Роль плесневых грибов в патогенезе бронхиальной астмы

Аннотация

Бронхиальная астма как наиболее распространенное аллергическое заболевание привлекает внимание многих исследователей. Интерес представляют изучение этиологических факторов, особенностей клинического течения, а также разработка новых методов диагностики и лечения данной патологии.

Полный текст

Бронхиальная астма как наиболее распространенное аллергическое заболевание привлекает внимание многих исследователей. Интерес представляют изучение этиологических факторов, особенностей клинического течения, а также разработка новых методов диагностики и лечения данной патологии. Новые технологические процессы в промышленности и сельском хозяйстве и возрастающее в связи с этим загрязнение окружающей среды привели к тому, что влиянию аллергенов стало подвергаться большое число людей, а само воздействие стало массивным, частым и продолжительным [3]. Не утратили своего значения в формировании аллергозов и природные аллергены (пыльца растений, частицы домашней пыли, споры грибов и др.). Установлено, что в общем комплексе аллергенов атмосферного воздуха плесневые грибы наряду с растительной пыльцой занимают доминирующее положение [4]. Несмотря на большое разнообразие их видов, к наиболее часто встречающимся и важным в аллергенном отношении относятся грибы рода Cladosporium, Alternaria, Aspergillus, Penicillium [1, 8, 9, 11].

С целью изучения влияния грибкового загрязнения окружающей среды на структуру и течение бронхиальной астмы с сенсибилизацией к спорам плесени нами были проведены аэромиколо- гические исследования атмосферного воздуха в г.Казани с мая 1989 по апрель 1990 г. Установлено, что в течение всего года в атмосферном воздухе присутствуют споры непатогенных плесневых грибов. Высевались 10 родов грибов: Alternaria, Aspergillus, Penicillium, Cladosporium, Mucor, Rhysopus, Fusarium, Chaetomium, Monilinia, Trichoderma, причем 90% всех колоний представляли грибы рода Alternaria, Aspergillus, Penicillium, Cladosporium. Общее количество спор колебалось от 128 до 7034 в 1 м³ воздуха.

По результатам исследований нами были выделены сезонные виды плесени — Cladosporium (июнь-сентябрь) и Alternaria (май-сентябрь), а также круглогодичные — Aspergillus и Penicillium. Обращало на себя внимание большое разнообразие видов грибов рода Aspergillus (nidulans, clavatus, niger, orisae) и Penicillium (rugulosum, glaucum).

Полученные нами результаты анализа качественного состава микофлоры совпадают с данными других авторов, однако определены различия в количественном составе, которые необходимо учитывать при изучении особенностей клинического течения грибковой бронхиальной астмы.

Важным источником спор грибов являются домашняя пыль и пыль в различных производственных помещениях [1, 21]. Содержание спор в воздухе закрытых помещений повышается при снижении инсоляции и зависит от температуры и влажности, концентрации углекислого газа и кислорода. Концентрация спор повышается при деревянной облицовке помещений и декоративном озеленении [13]. В сырых домах с земляным полом встречаемость всех видов грибов выше, чем в вентилируемых домах с бетонным полом [19]. Источниками спор грибов часто являются душевые и ванные комнаты [13]. Количество спор в воздухе закрытых помещений превосходит таковое в открытом воздушном пространстве, хотя по качественному составу заметной разницы не выявлено [15]. Другие авторы указывают на отсутствие корреляций между содержанием спор грибов в атмосферном воздухе и контаминацией их в закрытых помещениях [17]. Видовой же состав домашней пыли более разнообразен по сравнению с уличной [15].

Наиболее высокие концентрации спор грибов были обнаружены в квартирах больных с подтвержденной сенсибилизацией к плесневым грибам (546,1±99,6 в 1 м³ воздуха и 1775,1 ±585,3 колоний в 1 г пыли). Количество спор в квартирах у здоровых лиц составляло 203,2±25,6 в 1 м³ воздуха и 587,0±91,2 колоний в 1 г пыли (Р<0,002 и Р<0,05 соответственно). Качественный состав микофлоры, высеваемой в квартирах больных, был более разнообразным по сравнению с таковым в атмосферном воздухе. Наряду с грибами, идентичными высеваемым из атмосферного воздуха, встречались также грибы рода Neirospora и Candida. Шире был видовой состав некоторых родов микромицетов. Значительно чаще, чем в атмосферном воздухе, выявлялись представители родов Mucor и Physopus. В мико- флоре, высеваемой в квартирах здоровых лиц, по сравнению с таковой в квартирах больных бронхиальной астмой наиболее часто присутствовали представители Penicillium (в 100% случаев), Aspergillus (в 81%), Alternaria (в 57%), Cladosporium, Physopus, Mucor (в 32%).

Полученные результаты, позволившие составить календарь спорообразования в г. Казани, указывают на большое разнообразие родов и видов грибов, что может быть использовано при разработке новых аллергенных препаратов, а повышенная обсемененность плесневыми грибами в квартирах больных может рассматриваться как фактор риска развития грибковой бронхиальной астмы.

Клинический раздел работы выполнен на базе аллергологического отделения 7-й городской больницы г.Казани. Обследованы 276 больных, страдающих бронхиальной астмой. Сенсибилизация к плесневым грибам установлена у 106 (38,4%) больных. Анализ анамнестических данных позволил выделить ряд особенностей, на которые следует обращать внимание при расспросе больных с подозрением на грибковую аллергию. Обращала на себя внимание зависимость обострений бронхиальной астмы от пребывания больных в местах с повышенной обсемененностью плесневыми грибами: подвальных, полуподвальных помещениях, старых деревянных домах, ванных комнатах, погребах, теплицах, дачных домиках. У части больных определялся отчетливо выраженный сезонный характер течения заболевания — в летне-осенний период, превышающий период поллинации. У больных с круглогодичными симптомами обострения наступали в помещениях с повышенной концентрацией спор микромицетов. Характерной особенностью является связь обострений грибковой бронхиальной астмы с метеорологическими факторами: неблагоприятное влияние на больных оказывали повышенная влажность воздуха в сочетании с теплой погодой, что связано с повышенной споруляцией плесени. Приступы удушья возникали от употребления продуктов, в технологии изготовления которых применяются грибки: сыр, пиво и др.

Характерен аллергологический анамнез: 62,3% всех реакций на лекарственные препараты, отмеченных у больных грибковой бронхиальной астмой, были вызваны антибиотиками, прежде всего пенициллинового ряда. Наряду с кожными проявлениями (дерматиты, крапивница), как правило, отмечалась и обструкция бронхов. Более чем у 1/3 больных бронхиальной астмой с сенсибилизацией к плесневым грибам были выявлены аллергозы верхних дыхательных путей и глаз (аллергический ринит, аллергический коньюнктивит), у 25,5% — сопутствующие неаллергические заболевания, в частности микозы различной локализации (в контрольной группе — у 7,5%). Из микозных очагов очень часто высеваются плесневые грибы и продукты их жизнедеятельности, которые вызывают и поддерживают сенсибилизацию [7]. Таким образом, грибковые заболевания можно рассматривать как фактор риска развития грибковой аллергии.

Другим фактором риска возникновения сенсибилизации к плесневым грибам является длительный контакт с большим количеством спор плесневых грибов на производстве (теплицы, мелькомбинаты, льнокомбинаты, овощехранилища) либо в собственных квартирах.

При проведении кожного тестирования с грибковыми аллергенами в 89% всех проб реакции выявлялись через 15— 20 минут после постановки. Изолированные отсроченные реакции встречались не более чем в 11% случаев. Переход немедленных кожных реакций в отсроченные и замедленные происходил при интенсивности кожных реакций не менее 2+, что согласуется с данными других авторов [5, 6].

Проведенная серия исследований показала возможность развития ложноположительных результатов при кожном тестировании с грибковыми аллергенами, а также зависимость частоты развития отсроченных реакций от дозы вводимого аллергена, что подтверждают данные других авторов.

Органные реакции при проведении кожного тестирования и положительные провокационные тесты с грибковыми аллергенами наблюдались у пациентов с различной интенсивностью кожных реакций, хотя доля положительных ответов со стороны “шокового” органа возрастала с увеличением интенсивности кожных проб. Полученные результаты позволяют не согласиться с существующей оценкой специфичности кожных реакций в зависимости от их интенсивности [12]. На самом деле интенсивность кожных реакций обусловлена чувствительностью кожи к биологически активным веществам, прежде всего к гистамину, и не исключается, что даже слабоположительные кожные реакции с грибковыми аллергенами могут обладать специфичностью [12].

При проведении провокационных тестов немедленный ответ бронхов в 100% случаев совпадал с положительными немедленными кожными реакциями. Отсроченный ответ бронхов мог возникнуть как у больных с отрицательными кожными реакциями отсроченного типа, так и у больных с положительными пробами.

Изучение содержания общего и специфического IgE в сыворотке крови больных, у которых при кожном тестировании с грибковыми аллергенами возникали положительные реакции, показали, что специфические IgE при тестировании обнаружены к Penicillium в 6,7% случаев, Aspergillus — в 3,3% Mucor — в 3,3%, Alternaria — в 13,3% Cladosporium — в 16,7%, причем во всех исследованиях их уровень не превышал 2-й класс. Значительно чаще специфические IgE-антитела выявлялись методом ИФА: к Alternaria tenius — в 40,2% случаев, Physopus nigricans — в 34,2%, Aspergillus flavus — в 29,2%, Cladosporum herbarm — в 44,4%, Mucor — в 30,8%, Penicillum — в 29,2%, что можно объяснить использованием в тест-системах для ИФА отечественных аллергенов. У больных с положительными провокационными пробами специфические IgE-ан- титела встречались чаще, в частности к Alternaria tenuis — в 73,7% случаев. Однако в 14,2% случаев специфические IgE-антитела были найдены в сыворотках крови больных, у которых при специфической диагностике не отмечалось положительных кожных и провокационных тестов, что не исключает возможности и ложноположительных результатов при исследовании IgE методом ИФА.

Таким образом, при проведении специфической диагностики с аллергенами плесневых грибов для правильного выявления этиологического фактора необходим анализ совокупности диагностических тестов. Аллергию к плесневым грибам можно считать доказанной при совпадении данных анамнеза, положительных кожных проб с наличием “органных” реакций и (или) положительных провокационных тестов с грибковыми аллергенами. Дополнительным подтверждением диагноза является обнаружение в сыворотке крови больных специфических IgE-антител.

Одной из задач наших исследований являлось изучение клинико-иммунологических особенностей грибковой бронхиальной астмы. По результатам комплексного обследования 106 больных с подтвержденной грибковой сенсибилизацией составили основную группу. 40 больных, страдающих атопической бронхиальной астмой с неустановленной грибковой аллергией, — 1-ю контрольную группу, а 20 здоровых добровольцев — 2-ю контрольную. Все пациенты были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания.

Одним из факторов риска развития аллергии вообще и грибковой аллергии в частности является наследственность: отмечена высокая заболеваемость аллергическими заболеваниями среди кровных родственников как в основной (44,3%), так и в 1-й контрольной группе (40%). Больные с отягощенной наследственностью по восходящей линии заболевали бронхиальной астмой достоверно раньше, чем больные без отягощенной наследственности (17,3±3,2 лет и 24,2±2,6 лет соответственно; Р < 0,05).

Сопоставление клинической картины заболевания с количественным и качественным содержанием микромице- тов в атмосферном воздухе позволило выделить 3 типа течения грибковой бронхиальной астмы:

1. Сезонный тип течения. Время с апреля-мая до сентября-октября совпадает с сезоном споруляции грибов родов Altemaria, Cladosporium. При специфической диагностике обнаруживалась повышенная чувствительность к указанным аллергенам. Всего с данным типом течения выявлено 33 (31,1%) человека с установленной грибковой аллергией.
2. Круглогодичный тип течения. Симптоматика отмечалась в течение всего года. Данный тип течения был определен у 32 (30,2%) больных. У всех имело место неблагополучное “микологическое окружение”. При специфической диагностике наблюдалась сенсибилизация к аллергенам Rhysopus, Mucor, Penicillium, Aspergillus.

Круглогодичный тип течения с ухудшением состояния здоровья больных с апреля-мая до сентября-октября. У больных определялась сочетанная сенсибилизация к аллергенам как “внутридо- машних” (Rhysopus, Mucor, Penicillium, Aspergillus), так и “сезонных” (Alter- naria, Cladosporium) грибов. Выделенные нами модели течения грибковой бронхиальной астмы совпали с данными других авторов и были подтверждены результатами не только специфической диагностики, но и аэромикологических исследований [2].

Обращал на себя внимание тот факт, что у 11 больных с симптоматикой в течение года выявлялась сенсибилизация лишь к Altemaria tenuis. При изучении микологического состава воздуха в квартирах в зимнее время данный представитель плесени был выделен в 7 квартирах. Это позволяет предположить, что Alternaria tenuis в определенных условиях может размножаться в квартирах и вызывать симптомы заболевания в течение всего года. Наши данные противоречат однозначной оценке некоторыми авторами грибов рода Altemaria как “уличной” плесени [18].

Изолированная сенсибилизация к плесневым грибам встречается относительно редко — у 42 (39,6%) больных, чаще сочетаясь с сенсибилизацией к другим аэроаллергенам (домашняя пыль, пыльца и т.д.).

Одной из задач наших исследований являлась разработка метода специфической иммунотерапии аллергенами плесневых грибов больных бронхиальной астмой. Учитывая наиболее частую встречаемость сенсибилизации к Alternaria tenuis у больных с аллергией к плесневым грибам, а также указания большинства авторов на важную роль данного рода в развитии грибковой бронхиальной астмы, мы остановили свой выбор на данном представителе плесеней для разработки метода специфической иммунотерапии [14, 18].

Иммунотерапия была использована у 26 больных с аллергией к Alternaria tenuis. В соответствии с выделенными типами течения нами были апробированы 2 схемы иммунотерапии — предсезонная и круглогодичная. Результаты иммунотерапии, оцененной в баллах, оказались достоверно лучшими, чем полученные в результате проведения не специфического лечения (2,7±0,2 и 1,85±0,23 соответственно; Р <0,01).

В процессе иммунотерапии обнаружено достоверное снижение кожной и бронхиальной чувствительности к аллергену, а также содержания общего IgE, что подтвердило данные других исследователей [10, 13, 16, 19, 21]. Современное назначение специфической иммунотерапии позволяет улучшить результаты лечения больных грибковой бронхиальной астмой.