О некоторых вопросах клиники, патогенеза и морфогенеза пневмоний

Аннотация

Изучение этиологии, клиники, патогенеза и морфогенеза пневмоний имеет большую предысторию, однако и в настоящее время существует еще ряд нерешенных вопросов относительно роли и значения отдельных факторов в происхождении этого заболевания.

Полный текст

По современным представлениям зарубежных исследователей, глав­ное значение в патогенезе пневмоний принадлежит различным повреж­дающим факторам инфекционного, химического, аллергического и физического происхождения. Описываются пневмонии после интратрахеального введения экспериментальным животным бактериальных токсинов, действия паров ртути, кадмия, озона, кварцевого порошка, портландского цемента, гистамина, кислот, щелочей, формалина, облу­чения рентгеновскими лучами и т. д.

Возросло также внимание клиницистов к необычным формам воспа­ления легких, и в этом отношении интерстициальная пневмония в форме диффузной или очаговой пролиферативной реакции легочного интерстиция заняла особое место.

В 1958 г. Розен, Кастелеман, Либов опубликовали статью о 27 слу­чаях необычного заболевания легких — «легочного альвеолярного протеиноза». Термин вряд ли можно назвать удачным, поскольку речь идет о воспалении. Заболевание имеет хроническое течение. Наиболее постоянными симптомами болезни являются одышка, кашель, боли в груди (или за грудиной), исхудание. Лихорадка, как правило, отсутству­ет или бывает периодически не очень высокой. Все больные имели контакт с различного рода повреждающими агентами: нефтью, цемен­том, радиоактивными препаратами, флюоресцирующими трубками и др. Рентгенологически в легких выявляются нежные диффузнонодулярные затемнения, начинающиеся на периферии и усиливающиеся к корню легкого; на биопсии обращает на, себя внимание уплотнение легкого и наличие в просвете бронхиол протеинказеозного материала, состоящего;, как показывает микроскопическое исследование, в основном из транс­формированных больших альвеолярных клеток (после их слущивания и некротизации), названных авторами «гранулярными пневмоцитами», так как цитоплазма этих клеток является более эозинофильной, чем протоплазма обычных альвеолярных клеток, и содержит гранулы, груп­пирующиеся преимущественно на одном полюсе клетки. Смерть наступает в результате прогрессирующего заполнения альвеол белковым материа­лом и развития синдрома «легочного сердца». Этиология болезни неизвестна. Прогноз очень серьезный. В настоящее время описано свыше 100 случаев подобного заболевания среди мужчин, женщин и даже детей в США, Японии, Канаде, Англии, Франции, Италии и других стра­нах мира (в 31 случае с летальным исходом). В отдельных случаях наблюдается хроническое течение болезни (до 10 лет) с ремиссиями после лечения аэрозольной энзимной терапией.

В 1965 г. Либов, Штеер и Биллингслей описали 28 случаев еще одной формы «необычного» воспаления легких — «десквамативной интерстициальной пневмонии» (ДИП). Заболевание обычно начинается исподволь и имеет медленно прогрессирующее течение. Появляются одышка, кашель (сухой или с незначительным количеством слизистой мокроты), боли в груди, иногда лихорадка, в более поздние стадии — исхудание; пальцы приобретают форму «барабанных палочек»; разви­вается синдром «альвеолокапиллярного блока». Болеют как мужчины, так и женщины и реже — дети. В настоящее время эта форма заболева­ния, так же как и «легочный альвеолярный протеиноз», зарегистрирована во многих странах мира. Этиология неизвестна. Некоторые ученые при­держиваются мнения о вирусной природе заболевания (26 и др.). Рентгенологически у подобных больных выявляются нежные ретикуляр­ные инфильтраты в базальных отделах легочных полей, идущие радиаль­но к корню легких. В крови определяется нейтрофильный лейкоцитоз. Мокрота без патологии. При биопсии — легкое плотное, узловатое, желто-серого цвета, с гистологической картиной своеобразной «циторреи»: экстенсивной пролиферацией и десквамацией больших альвеоляр­ных клеток — «гранулярных пневмоцитов». Процесс заполнения дисталь­ных воздушных пространств этими клетками следует относить за счет не только их десквамации, но и пролиферации, так как в пограничных клетках зарегистрированы митозы. Характерным для этих клеток являет­ся их большая величина (свыше 14 мк в диаметре), эозинофильная протоплазма с ШИК-положительными гранулами, преимущественно на одном полюсе клетки. Скопление больших альвеолярных клеток и (в меньшем количестве) гигантских клеток можно видеть внутри брон­хиол, стенки которых несколько утолщены за счет лейкоцитарного вала и разрастания элементов соединительной ткани. Вблизи бронхиол и артериол также имеется разросшаяся соединительная ткань (ретикуляр­ные волокна), тучные и иногда плазматические клетки. Стенки сосудов утолщены, просветы их сужены. В противоположность обычным формам интерстициальной пневмонии, где наблюдается сравнительно ранний гиалиноз мембран, экссудация фибрина и утолщение альвеолярных пере­городок, при ДИП ни гиалиноза, ни экссудации фибрина не встречается, а утолщение альвеолярных перегородок выражено менее значительно. Характерно также отсутствие некрозов, но обязательно наличие лимфоид­ных фолликулов на периферии легких. Процесс в основном очаговый с преимущественным поражением терминальных бронхиол, но прогресси­рующая интерстициальная реакция приводит в конечном итоге к диффуз­ному поражению легких и развитию фиброза и пневмосклероза. При по­смертных бактериологических посевах ткани легких в отдельных случаях обнаружен рост золотистого стафилококка, диплококка пневмонии. Несмотря на то, что ранние стадии болезни могут тянуться от года и. более и болезнь поддается лечению стероидными препаратами (в на­чальных ее стадиях), прогноз заболевания очень серьезный. Описаны летальные исходы через 10 месяцев и свыше от начала заболевания.

Общим для двух приведенных выше форм воспаления легких явля­ется неясность этиологии и наличие в анамнезе указаний на контакт с различного рода «повреждающими» факторами, поэтому внимание исследователей-экспериментаторов было привлечено к изучению дей­ствия этих веществ на легочную ткань.

В настоящее время описаны пневмонии у кроликов, крыс, морских свинок после эндотрахеального введения им ртути, кадмия, озона, квар­цевого порошка [18, 19, 30 и др.]. Гросс, Тревилл (1968) получили модель, близкую к «легочному альвеолярному протеинозу», у животных, подвергнутых действию кварцевого дуста. Имеются также данные, что «легочный альвеолярный протеиноз» является спонтанным заболеванием крыс и хомяков [51 и др.]. В эксперименте получены, кроме того, и смешанные формы — «легочного альвеолярного протеиноза» и «десква­мативной интерстициальной пневмонии» [31]. Возможно, что эти две формы представляют собой различные стадии одного и того же страда­ния. Даже Либов пишет, что «альвеолярный протеиноз и десквамативная интерстициальная пневмония имеют много общего».

В 1949 г. Уодделл и сотр. и несколько позднее Гросс (1952), Коррин и Кинг (1969) описали еще одну форму «пнеймонита» — «эндогенный липидный пнеймонит» у крыс, подвергнутых действию сурьмы, алюми­ния, глины и бурого угля. По-видимому, под влиянием различных пато­генных, «повреждающих» факторов в легких происходит чрезмерное размножение и слущивание клеточных элементов, задержка обрывков которых в воздухоносных путях создает условия для развития пневмо­нии. По мнению Геппельстона (1967), наиболее вероятным источником легочного протеина являются десквамированные альвеолярные макро­фаги, так как их очень много в разных стадиях дегенерации вблизи зон «альвеолярного протеиноза».

Вопрос о генезе клеток остается дискуссионным. Как известно, в легком, помимо бронхиального дерева с системой кровеносных и лимфа­тических сосудов и нервной сети, различают альвеолярную паренхиму и соединительную ткань. Последняя представлена прослойками между дольками, по ходу бронхов и сосудов, а также входит в состав корня легкого и плевры. Гайнеманн, Фишман (1969) считают, что в легких имеется 4 типа клеток, различных по гистологическому строению и функции.

1.Крупные альвеолярные эпителиальные клетки (синонимы — пневмоциты, альвеолярные клетки I типа). Они занимают наибольшую часть альвеолярной поверхности легких, содержат гранулы внутри цитоплаз­мы. Известно их участие в синтезе легочных липидов. В эту же группу входят альвеолярные клетки 2 типа или «перегородочные» клетки (выстилают альвеолярные перегородки). Они имеют крупное ядро, ми­тохондрии и богаты энзимами. При различных физиологических состояниях (изменении условий оксигенации, действии адреналина, ацетилхолина и др. фармакологических препаратов) эти клетки могут быстро (через 4—7 дней) обновляться. «Перегородочные» клетки обла­дают способностью к фагоцитозу и, по-видимому, являются предшествен­никами альвеолярных макрофагов. Г. С. Шишкин и Д. В. Демин (1969), изучая динамику изменений больших альвеолярных клеток от момента деления до момента гибели их, установили, что они обладают способ­ностью трансформироваться в альвеолярные макрофаги.

2.Альвеолярные макрофаги (фагоциты). Отличаются от полиморф­ноядерных лейкоцитов, моноцитов и макрофагов брюшной полости по содержанию липидов и по энзимной активности. Способны к синтезу про­теинов, богаты лизоцимом. В структурном отношении характеризуются наличием митохондрий, эндоплазматического ретикулема, вакуолей, включающих тельца и гранулы. В альвеолярных макрофагах обнаруже­ны антитела неясного генеза [35]. Предполагается, что альвеолярные макрофаги образуются из больших альвеолярных клеток (как уже было указано выше), моноцитов и тканевых гистиоцитов и обладают способ­ностью к превращению в гигантские клетки и фибробласты [20]. У чело­века их много при продолжительном лечении кортизоном.

3.Тучные клетки. Расположены преимущественно в субплевральной области. Их цитоплазма содержит эндоплазматический ретикулем, аппарат Гольджи, митохондрии. Строение тучных клеток может подвер­гаться значительным вариациям: иногда они напоминают базофилы. Благодаря содержанию в них гепарина, гистамина, серотонина, допами­на и различных энзимов их можно назвать «одноклеточными эндокринны­ми железами». Несмотря на казалось бы установленные топкие детали строения тучных клеток, их биологическая роль изучена недостаточно. К примеру, остается неясной роль эндогенного гепарина и гистамина и их одновременного выделения из тучных клеток при анафилактическом шоке.

4.Эндотелиальные клетки. Выстилают легочные капилляры, обла­дают способностью к фагоцитозу, участвуют в функции легкого как «физиологического сита». Советскими учеными [1, 3, 4 и др.] установле­но, что первичной реакцией легких на действие различных патогенных факторов (пыли, никотина, гистамина и др.) является накопление в просвете альвеол крупных альвеолярных клеток. Происхождение этих клеток до сих пор еще окончательно не выяснено: то ли это измененные клетки, выстилающие просвет альвеол (альвеолярные клетки), толи тканевые макрофаги [38 и др.], то ли «гранулярные пневмоциты» [40 и др.]. Судя по структуре этих клеток, выявленной при электронноми­кроскопическом изучении (наличие в цитоплазме эндоплазматической сети с множеством гранул РНК), функция их, по-видимому, весьма многообразна и заключается не только в фагоцитозе, но и в участии в процессах межуточного обмена между кровью, лимфой, тканевой жид­костью и внешней средой [5].

Интересно отметить, что еще в 1918 г. Либманн, описывая клетки альвеолярного эпителия, разделил их на 2 главные группы. В 1-ю груп­пу он отнес 4 вида клеток сравнительно небольшого размера со слегка базофильной цитоплазмой, ядром и ядрышком, во 2-ю — клетки более крупных размеров и более сложной структуры, имеющие вакуоли и различные клеточные включения. Либманн указал также на наличие в легочных альвеолах при пневмонии крупных, «гигантских» клеток альвеолярного эпителия.

Образование «лимфом» и лимфоидных фолликулов при ДИП сви­детельствует о том, что при хронических воспалительных процессах легких большую роль играют и процессы тканевого иммунитета. Новей­шими экспериментальными исследованиями установлена также связь межуточной продуктивно-клеточной реакции легких с иммунобиологи­ческими процессами аллергической природы.

Моор и Шонберг (1964) отметили большое сходство изменений ле­гочной ткани у человека, болеющего ДИП, и у кролика, подвергшегося инъекции полного адъюванта Френда. Механизм действия адъюванта весьма сложен. После его введения наблюдается развитие воспалитель­ной реакции с мононуклеарной инфильтрацией, усиление фагоцитоза, повышение продукции антител, гиперплазия лимфатических узлов селе­зенки и тимуса [2, 46, 53 и др.]. Экспериментальная пневмония, вызван­наявнутривенным введением адъюванта по Моору и Шонбергу (1964),характеризовалась массивной клеточной реакцией легочной ткани, появ­лением крупных ШИК-позитивных клеток, свободно находящихся в просвете альвеол. При электронномикроскопическом исследовании [12] было выявлено 4 типа клеток: I тип — описанные выше крупные ШИК-позитивные клетки; II — макрофаги типа гистиоцитов; III — пере­ходные формы и IV—многоядерные гигантские клетки. Уже через 3 дня после однократного введения адъюванта по всему легкому можно видеть клеточные скопления, состоящие из мононуклеаров, лейкоцитов и плаз­матических клеток, образующих гранулемы в стенках альвеол. Между 7—11-м днями единичные макрофаги начинают заполнять альвеолы и интерстиций перегородок; в легочных альвеолах наблюдается также массивное скопление больших альвеолярных клеток, которые очень похожи на клетки при ДИП. Через 21—28 дней легкое выглядит уплот­ненным, доминирующими клеточными элементами становятся лимфоци­ты и плазматические клетки, содержащие гаммаглобулин. В крови отме­чается максимальное повышение титра антител (7S). К 70-му дню большая часть клеточного экссудата и гранулем рассасывается. Распад и лизис гранулем связаны, по-видимому, с действием энзимов крови, а также энзимов лейкоцитов и альвеолярных фагоцитов, богатых лизоци­мом и энзимным протеином. По характеру клеточной реакции эта форма экспериментальной пневмонии отличается от ДИП слабо выраженной пролиферацией клеток альвеолярного эпителия или отсутствием ее, однако имеется и определенное сходство, по меньшей мере в 2 главных чертах — в наличии интраальвеолярных крупных ШИК-позитивных клеток и в положительной реакции на кортикостероидную терапию. В 1967 г. Додхар и Бакват показали, что преднизолон почти полностью купирует появление больших альвеолярных клеток при этой форме экспериментальной пневмонии.

Массивная клеточная реакция легкого кролика на введение адъю­ванта имеет, по-видимому, в своей основе иммунный генез. В пользу этого свидетельствует пролиферация гистиоцитов (клеток РЭС), выра­ботка антител и эффект от лечения кортикостероидами, как известно, вызывающими угнетение функции РЭС.

Термин «десквамативная интерстициальная пневмония» применяли еще Ашоф (1914, 1922), Проппер (1925) и др. По мнению Проппера (1925), альвеолярные клетки при пневмонии появляются так же, как «клетки сердечных пороков» и как макрофаги, содержащие угольный пигмент.

Являются ли патологические изменения в легких, описанные Либовым и его соавторами, новыми? Наблюдаемые авторами гистологические картины в легких действительно отличаются от обычных форм интерсти­циальной пневмонии отсутствием гиалиноза мембран, интраальве­олярной экссудации и некрозов. Как известно, при обычных формах хронических воспалительных процессов легких поражаются все виды соединительной ткани — фиброзный интерстиций и ретикулярная ткань. Хотя при ДИП Либова фиброз выражен слабо и доминирующим при­знаком служит пролиферация и десквамация «гранулярных пневмоцитов», итогом процесса является также развитие пневмосклероза и утрата активной легочной ткани. Гиперплазия гладкой мускулатуры сосудов создает анатомические предпосылки для развития легочной гипертензии, что в свою очередь приводит к развитию синдрома «альвеоло-капилляр­ного блока» — уменьшению капиллярного ложа, повышению давления в сосудах малого круга, гипертрофии правого сердца.

В связи с этим большой интерес представляют дальнейшие иссле­дования по изучению морфогенеза клеток при описанных формах «пнеймонитов» и выяснение их связи с иммуннобиологическими реакциями организма.