Anticoagulants and regeneration

Abstract

Currently, new regeneration stimulants have entered clinical practice. Especially pyrimidine and purine derivatives have proven themselves [14]. At the same time, the question of the influence on the regeneration processes of various other agents widely used in the clinic is of great interest. Anticoagulants should undoubtedly be classified as such agents.

Full Text

В настоящее время в клиническую практику вошли новые стимуляторы регенерации. Особенно зарекомендовали себя пиримидиновые и пуриновые производные [14]. В то же время большой интерес представляет вопрос о влиянии на процессы регенерации других разнообразных средств, широко применяемых в клинике. К числу таких средств, не­сомненно, должны быть отнесены антикоагулянты.

Интенсивность воздействия антикоагулянтов на регенерацию варьирует в широких пределах в зависимости от условий их применения, характера болезни и вида препа­рата. Физиологические антикоагулянты (гепарин, плазмин) гораздо более активны, чем препараты кумарина и индандиона. При оценке влияния антикоагулянтов на регенера­цию нельзя учитывать только одно из фармакологических свойств препарата. Еще в 1956 г. Н. В. Лазарев указывал на важное значение принципа поливалентности в действии лекарств. Антикоагулянты относятся именно к типу лекарств поливалентного действия. Например, способность гепарина ускорять клеточную дифференцировку (Закржевский, 1932) должна замедлять темпы регенерации. Но этот эффект гепарина не имеет решающего значения, к тому же дифференцировка не служит большим препят­ствием для регенерации [7].

Важным фактором, обусловливающим активное воздействие антикоагулянтов на процессы репаративной регенерации, является их противосвертывающее действие. Последнее в одних случаях способствует стимуляции регенерации, в других, наоборот, торможению.

Антикоагулянты благоприятно влияют на ход репарации тканевых повреждений, когда они воздействуют на внутрисосудистые тромбы в зоне поражения. Способность антикоагулянтов предотвращать развитие тромбов и расширять сосуды нормализует кровообращение и улучшает течение обменных процессов в тканях. В результате умень­шаются очаги возникновения некрозов и гангрены. Клинико-экспериментальные наблю­дения [10] показали, что применение антикоагулянтов при отморожениях значительно ускоряет ход восстановительных процессов. В опытах на кроликах была найдена опре­деленная зависимость величины некрозов, развившихся после ожога кожи, от времени свертывания крови [4]. Повышение свертываемости крови сопровождалось более силь­ным некрозом.

И. К. Есипова (1966) подчеркивает, что местные условия циркуляции крови имеют большое значение для темпов и характера заживления ран. При повышенном притоке крови репарация ускоряется. Многие авторы [1, 2, 9, 13] отмечают, что антикоагулянты, расширяя просвет сосудов и увеличивая их проницаемость, улучшают показатели тка­невого обмена, диффузию белков, кислорода. Улучшение трофики тканей стимулирует реакции восстановления.

Однако длительное и неконтролируемое понижение свертываемости крови может отрицательно сказаться на тканевом обмене, снизить его интенсивность и усугубить те­чение патологического процесса [9, 15, 16]. При введении в организм активаторов плаз­мина (никотиновая кислота, пирексал и др.) [5] или при активации плазмина серокиназой — ферментом, образующимся при повреждении тканей или при взаимодействии антигена с антителом, возрастает проницаемость соединительной ткани. Белковые струк­туры последней подвергаются протеолитическому расщеплению с образованием веществ типа гистамина, полинуклеотидов и других, усиливающих воспаление [36]. В результате репаративный потенциал ткани падает.

Повышение сосудистой проницаемости и понижение свертываемости крови при приеме антикоагулянтов в сочетании с нарушениями сосудистой циркуляции крови иного происхождения, например при рефлекторных влияниях, ведут подчас к резкому ухудшению кровоснабжения и альтерации тканей. В этом отношении очень показа­тельны результаты некоторых наших исследований. В опытах на крысах мы обнару­жили, что умеренная доза фенилина (30 мг/кг, снижает протромбиновый индекс до 50—60%), введенная однократно, усугубляет трофические нарушения в слизистой же­лудка (образование геморрагий и язв), вызванные действием сильного стрессорного раздражителя — суточной фиксацией в вертикальном положении. Это наблюдение соот­ветствует сообщениям о том, что стресс резко усиливает чувствительность организма к антикоагулянтам (Модженсон и сотр., 1958).Совсем по-иному выглядит фармакологический эффект антикоагулянтов, когда местом его приложения являются экстравазально расположенные фибриновые отложе­ния.

Фибрин, как указывает И. К. Есипова (1966), всегда присутствует в раневом канале. Он играет очень важную роль в репаративной регенерации. Фибрин склеивает рану, является отличной средой для развития клеточных элементов мезенхимы, уча­ствует в образовании соединительнотканных волокон, стимулирует рост грануляций, новообразование сосудов. Фибриновая сеть вокруг очага поражения предупреждает распространение инфекции [7, 11]. Антикоагулянты, предупреждая выпадение фибрина в тканях или лизируя его отложения, оказывают в общем неблагоприятное воздействие на ход регенеративных процессов. Особенно сказывается при этом торможение стромо­образующей функции фибрина. И. И. Котляров (1966) рассматривает недостаточное отложение фибрина в патологических очагах как общий патогенетический фактор этио­логически различных Язв. Антикоагулянты как раз воспроизводят действие указанного И. И. Котляровым фактора. Литературные данные подкрепляют мнение об отрицатель­ном значении лизиса фибрина в ране для ее заживления. Так, нанесение раствора гепарина на резаную рану роговицы кролика из-за торможения образования фибрино­вой пленки ведет к тому, что края раны долго не срастаются, хотя репарационные про­цессы идут довольно энергично [20]. Бензер и сотр. показали, что применение актива­тора плазмина — стрептокиназы — у крыс с экспериментальными ранами (лапаротомия с последующим ушиванием брюшной стенки) препятствует образованию прочного рубца. Авторы объясняют это выпадением стромообразующей функции фибрина. Однако повышение фибринолитической активности в раневой зоне имеет положительное зна­чение, когда избыточные отложения фибрина мешают эпителизации раны. На возмож­ность подобного торможения эпителизации указывает И. К. Есипова (1966).

Местное применение гепарина в высокой концентрации замедляет заживление ран [28, 31]. Исидор (1954) при гистологическом исследовании вяло заживающих ран у больных, а также в эксперименте выявил пышную тучноклеточную реакцию и мета­хромазию тканей в окружности раны. Обработка таких ран антагонистами гепарина (метионин, гепариназа) вела к их быстрому заживлению и исчезновению тучноклеточ­ной реакции.

Низкие концентрации гепарина при его местном применении дают положительный эффект за счет растворения и предупреждения образования тромбов в зоне поражения. Решающим оказывается фактор усиления кровоснабжения ткани. Штрокер (1951) полу­чил хороший эффект от этого метода лечения (влажные компрессы с гепарином, 0,44 ед/мл) у нескольких сотен больных с ожогами и обморожениями. Однако при на­личии воспалительных явлений гепарин может вызвать нагноение раны [32]. Насту­пающее под влиянием антикоагулянтов ослабление фибриновой блокады воспалитель­ного очага открывает ворота для инфекции. Введение антибиотиков предупреждает генерализацию микробного процесса [24].

Многое в механизмах воздействия антикоагулянтов на регенерацию ткани остается неясным. Так, Перлик (1965) отмечает, что лечение гепарином дает хорошие резуль­таты, если замедление заживления раны вызвано препаратами кумарина или индандиона.

Несколько иначе стоит вопрос о влиянии антикоагулянтов на формирование костной мозоли при переломах. Показанием к назначению антикоагулянтов в этих случаях слу­жат частые спутники костных переломов — тромбоэмболические осложнения, увеличи­вающие частоту летальных исходов. Клинические исследования показали, что анти­коагулянты (гепарин и производные кумарина) ослабляют развитие костной мозоли и даже ведут в ряде случаев к образованию псевдартрозов [21, 34, 37]. Эти наблюдения были подтверждены в опытах на кроликах и собаках. Оказалось, что под влиянием антикоагулянтов увеличиваются размеры гематомы. Вместо истинной костной мозоли развивается избыточная мезенхимально-каллезная структура, образованная в основном из элементов гематомы. Сроки репарации удлинялись в полтора раза. Высказаны сле­дующие возможные причины угнетения репарации костной ткани под влиянием анти­коагулянтов: а) отсутствие фибриновой опоры для остеобластов, б) механическое воз­действие (давление) большой гематомы на регенерирующие структуры, в) прямое токси­ческое влияние антикоагулянтов на развитие и созревание мозоли. Экспериментальные и клинические наблюдения ряда авторов [18, 23, 25, 26, 27, 29] показали, что длительное назначение гепарина, как правило, ведет к развитию остеопороза, осложняющегося в ряде случаев множественными переломами костей. Например, из 10 больных, наблюдав­шихся Гриффитсом и сотр. (1965), у 6 развился остеопороз и спонтанные переломы позвонков и ребер. Эти 10 больных в течение года получали инъекции гепарина по 15 000 ед. ежедневно. Приходится допустить, что и замедление заживления костных переломов при введении антикоагулянтов может стоять в связи с прямым воздействием этих препаратов на костную ткань.

Кроме воздействия на фибрин, антикоагулянты оказывают угнетающее влияние на развитие фибробластов и коллагеновых волокон. Это, в общем, понятно, так как фибрин является основой для образования соединительнотканных волокон [11], а антикоагулянты тормозят выпадение фибрина в тканях. Поэтому сообщения о том, что антикоагулянты ингибируют процессы рубцевания тканевых повреждений, не долж­ны вызывать удивления. Имеются сообщения, что антикоагулянты предупреждают образование келоидных рубцов после ожогов, облучения, препятствуют развитию дюпюитреновской контрактуры и т. д. [22, 31]. Указанное обстоятельство — торможение рубцевания — может иметь и отрицательное значение. Ряд авторов [30, 31] подчерки­вает, что при лечении антикоагулянтами чаще происходят разрывы миокарда после инфаркта. Полагают, что это обусловлено ослаблением образования коллагеновых воло­кон, ведущим к уменьшению механической прочности рубца. В прочем по мнению неко­торых авторов [3, 33] увеличение разрывов миокарда при инфаркте после лечения антикоагулянтами обязано факту устранения пристеночного тромба в районе развиваю­щейся аневризмы сердца. Пристеночный тромб, образование которого задерживается антикоагулянтами, предохраняет участок некроза и рубцевания от перерастяжения.

Данных о влиянии антикоагулянтов на процессы физиологической регенерации в литературе почти нет. Имеется лишь упоминание о том, что при лечении антикоагу­лянтами нередко отмечается выпадение волос [30, 31]. Причина этого явления остается неясной.

Как мы видим, влияние антикоагулянтов на репаративную регенерацию носит разнонаправленный характер. Обобщая, можно сказать следующее.

Антикоагулянты усиливают репарацию, когда объектом их фармакологического воздействия являются тромбы в сосудах раневой зоны (при обморожениях, ожогах). С другой стороны, лизис отложений фибрина в очаге воспаления или в ране служит причиной замедления темпов репарации. В условиях нарушений трофики, вызванных другими причинами (например, стрессом), антикоагулянты, изменяя сосудистую про­ницаемость, могут усиливать дистрофический процесс. Далее, эти вещества обладают способностью тормозить заживление переломов костей и индуцировать развитие остео­пороза, который в ряде случаев сам осложняется переломами костей. Наконец, анти­коагулянты, обладая антимитотической активностью и способностью ослаблять рост и размножение фибробластов, могут вызывать ослабление процессов рубцевания, что вместе с предупреждением образования пристеночных тромбов иногда ведет к разрыву инфарцированых участков миокарда.

Лечащий врач, проводящий длительную антикоагулянтную терапию, должен учи­тывать эти особенности фармакологического действия антикоагулянтов.