The role of immunological and allergic factors in the process of tumor growth

Abstract

In modern tumor immunology, two closely related, but still independent problems should be distinguished - the analysis of the antigenic structure of tumor cells and the immunological relationship between the tumor and the organism in which it develops.

Full Text

В современной иммунологии опухолей следует различать две тесно связанные, но все же самостоятельные проблемы — анализ антигенной структуры опухолевых клеток и иммунологических отношений опухоли и организма, в котором она развивается.

Антигенные отличия между нормальными и опухолевыми клетками, в которых сомневались ранее, подтверждены теперь во многих лабора­ториях мира. В процессе возникновения и развития опухолевые клетки претерпевают сложные и противоречивые изменения: с одной стороны, это антигенное упрощение (утрата органных, тканевых, групповых анти­генов), с другой—антигенное усложнение, приобретение новой анти­генной специфичности. Однако клетки раковых опухолей, приобретая новые для них биохимические и антигенные особенности, не утрачива­ют в то же время многих антигенных свойств, присущих и нормальным клеткам человека.

Тот факт, что клетки большинства экспериментальных опухолей распознаются организмом хозяина как «чужеродные», свидетельствует о наличии в опухоли специфического антигена. Для демонстрации специфических опухолевых антигенов различного типа был использован ряд тестов. К ним относятся РСК, реакции иммунофлюоресценции, пре­ципитации в агаре, иммуноэлектрофореза и трансплантационный тест. Качественное отличие опухолевого антигена от антигена нормальной ткани удалось установить благодаря применению реакции анафилаксии с десенсибилизацией, предложенной Л. А. Зильбером.

В настоящее время невозможно связать появление в клетке какого-либо специфического опухолевого антигена с приобретением этой клет­кой неопластических свойств. Однако специфический трансплантацион­ный опухолевый антиген представляет собой с этой точки зрения наибольший интерес по сравнению с антигенами других типов.

Наличие в опухоли специфических антигенов делает ее несовмести­мой с организмом носителя, который отвечает на нее иммунологически, т. е. клеточной и антительной реакцией. Иммунитет против аутологич­ных, изологичных и гомологичных опухолей существует, и опухоль растет в условиях специфического иммунологического ответа. Каждая опухоль в строго генетическом смысле «потенциально несовместима» с организмом носителя и поэтому может рассматриваться как гомотранс­плантат. Специфический противоопухолевый иммунитет является мощным и, возможно, основным фактором ингибиции опухолевого роста. Однако то, что злокачественный рост протекает в условиях выра­женной специфической иммунологической реакции носителя, не приво­дящей к разрушению опухоли, говорит о необходимости изучения меха­низма противоопухолевого иммунитета, его факторов.

Роль клеточных и гуморальных антител в противоопухолевом имму­нитете в настоящее время не ясна. Показано, что эти факторы могут находиться в состоянии синергизма и антагонизма. Понимание механиз­ма действия клеточных и гуморальных антител на опухолевую клетку и функциональной взаимосвязи этих факторов защиты организма позволит осуществить иммунологическую корреляцию опухолевого роста. На основании большого фактического материала, полученного в эксперименте, Л. А. Зильбер (1960) пришел к выводу о наличии имму­нологической корреляции опухолевого роста.

Возможность создать иммунитет к изологичным индуцированным канцерогенами саркомам показана многими авторами, которые исполь­зовали различные методы иммунизаций. Продемонстрировано сущест­вование иммунитета у мышей против спонтанных аутохтонных карци­ном молочной железы и аутологичных сарком, индуцированных метилхолантреном. Однако специфическая иммунизация животного против опухоли эффективна лишь до прививки и неэффективна во время роста опухоли.

Решающее значение в противоопухолевом иммунитете (в смысле ингибиции опухолевого роста) имеет специфическая иммунологическая реакция лимфоидной ткани. Специфичность этой реакции и ее роль в подавлении опухолевого роста наглядно иллюстрируются опытами по переносу так называемого адоптивного иммунитета. Адоптивный (воспринятый) иммунитет — это иммунитет, переносимый нормальному животному живыми клетками лимфоидной ткани от иммунных живот­ных. Так, при введении подопытным кроликам взвеси клеток иммунных лимфоузлов или селезенки за 24 часа до прививки им опухоли Брауна — Пирс P. М. Радзиховская (1958) получила частичную или полную задержку опухолевого роста. Митчисон (1955) показал, что у лимфоузлов, дренирующих трансплантированную гомологичную опухоль, способность переносить иммунитет была выражена между 3 и 5-м днями после прививки мышам опухоли и утрачивалась между 10—15-м днями.

Установлено, что основными клетками, осуществляющими разруше­ние опухоли в месте прививки, являются лимфоциты и гистиоциты. Счи­тают, что на иммунных лимфоцитах фиксированы специфические анти­тела, поэтому их называют клеточными антителами. Важное значение для понимания защитного характера клеточной иммунологической реак­ции на опухоль имеет гистологическое исследование регрессирующих опухолевых гомотрансплантатов. Горер (1958) выделил три типа кле­точной реакции организма на гомотрансплантированную опухоль в за­висимости от вида последней (солидная, асцитная форма или лейкоз). Ю. М. Васильев (1961) различает три фазы местной реакции на гетеро­логичную опухоль: 1) неспецифическое асептическое воспаление и про­лиферация соединительной ткани; 2) специфическая вторая волна лимфоцитарной инфильтрации и разрушение трансплантата; 3) заме­щение разрушающейся опухоли грануляционной соединительной тканью (неспецифическая реакция).

Проведены многочисленные исследования по выяснению прямого и опосредованного механизмов действия на опухолевую клетку клеточных антител. Не обнаружено преимущественного присутствия меченных тритием сенсибилизированных лимфоидных клеток в месте разрушения гомотрансплантата. Эти результаты Прендергаст (1964) интерпретирует как вероятность того, что специфичность реакции на гомотрансплантат обусловлена гуморальным фактором, который действует совместно с недавно пролиферированными лимфоидными клетками, осуществляю­щими разрушение гомотрансплантата. В противоположность данным» полученным с мечеными лимфоцитами, опыты с диффузионными каме­рами свидетельствуют, что для разрушения клеток-мишеней необходим непосредственный их контакт с иммунными лимфоидными клетками. Необходимость прямого контакта иммунных лимфоцитов с опухолевой клеткой для ее деструкции также подтверждают патоморфологические находки лимфоцитов и гистиоцитов в очаге регрессирующей опухоли.

Для объяснения повреждающего действия клеточных антител при контакте их с клетками-мишенями высказан ряд гипотез. Предпола­гается, что в первой фазе происходит контакт иммунного лимфоцита с клеткой-мишенью и разрушение лимфоцита, а во второй — разруше­ние гомотрансплантата осуществляется или за счет освободившихся антител, или за счет выделившихся протеолитических ферментов, или в результате неспецифической воспалительной реакции. Есть основания полагать, что цитотоксическое действие иммунных лимфоцитов принци­пиально отличается от действия гуморальных изоантител. Первые действуют в отсутствие комплемента, и гибель клеток-мишеней, уста­новленная на основании морфологических критериев, наступает через 24—48 часов или ранее. Гуморальные антитела вызывают гибель кле­ток в течение 1 часа, причем непременным условием их действия явля­ется участие в этом процессе комплемента. Предварительная обработ­ка опухолевых клеток-мишеней гуморальными изоантителами частично или полностью предотвращает цитотоксическое действие иммунных лимфоцитов, по-видимому, вследствие конкуренции тех и других в отно­шении одних и тех же антигенных детерминант.

Обнаружение антител в сыворотке животных или человека с расту­щей опухолью является одним из доказательств иммунологической реакции организма на опухоль. Исследуя сыворотки кроликов с расту­щей опухолью Брауна — Пирс, Кидд (1940) выявил антитела против этой опухоли в реакции связывания комплемента с экстрактами опухо­ли. И. В. Нарциссов и Г. И. Абелев (1956) обнаружили комплементсвязывающие антитела в сыворотке крыс с первично индуцированными опухолями. С помощью реакции связывания комплемента найдены антитела у мышей с растущей опухолью Эрлиха, а также у людей, больных раком желудка и молочной железы.

Для того, чтобы антитела, фиксированные на клеточной оболочке, проявили цитотоксическое действие, необходимо присутствие компле­мента.

Другим важным доказательством прямого деструктивного действия гуморальных изоантител на опухолевые клетки является их способность ингибировать рост опухолей в диффузионных камерах, непроницаемых для клеток носителя.

В настоящее время трудно сказать, какие факторы (клеточные или гуморальные) наиболее важны в противоопухолевом иммунитете. Имеющийся фактический материал позволяет сделать вывод, что как клеточные, так и гуморальные факторы защиты одинаково важны и при определенных условиях могут разрушать опухолевые клетки; особое значение, по-видимому, имеет синергизм их действия.

Общая клеточная реакция организма на растущую и регрессирую­щую опухоли проявляется в изменениях активной мезенхимы орга­низма, т. е. регионарных лимфатических узлов и селезенки — органов, которые продуцируют клетки, осуществляющие фагоцитоз чужеродных антигенных материалов в организме, и клетки, вырабатывающие анти­тела. Многие авторы принимают за основу роль активной мезенхимы в процессе канцерогенеза и считают установленным, что одним из про­цессов, изменяющих функциональное состояние активной мезенхимы, является аллергия. В этой связи нам представляется важным просле­дить влияние как гипореактивности, так и гиперреактивности на рост опухолей.

Многочисленные исследования, проведенные в лаборатории P. Е. Кавецкого, показали, что у раковых больных угнетена функция мезенхи­мы. Ослабление реактивности организма, по мнению P. Е. Кавецкого (1962), является последствием влияния канцерогенных и коканцерогенных факторов и определяет возможность возникновения опухолевого роста. Аналогичное предположение о том, что «понижение реактивно­сти можно рассматривать как атрибут предопухолевого состояния и как одну из предпосылок возникновения бластом», было выдвинуто Л. С. Салямон (1959, 1965). Вывод о роли гипореактивности в меха­низмах канцерогенеза Л. С. Салямон делает (1959) исходя из экспери­ментальных данных, указывающих на возможную связь между способ­ностью ионизирующих лучей и канцерогенных полициклических углево­дородов влиять на реактивность и вызывать опухоли. Многие химиче­ские канцерогенные вещества являются иммунодепрессивными агента­ми. Можно предположить, что способность таких химических веществ индуцировать опухоли в значительной степени связана с их свойством подавлять иммунитет, в нормальных условиях обусловливающий удале­ние из организма измененных клеток, находящихся в предраковом состоянии.

Фельдман и Глоберсон (1963) показали, что регионарные лимфоуз­лы даже неиммунных животных являются защитным барьером для распространения клеток привитой опухоли: рост опухолевых клеток в нормальных лимфоузлах подавлен. Факторы, ингибирующие актив­ность лимфоидной ткани (радиация, кортизон, прогестерон и АКТГ, трипановая синька), способствуют опухолевому росту. Стимуляторы РЭС (БЦЖ, антиретикулярная цитотоксическая сыворотка) активизи­руют мезенхиму, повышая ее функциональную активность, способству­ют подавлению опухолевого роста или регрессии линейнонеспецифиче­ских опухолей и опухолей, индуцированных канцерогенами. Резистент­ности к опухолевому росту можно добиться путем применения самых разнообразных препаратов: яичного белка, чужеродной крови, эмбрио­нальной, мозговой, селезеночной и лимфоидной ткани.

Существует также мнение, что в условиях длительной и интенсивной гиперплазии, например в случае искусственно поддерживаемой хрони­ческой реакции трансплантата против хозяина, иммунологически реак­тивные клетки могут быть приведены в состояние гиперреактивности, в конечном счете заканчивающееся неоплазией. Это является примером того, что при определенных условиях повышенная иммунологическая реактивность может представлять большую опасность с точки зрения возможности возникновения опухолевого процесса, чем пониженная реактивность.

Сведения о влиянии предварительной сенсибилизации на развитие рака немногочисленны и к тому же противоречивы. Механизм сенсиби­лизации до настоящего времени не совсем выяснен. Мнения авторов о состоянии активной мезенхимы в аллергических процессах расходят­ся. Некоторые находят повышение функции ретикуло-эндотелиальной системы в период сенсибилизации, другие же указывают на угнетение функции этой системы. В опытах Т. Г. Пашаева (1939) и Ю. А. Спасо­кукоцкого (1940) предварительная сенсибилизация животного создава­ла благоприятную почву для прививки опухоли. И. С. Гинзбург (1940) наблюдал у животных, которым систематически вводили лошадиную сыворотку и в последующем производили прививку опухоли, укороче­ние вдвое срока развития опухоли по сравнению со здоровыми. По мнению исследователя, злокачественные новообразования развиваются на фоне хронической сенсибилизации организма. А. Ф. Гольдберг и М. В. Лепская (1941), К. П. Маркузе и Д. А, Лозинский (1941), изучая влияние сенсибилизации на течение ракового процесса, нашли, что при длительной сенсибилизации животных последующая прививка опухоли не вызывает заметных изменений в обмене веществ, как бы создавая своего рода устойчивость к опухолевокму процессу (рост новообразова­ния происходил медленнее). С. А. Гулиева (1967) установила, что и феномен Артюса, и сенсибилизация организма без проявления местной кожной аллергической реакции могут сопровождаться понижением и повышением функции РЭС. При повышении функции этой системы развитие привитой опухоли замедлялось, а в 33% случаев опухоли под­вергались полному регрессу. При понижении функции РЭС рост приви­той опухоли ускорялся, интенсивность метастазирования была ярко выражена.

Приведенные литературные данные свидетельствуют, что иммуноло­гический и иммуноморфологический подход к изучению причин возник­новения и роста опухолей может помочь разрешению коренных проблем онкологии. В настоящее время перед исследователями стоят большие задачи по изучению иммунологической реактивности в процессе канце­рогенеза, а также влияния на возникновение опухолей антител или иммунологически компетентных клеток и органов, вводимых или трансплантируемых во время латентного периода.