Treatment of candidiasis with nystatin

Abstract

Recently, cases of candidal complications of antibiotic therapy have been described by many authors.

Full Text

За последнее время случаи кандидозных осложнений антибиотической терапии были описаны многими авторами

Большая частота вторичных микозов и нередко тяжелое их течение вызвали необходимость найти эффективные препараты для борьбы с этим осложнением антибиотической терапии. Среди предложенных противомикотических антибиотиков заслуживает особого внимания препарат нистатин, который обладает избирательным действием на дрожже подобные грибки. Он был впервые получен в 1950 г. Хайзеном и Брау ном из Streptomyces noursei и назван имифунгицидином.

В Советском Союзе производство нистатина было налажено на Рижском заводе медицинских препаратов, откуда нами была получена партия этого антибиотика для клинического испытания. Нистатин от носится к тетраеновой группе антибиотиков полиенового ряда. Он представляет собой мелкокристаллический бледно-желтый порошок, нерастворимый в воде при нейтральной реакции, ацетоне, хлороформе, эфире и других растворителях.

Нистатин назначается внутрь в виде драже, содержащих по 250 000—500 000 ед. антибиотика.

Клиническое изучение действия нистатина было проведено на группе больных в 40 человек. Эти больные по поводу различных заболеваний подвергались в нашей клинике и других лечебных учреждениях г. Горького лечению антибиотиками, на фоне которого у 36 из них раз вился вторичный кандидоз. Для обнаружения этого осложнения производилось определение дрожжеподобных грибков путем многократных микроскопических исследований нативных препаратов биосубстратов. Кроме больных, страдавших вторичным кандидозом, нистатин был применен для профилактики этого заболевания у четырех тяжелых больных.

Среди больных было 27 взрослых (от 23 до 75 лет) и 13 детей (от 7 месяцев до 13 лет). Мужчин было 15, женщин 12, мальчиков 7 и девочек 6.

Взятые под наблюдение больные разделены на 2 группы. Первую составили 20 больных, у которых в связи с развитием у них вторичного кандидоза антибактериальная антибиотическая терапия прекращалась и заменялась лечением нистатином. У вошедших во вторую группу 16 больных пришлось в связи с тяжестью течения основного заболевания продолжить лечение антибактериальными антибиотиками, несмотря на развитие вторичного канддоза, и это лечение сочетать с приемами нистатина.

Кандидоз возникал при антибиотикотерапии различных заболеваний. Наибольшее число (12 человек) составили больные хроническими заболеваниями легких (токсическим пневмосклерозом и хроническим бронхитом), которые поступили на лечение в связи с обострением хронического нагноительного процесса в бронхо-легочном аппарате. К ним примыкали 9 больных очаговой пневмонией, 13 — различными инфекционными заболеваниями (острая дизентерия, лакунарная ангина, инфекционный мононуклеоз, стафилококковый сепсис), один — обострением хронического холецистита и один — язвенным колитом.

Больные лечились различными антибиотиками: пенициллином, стрептомицином, левомицетином, террамицином, тетрациклином, синтомицином, которые нередко назначались последовательно один за другим, либо иногда в различных сочетаниях (пенициллин + стрептоми цин, пенициллин -|- синтомицин, пенициллин -|- левомицетин).

Больные очаговой пневмонией, наряду с антибиотикотерапией, получали сульфаниламиды (норсульфазол — 9 человек, сульфодимизин—2).

Возникший под влиянием антибиотикотерапии вторичный кандидоз наиболее часто проявлялся глосситом и стоматитом (18), глосситом (10) и только стоматитом — в 2 случаях. Из них на языке у 28 был выраженный налет беловато-желтоватого цвета, в соскобе которого у 19 больных обнаруживались в большом количестве активные формы (почкующиеся клетки, нити мицелия) дрожжеподобных грибков рода Can dida. Кроме этого, у 8 .больных те же элементы грибка выявлены в мазках со слизистой полости рта. Вторичный кандидоз нередко возникал в органах, пораженных воспалительным процессом. Так, более чем у половины больных (у 15 из 21), имевших инфекционно-воспалительный процесс в бронхо-легочном аппарате, дрожжеподобные грибки найдены в изобилии в мокроте. У имевших поражение миндалин (лакунарная ангина, инфекционный мононуклеоз) на их слизистой оболочке выявились активные элементы дрожжеподобных грибков рода Candida. Эти же элементы обнаружены в большом количестве в кале одного больного острой дизентерией и одного — язвенным колитом.

Однако вторичный кандидоз развивался и в органах, в которых до применения антибиотиков не было воспалительного процесса. Ранее мы указывали на частое развитие микотических стоматитов и глосситов.

Активные формы дрожжеподобных грибков рода Candida выявлены в моче у 5 больных, у 3 — в кале и у одного в слизи из уретры; у всех их до проведения антибиотикотерапии урологическая сфера, желудочно-кишечный тракт и слизистая полости рта были без патологических изменений.

Как указано выше, при выявлении у больных первой группы кандидоза и обнаружении в биосубстратах активных форм дрожжеподобных грибков рода Candida, дальнейшая антибактериальная антибиотикотерапия прекращалась и заменялась лечением нистатином.

Этот препарат взрослые больные получали в сутки от 3 до 4 млн. ед. (только 2 человека — по 1 000 000 ед.), а на курс лечения — от 14 до 48 млн. ед. Дети в соответствии с возрастом получали в сутки от 90 000 до 400 000 ед., на курс лечения — от 6000 до 3 500 000 ед. Нистатин обычно назначался в течение 5—20 дней до ликвидации симптомов кандидоза и исчезновения (или резкого уменьшения количества) активных форм грибков в биосубстратах. Поскольку развитию кандидоза способствует нередко возникающий при антибиотикотерапии эндогенный гиповитаминоз, мы нистатинотерапию обычно сочетали с энергичной витаминотерапией, вводя перорально в основном витамины группы В: тиамин-хлорид, рибофлавин, никотиновую кислоту и аскорбиновую кислоту.

Одновременно систематически проводилась очистка слизистой поло стирта полосканиями бурой с глицерином, перманганатом калия и смазываниями поверхности языка раствором Люголя на. глицерине. Внутривенные вливания глюкозы прекращались, так как углеводы способствуют росту дрожжеподобных грибков. Лечение нистатином больные, как правило, переносили хорошо. Только у одного первые приемы нистатина сопровождались рвотой и у другого — неприятными нестойкими ощущениями в подложечной области. Это не помешало продлить курс лечения нистатином и довести его до конца.

Нистатинотерапия в подавляющем большинстве случаев оказалась высокоэффективной. Уже на 4—5 день этого лечения у 7 больных (из 20) клинические проявления кандидоза (глоссит, стоматит, микотическая ангина) исчезли и в биосубстратах перестал обнаруживаться возбудитель. На 8—10 день применения нистатина у 13 больных симптомы кандидоза значительно уменьшились, а активные формы грибков выявлялись значительно меньше, либо они не обнаруживались, а затем вновь выявлялись через несколько дней в небольшом количестве. Но и в этих случаях перед выпиской из стационара симптомы кандидоза исчезали, а грибки переставали обнаруживаться, либо они выявлялись в небольшом количестве. Ликвидация кандидоза способ ствовала более успешному лечению основного заболевания.

У больных, вошедших во вторую группу, энергичную антибактериальную антибиотическую терапию пришлось дополнить в связи с развитием у них кандидоза лечением нистатином. Этот препарат больные получали в той же суточной дозе, что и больные первой группы. Применение нистатина (в сочетании с соответствующими антибактериальными антибиотиками) у взрослых больных продолжалось 10—20 дней и на курс затрачивалось 30—80 млн. ед. У детей лечение нистатином продолжалось от 3 до 8 дней, и за это время они получали от 90 000 до 400 000 ед. препарата.

Одновременно с комбинированной терапией антибактериальными антибиотиками и нистатином применялась витаминотерапия и обрабатывалась полость рта, как и у первой группы больных.

У одной больной пневмонией и у двух детей, страдавших дизентерией, первые приемы нистатина сопровождались рвотой, но в дальнейшем они получали этот антибиотик без побочных явлений.

В результате нистатинотерапии больных второй группы у 8 лиц кандидозные изменения в полости рта исчезли на 3—7 день и в биосубстратах грибки перестали обнаруживаться. К этому времени у 3 больных количество грибков (в соскобе с языка, в мокроте, моче, желчи) резко снизилось. У 4 больных выраженное снижение количества гриб ков в биосубстратах произошло в более поздние сроки (на 7—20 дни применения нистатина). Только у одной больной, страдавшей тяжелым язвенным колитом, содержание грибков осталось без перемен.

Применение антибактериальных антибиотиков на фоне нистатинотерапии у подавляющего большинства позволило успешно довести до конца лечение основных заболеваний: лечение дизентерии завершилось клиническим выздоровлением, у больных хроническими заболеваниями легких прекратилось обострение нагноительного процесса в дыхательных путях, а у больного холециститом устранено обострение воспали тельного процесса в желчных путях. Только у трех установить эффективность нистатинотерапии не удалось. Эти больные страдали тяжелы ми заболеваниями: один из них — язвенным колитом, осложнившимся перфоративным перитонитом, другой — стафилококковым сепсисом, а третий — токсическим пневмосклерозом с резко выраженной легочносердечной недостаточностью. Заболевания у них закончились летально.

Вторичный кандидоз легко возникает при тяжелых истощающих заболеваниях. В связи с этим мы у четырех страдавших подобными заболеваниями (один больной токсическим пневмосклерозом и двое больных силикозом), у которых основное заболевание осложнилось гнойным бронхоэктатическим процессом (один больной, гнойным ангиохолитом) и подвергавшихся длительной энергичной терапии антибиотиками: пенициллином, стрептомицином, биомицином, террамицином, левомицетином, мы применили нистатин одновременно с указанными антибиотиками для профилактики кандидоза. У больных до начала лечения не было проявлений кандидоза, а при тщательном микроскопическом исследовании различных биосубстратов только у одного в соскобе с языка и мокроте выявлены единичные почкующиеся клетки дрожжеподобного грибка. Больные получали нистатин в дозе от

2 до 4 000 000 ед. в день на протяжении одной недели, всего на курс — 14—28 000 000 ед.

За время пребывания в клинике (от 3 до 7 недель) симптомы кандидоза ни у одного больного не возникали, а при повторных исследованиях биосубстратов дрожжеподобные грибки не выявлялись.

Результаты исследований ряда авторов: Штенберга и сотр. (1953— 1954), Хевита, Файнгольда и Суттера (1956), Споулдинга, Рау и Тай- зола и др. (1956) —цит. по В. А. Шорину и Л. Е. Гольдбергу (1957) — указывают на возможность использования нистатина для профилактики осложнений, связанных с усилением развития дрожжеподобных гриб ков при пероральном применении антибиотиков широкого спектра действия.

За границей нистатин широко используется в комбинации с анти биотиками широкого спектра действия — хлортетрациклином, окситетрациклином, тетрациклином (Е. Н. Лазарева, 1959). Такие лекарственные формы одновременно обладают антибактериальным и противогрибковым действиями.

По мнению Стюарта (1956), нистатин не оказывает профилактического действия, так как не уменьшает числа случаев вторичных микозов при одновременном применении антибактериальных антибиотиков.

Вопрос об эффективности профилактического применения нистатина требует дальнейшего изучения.

Для иллюстрации эффективности лечения вторичного кандидоза нистатином приведем краткую выписку из истории болезни.

Б-ной М., 46 лет, находился под наблюдением нашей клиники в течение 6 лет по поводу заболевания токсическим пневмосклерозом. Последний раз он поступил в клинику 21/IV 1959 г. с жалобами на общую слабость, одышку, сильный кашель с выделением слизисто-гнойной мокроты (до 50 мл в сутки). В легких явления эмфиземы и бронхита — распространенные сухие хрипы, в подлопаточных областях влажные хрипы. При исследовании крови нерезкий лейкоцитоз (9400), РОЭ — 3 лш/час. Температура в норме.

Поскольку микрофлора мокроты оказалась высокочувствительной к стрептомицину (определение было проведено методом бумажных дисков), с 22/IV назначено лечение аэрозоль-ингаляциями стрептомицина по 500 000 ед. 2 раза в сутки в сочетании с внутривенными вливаниями глюкозы (по 20 мл 40% раствора) и пероральными приема ми аскорбиновой кислоты (по 0,1 3 раза в день). На третий день лечения (24/IV) самочувствие больного ухудшилось, температура тела стала субфебрильной, затем по вечерам повышалась до 38—39°, причем развивался озноб. К утру температура тела . снижалась до нормы с появлением проливного пота.

Общее состояние больного стало тяжелым. В легких количество влажных хрипов увеличилось. Язык покрылся большим белым налетом. При рентгеноскопии легких (29/IV) инфильтративные изменения обнаружены не были. Исследование крови (28/IV) — НЬ — 85 ед., Э. —4770 000, Л.— 10800, п. — 12%, с. — 60%,. л. — 14%, м.— 13%, плазм, кл. — 1%. Токсическая зернистость лейкоцитов + пикноз ядер. РОЭ — 22 лш/час.

Повторное исследование чувствительности микрофлоры мокроты к антибиотикам методом дисков (28/IV) выявило скудную бактериальную флору и обильный рост дрожжеподобных грибков на всей поверхности агара, в том числе и вокруг дисков с антибиотиками.

При микроскопии нативного препарата мокроты обнаружены в большом количестве активные формы (нити мицелия, почкующиеся клетки) дрожжеподобного гриб ка рода Candida. В соскобе с языка эти грибки находились в небольшом количестве.

Таким образом, у больного под влиянием лечения стрептомицином развился вторичный кандидоз с локализацией в дыхательных путях.

С 28/IV лечение стрептомицином и внутривенными вливаниями глюкозы было прекращено. Больной стал получать нистатин по 1,5—3 000 000 ед. в день. Лечение продолжалось до 14/V. Всего больной получил 30 000 000 ед. этого антибиотика. Одновременно проводились аэрозоль-ингаляции натриевой соли норсульфазола (по 5 мл 40% раствора 2 раза в день) и обработка языка раствором буры с глицерином и раствором Люголя.

На пятый день лечения температура снизилась до нормы и оставалась такой до выписки из клиники. Самочувствие улучшилось, язык очистился, в легких катаральные явления резко уменьшились. В мокроте количество дрожжеподобных грибков стало небольшим. Показатели крови (18/V) нормализовались: НЬ—83 ед., Э.— 4 617 000, Л. — 8200, п. — 3%, с. — 62%, л. — 30%, м.— 5%, токсическая зернистость лейкоцитов; РОЭ—10 мм/час.

Таким образом, под влиянием лечения аэрозолем стрептомицина у больного раз вился вторичный кандидоз с локализацией в дыхательных путях. Применение нистатина привело довольно быстро к ликвидации этого осложнения антибактериальной антибиотической терапии.