокой вирулентности микробов, или по другим причинам, сывороточное лечение тоже оказывается беспомощным; поэтому и теперь даже в культурных странах ежегодно умирает от дифтерии 20—30 человек на каждые 100.000 жителей.

Слабая сторона сывороточного лечения дифтерии заключается еще в том, что противодифтерийная сыворотка, как известно, не действует на микробов бактерицидно, и человек, оправившийся от дифтерии, может надолго сохранить в зеве вирулентные дифтерийные палочки и, таким образом, являться разносчиком инфекции. Даже лица, никогда сами не болевшие дифтерией, но бывшие по близости от дифтерийных больных, могут оказаться бациллоносителями. В больших городах обычно около 1% всего населения является носителями дифтерийных палочек, а во время эпидемий этот % может повыситься до 10 (Тоrdaу). Согласно сообщению американских врачей в Нью-Йорке, например, постоянно имеется 160—200 тысяч здоровых бациллоносителей дифтерии. Понятно, что при таких условиях неизбежны все новые заболевания и целые эпидемии дифтерии. Для прекращения их необходимо было бы изолировать всех бациллоносителей до исчезновения палочек из зева; но при таком большом количестве бациллоносителей, как указано выше, это, конечно, невозможно по финансовым и другим соображениям.

Борьба с распространением дифтерии при помощи предохранительного введения противодифтерийной антитоксической сыворотки тоже невозможна, так как пассивный иммунитет, доставляемый такими впрыскиваниями, держится только несколько недель, а частое повторение впрыскиваний было бы очень неудобно и к тому же связано с неприятными явлениями анафилаксии.

Вообще со времени введения сывороточного лечения дифтерии не было достигнуто больше никаких значительных успехов в этом направлении, и дело борьбы с дифтерией, как инфекционной болезнью, долгое время стояло на мертвой точке. Поэтому давно уже делаются попытки найти способы более прочной активной иммунизации детей против дифтерии.

Опытами Wassermann’a и др. давно было выяснено, что лица, обладающие иммунитетом к дифтерии, потому именно невоспримчивы к ней, что у них имеется в крови дифтерийный антитоксин. Многие исследователи пытались поэтому искусственно вызвать образование этого антитоксина путем впрыскивания дифтерийного токсина. Но иммунизация одним дифтерийным токсином требует большой осторожности, отнимает много времени и. все - таки, небезопасна. Ослабление же ядовитости токсина различными физическими и химическими способами ослабляет также и его иммунизирующую силу.

Значительный успех в этом деле представляло предложение Веhring’a (в 1913 г.) применять для активной иммунизации токсин, нейтрализованный антитоксином. Соединение токсина с антитоксином представляет собой реакцию обратимую, и при введении этого соединения в организм происходит медленное обратное расщепление его, причем освобождающийся токсин постепенно иммунизирует данный организм, вызывая активный антитоксический иммунитет.

Behring предложил пользоваться для иммунизации такой смесью токсина с антитоксином, в которой токсин невполне нейтрализован. Park впоследствии применял нейтрализованный вполне токсин, а теперь большинство авторов пользуется, по предложению Lоеwenstéin’a. смесью, содержащей избыток антитоксина.

При испытании на животных этот метод дал очень хорошие результаты; так на гример, проф. Коршуну удалось при помощи смеси, содержавшей на 3 смертельных дозы токсина 3.5 единицы антитоксина, настолько иммунизировать морских свинок,—очень чувствительных, как известно, к дифтерийному токсину,— что они без вреда переносили впрыскивание 50 смертельных доз токсина. Развитие иммунитета идет медленно, и максимум наступает только через 6 месяцев.

В применении к людям этот способ первое время не получил распространения. Иммунизировать таким способом всех людей было-бы и нецелесообразно, так как давно известно, что новорожденные, некоторые старшие дети и многие взрослые и без того обладают иммунитетом против дифтерита. Широкое применение получила активная иммунизация против дифтерии по Behring’y лишь после того, как венский педиатр В Schick открыл способ распознавать, обладает ли данный человек иммунитетом против дифтерии, или нет.

Schick нашел, что, если впрыснуть в толщу кожи небольшое количество дифтерийного токсина (¹/₅₀ долю минимальной дозы, смертельной для морской свинки весом в 2500), то у суб’екта, в сыворотке которого нет противодифтерийного токсина, получится через 1 2 суток воспалительный инфильтрат на месте впрыскивания; у лиц же, восприимчивых к дифтерии, такого воспаления не получается. Эта „реакция Schick’a“ дала возможность выделить лиц, не нуждающихся в иммунизации, чем значительно облегчается задача иммунизации населении; кроме того, реакция Sсhісk’a позволяет контролировать результаты искусственной иммунизации.

Особенно широко применены были исследования детей по Schick’y и иммунизация их по Веhring’y в Америке. Для выяснения подробностей практического применения этого метода мы в дальнейшем изложим, на основании отчетов американских врачей, результаты кампании против дифтерии, проведенной в Нью-Йорке, в 1921 году, под руководством Park’a и Zinghеr’a.

Реакция Schick’a производилась путем впрыскивания в кожу предплечья ¹/40 миним. смертельной для свинки дозы токсина, разведенного в 0.2 к. с. физиолог. раствора. Для контроля в предплечье другой руки вводилось такое же количество токсина, предварительно втечение 10 минут нагретого до 75°С. В случае положительной реакции через 1-1½ суток на месте введения нагретого токсина появляется краснота и инфильтрат, которые постепенно увеличиваются до 4-го дня, достигая 1-2 сант. в диаметре; после этого воспаление постепенно проходит, оставляя пигментацию. На другой руке, где вводится предварительно нагретый токсин, кожа остается нормальной. В случае отрицательной реакции кожа остается нормальной с обоих сторон.

В некоторых случаях, однако, белковые вещества, образующие тело микроба и неизбежно вводимые в кожу вместе с токсином, также могут вызывать раздражение кожи, имитирующее реакцию Schick’a. Решить вопрос, имеется-ли тут положительная или отрицательная реакция, можно, сравнивая интенсивность ее на той и другой руке. Если раздражение одинаково интенсивно на обоих руках, то реакцию надо признать отрицательной („отрицательная псевдо-реакция“ по Zinghеr’у). Если же на месте контрольного укола реакция значительно меньше, чем на другой руке, то это указывает на положительную реакцию Schick’a („комбинированная положительная реакция“ по Zinghеr’у).

Процент детей, дававших положительную реакцию Schiсk’a, т. е. восприимчивых к дифтерии, оказался в разных школах Нью-Йорка весьма различным, колеблясь от 13% в наиболее бедных кварталах города, где население живет очень скученно, до 67%—в более богатых районах. Из того факта, что среди скученно живущих детей меньше восприимчивых к дифтерии, чем среди живущих просторно, Zingher делает вывод, что так называемый „естественный иммунитет“ к дифтерии есть результат повторных легких заражений, которые, не вызывая ясной клинической картины дифтерии, постепенно приводят к антитоксическому иммунитету.

Среди лиц разного возраста процент восприимчивых к дифтерии и дающих положительную реакцию Schick’a, также различен: около 12% среди взрослых, 20% среди детей старше 10 лет, 30% в возрасте 5—10 лет; наибольшее число детей с положительной реакцией (именно около 60%) имеется в возрасте от 6 мес. до 5 лет; дети моложе 6 мес. опять дают меньший % воспримчивых; наконец, в первые 3 месяца жизни % восприимчивых приблизительно такой же, как среди взрослых, что, очевидно, об’ясняется иммунитетом, унаследованным от матери.

Дети, дающие отрицательную реакцию Sсhісk’a, безусловно невоспримчивы к дифтерии; они не нуждаются пи в активной иммунизации по Веhrіhg’y ни в пассивной иммунизации антитоксической сывороткой. Park поэтому поводу пишет: „На основании восьмилетнего опыта я и мои сотрудники приучились вполне доверять отрицательной реакции Schick’a, если мы уверены, что токсин тщательно был выверен, и что внутрикожная реакция произведена надлежащим образом. Мы настолько полагались на нее, что многих детей с отрицательной реакцией мы не иммунизировали антитоксином, несмотря на то, что они находились в опасности заразиться дифтерией. Мы воздерживались также от введения антитоксина в случаях с подозрительными налетами и положительной культурой, потому что считали отрицательную реакцию Sсhісk’a достаточной гарантией“. Наличие дифтерийных палочек в зеве при заболеваниях горла у детей с отрицательной реакцией Schick’a Park склонен рассматривать, как тонзиллиты недифтерийной, напр., стрептококковой, этиологии у носителей дифтерийных бацилл.

Что касается техники производства пробы Schick’a, то Park подчеркивает необходимость вводить токсин в толщу кожи. Проф. Никаноров сообщил на I Поволжском С’езде Врачей в Казани, что столь же хорошие результаты получаются и в том случае, если производить реакцию Schick’a, как делается реакция Pirquet,—царапиной на коже. Это представляет значительное упрощение техники,—не требуется шприца и т. д.

При иммунизации детского населения против дифтерии по Веhring’y следовало-бы, строго говоря, каждый раз производить предварительное обследование всех детей по Schick’y и затем впрыскивать вакцину Веhring‘a только тем детям, которые дали положительную реакцию Schick’a. Но для упрощения Zinghеr предлагает, па основании нью-йоркского опыта, руководиться следующими соображениями. Детей до 6 мес. не надо иммунизировать, так как 85 — 90% среди них имеют врожденный иммунитет. В возрасте от 6 месяцев до 2 лет также нередко встречаются дети невосприимчивые к дифтерии вследствие врожденного иммунитета; но так как этот иммунитет скоро должен прекратиться, то детей этого возраста следует иммунизировать всех, не считаясь с реакцией Sсhісk’a. В возрасте от 2 до 6 лет отрицательная реакция Schick’a указывает уже на стойкий, активно приобретенный иммунитет, но так как % таких детей в этом возрасте еще невелик, то для простоты можно, по Zinghеrа, и в этом возрасте иммунизировать всех, не проводя предварительно реакции Schick’a. Только старших детей целее, образно, во избежание излишней иммунизации, предварительно исследовать по Schick’y в виду того, что среди них имеется большой процент с отрицательной реакцией и, следовательно, невосприимчивых к дифтерии.

Понятно, что в различных местностях и в разных условиях количество детей невосприимчивых к дифтерии должно быть различно, так как оно зависит оттого, насколько часто эти дети имели случай встретиться с дифтерийным больным, или с бациллоносителем, и получить от них детское иммунизирующее заражение. Поэтому там, где иммунизацию по Веhring’у предполагается провести впервые, лучше обследовать по Schick’у всей детей.

Смесь токсина с антитоксином, применявшаяся в Нью-Йорке для иммунизации по Beliring’y, готовилась таким образом, чтобы в 1 к. с. ее содержалось 3 предельных смертельных для морской свинки дозы токсина (L+) и 35 дозы антитоксина (или 5 доз токсина и 6—антитоксина) Желательно, чтобы исходный токсин был как можно более сильный, так чтобы его можно было сильно разбавить физиологическим раствором и тем уменьшить концентрацию примешанных к нему неспецифических раздражающих веществ из питательной среды и из тела микробов. Эта смесь впрыскивалась в колич. 1 к. с. под кожу 2 или 3 раза с промежутками в 1 неделю.

В большинстве случаев эти впрыскивания не вызывают никакой общей реакции и лишь незначительную местную; но у некоторых детей, главным образом у тех, которые при испытании по Schick’y дают „комбинированную положительную реакцию“, на месте впрыскивания могут быть краснота, припухлость и болезненность; иногда наблюдается и общая реакция с небольшим повышением температуры втечение 2—3 дней Во всяком случае эти впрыскивания совершено безопасны. Zingher пишет в одном месте своего отчета: „Более 50 000 впрыскиваний токсина с антитоксином, произведенные нами за последние 4 месяца, не давали никаких неприятных последствий и ни одной инфекции“.

Для выяснения того, насколько успешна была иммунизация, через несколько месяцев иммунизированным детям была вторично произведена проба Sсhіск’а. До иммунизации все эти дети давали положительную реакцию, так как только таким и вводилась вакцина Behring’a, теперь же оказалось следующее: среди детей, которым сделана была проба Sсhіск’а через 5 месяцев после иммунизации, было 87.5% невосприимчивых, среди детей, обследованных по Schick’y через 2 — 2½ месяца после иммунизации, процент невосприимчивых был меньше. Так как при иммунизации по Beliring’y иммунитет наступает, как мы видели выше, очень медленно, то об окончательном эффекте иммунизации можно судить лишь на основании результатов более поздних исследований по Schicк’у.

Ответ на этот вопрос дают исследования Sсhrоеdеr’а на школьниках гор. Бруклина. При испытании по Schick’y детей, иммунизированных 2 года тому назад, 90—95% дали отрицательный результат, т. е. почти все оказались невосприимчивы к дифтерии.

Чрезвычайно важным представляется вопрос, несколько прочен иммунитет, доставляемый иммунизацией по Behring’y. Если-би оказалось, что этот иммунитет очень непродолжителен, то это значительно умаляло-бы ценность метода. Но уже из вышеприведенных данных Schroeder’a видно, что невосприимчивость держится годами. Этот автор вместе с Zingher’oм имел возможность исследовать, в 1921 г., по Schick’y 28 детей, которые были иммунизированы по Behring’y еще в 1915 г. Все эти дети также оказались невосприимчивы к дифтерии.

Таким образом прививки по Веhring’у не только представляют собой сравнительно простой и безопасный способ профилактики дифтерии, но и дают иммунитет очень прочный, почти как вакцинация против оспы. Можно надеяться поэтому, что при помощи этого способа удастся сделать дифтерию такою же редкой болезнью, как стала оспа, благодаря открытию Jennеrа.