Анаболические гормоны и механизм их действия

Аннотация

В 1935 г. был синтезирован из холестерина тестостерон, в том же году обнаружено, что этот гормон, помимо вирилизующего действия, оказывает влияние на выделение азота с мочой, устойчиво снижая его, главным образом за счет мочевины, и увеличивает вес животных. Получение из тестостерона его производных, обладающих избирательным анаболизирующим действием со слабым андрогенным эффектом, внесло новые возможности в экспериментальную эндокринологию. В качестве лечебных препаратов анаболики вошли во врачебную практику после сообщения об успешном их применении при остеопорозе.

Полный текст

В 1935 г. был синтезирован из холестерина тестостерон, в том же году обнаружено, что этот гормон, помимо вирилизующего действия, оказывает влияние на выделение азота с мочой, устойчиво снижая его, главным образом за счет мочевины, и увеличивает вес животных [72]. Получение из тестостерона его производных, обладающих избирательным анаболизирующим действием со слабым андрогенным эффектом, внесло новые возможности в экспериментальную эндокринологию [73]. В качестве лечебных препаратов анаболики вошли во врачебную практику после сообщения об успешном их применении при остеопорозе [64]. Введено понятие о так называемом терапевтическом коэффициенте различных анаболизирующих средств, означающем соотношение анаболизирующих и андрогенных свойств [78]. За единицу принято соотношение этих свойств у метилтестостерона. Различные анаболизирующие препараты обладают терапевтическим коэффициентом от 3,5 до 19. Однако Ю. Н. Кремер [15] рекомендует показатель, учитывающий анаболическое действие препарата на организм в целом и названный индексом белковой активности стероида (ИБАС). Этот индекс основан на значении азотистого баланса при введении стеранабола (в опыте) и без введения (в контроле).

Основным свойством анаболизирующих веществ является их способность вызывать увеличение содержания белка в организме, в частности в клетке. Механизм этого действия во многом еще не ясен. Вначале полагали, что анаболизирующие вещества действуют через гипофиз — надпочечники. Однако при изучении выведения 17-кетостероидов с мочой было установлено, что анаболизирующие вещества проявляют свойства раньше, чем оказывают влияние на надпочечники [91]. Известно, что синтез белка в организме осуществляется в рибосомах при участии РНК. Было установлено, что некоторые производные тестостерона усиливают активность аргиназы и щелочной фосфатазы почек. Активность аргиназы имеет значение потому, что под ее влиянием аргинин отделяется от полипептидов и освобождает эту аминокислоту для протеиногенеза. В дальнейшем было обнаружено, что анаболические стероиды влияют на синтез РНК и ДНК [56, 75, 85], увеличивают образование НАД-Ф (кофермент дегидрогеназ), через усиление синтеза дегидрогеназ стимулируется образование фосфорибозы — структурного компонента нуклеиновых кислот, участвующих в синтезе белка [34]. Увеличивается синтез ферментов сукциндегидрогеназы, трансаминаз, Д-аминокислой оксигеназы, цитохромоксидазы, ß-глюкуронидазы [56, 60, 82]. В то же время ряд ферментов под влиянием анаболизаторов утрачивает свою активность [74]. Таким образом, не было лишено оснований предположение, что исходной точкой приложения действия анаболизирующих гормонов являются ферменты. Итогом же этого действия служит увеличение содержания белка в тканях, и этот итог достигается, по-видимому, многими путями. Показано, что под действием анаболических стероидов увеличивается переход аминокислот в мышечную клетку [83]. Анаболики увеличивают задержание азота и ускоряют синтез белка в межклеточной жидкости, ускоряют обмен белка и его эвакуацию из кровяного русла, усиливают синтез белка в самих тканях. Обнаружено ускорение образования миобластов и миосимпластов в скелетной мышце, что приводит в свою очередь к ускоренной регенерации при ее повреждении. Установлено увеличение содержания контрактильных белков актомиозина и контрактина в миокарде [9, 42], активация включения меченного по угле роду глицина в белки сердечной мышцы при экспериментальном инфаркте миокарда на 249% [65], стимуляция анаболиками усвоения белка скелетной мышцей, миокардом, печенью, нервными клетками [45].

Одним из критериев анаболического эффекта, доступных для изучения как в эксперименте, так и в клинике, является изменение азотистого баланса. Достижение путем введения анаболика положительного баланса определяют по остаточному азоту, мочевине и аминоазоту крови, по выделению общего азота, аминоазота, мочевины и креатинина с мочой. Подавляющее большинство исследователей, изучавших действие анаболических препаратов, устанавливали в той или иной мере выраженный положительный азотистый баланс [97]. После отмены лечения анаболиками экскреция азота может увеличиваться [75], развивается так называемый «синдром отдачи». Одновременно с ретенцией общего азота при введении анаболических гормонов уменьшается выделение мочевины, азота аминокислот [11, 39], уменьшаются потери белка с мочой, в то время как потери белка с калом остаются без изменений [78]. При повышенном уровне остаточного азота в крови лечение стеранаболами снижает его [27, 91].

Усиление под влиянием анаболических стероидов синтеза белка приводит к увеличению его концентрации в сыворотке крови, преимущественно за счет альбуминов [И]. Под влиянием анаболических гормонов увеличивается содержание а₂- и ß -глобулинов, уменьшается содержание y -глобулинов [18, 53, 60, 68]. В эксперименте длительное введение малых доз здоровым крысам не сопровождалось увеличением количества альбумина сыворотки [1]. Значительные ферментные нарушения, например при циррозе печени, препятствуют проявлению анаболического эффекта стеранаболов и ликвидации гипоальбуминемии.

Хотя явное задержание воды, сопровождаемое отеками, под воздействием анаболических препаратов отмечается крайне редко, по-видимому, эти препараты все же приводят к определенному положительному водному балансу как прямому следствию протеиногенеза [75]. Такие важнейшие электролиты, как калий, натрий, фосфор, кальций, изменяются, по данным многих исследований, однотипно — нарастает их содержание в сыворотке крови и в тканях [44, 60], причем задержание калия, фосфора и серы происходит в соотношениях, необходимых для синтеза белка [92, 93]. Применение анаболических стероидов уменьшало дефицит калия у больных с синдромом гипокалиемии [98]. В экспериментальных и клинических исследованиях показано [67, 80, 89], что анаболические гормоны увеличивали содержание калия, фосфора и кальция в клетках, но во внеклеточной среде их концентрация не изменялась. Фосфор, как отмечает большинство авторов, под действием стеранаболов задерживается в организме, поскольку уменьшается его экскреция [56], содержание его в сыворотке крови, по данным одних авторов [11], увеличивается, по данным других [98],— уменьшается. Сходные изменения претерпевает и обмен кальция. Биологическое действие стероидов состоит и во влиянии их на эндокринный аппарат: в стимуляции развития вторичных половых признаков, уменьшении тиреотоксикоза [75, 81, 90]. Анаболические стероиды повышают секрецию гормона роста у больных с церебрально-гипофизарным нанизмом [11, 12], оказывают тормозящее влияние на гонадотропный гормон гипофиза [42, 56, 75]. Эти субстанции имеют весьма сложные взаимоотношения с глюкокортикоидами. В ряде случаев они синергисты, в других отношениях — антагонисты. Так, противоположно их влияние на синтез белка. В то же время в антиаллергическом действии анаболики и глюкокортикоиды потенцируют друг друга [49]. Однако многочисленные клинические наблюдения показали, что применение анаболиков не изменяет ни уровня гидрокортизона в плазме, ни экскреции 17-ОКС и 17-КС [17, 94]. Более того, указывается, что в эксперименте анаболики препятствуют развитию атрофии коры надпочечников при кортизонотерапии [78].

Известно жиромобилизующее действие анаболиков [1, 11]. Предметом поиска является вопрос о влиянии анаболических гормонов на обмен холестерина. Уменьшение содержания его (параллельно с увеличением лецитина) отмечено в эксперименте [54], при этом было обнаружено также, что задерживалось возникновение или прогрессирование атеросклероза аорты и коронарных сосудов. Установлено снижение уровня холестерина, нормализация липопротеидов и повышение лецитина в крови [24, 33, 40, 41, 43, 47, 52, 56, 63, 66] при атеросклерозе у людей, нормализация показателей свертывающей и противосвертывающей систем крови [5, 23].

Лечебное применение анаболических гормонов

Хотя сущность процесса, при помощи которого стимулируется белковообразование, выяснена еще недостаточно и в этом вопросе немало «белых пятен», это обстоятельство не является препятствием к лечебному использованию анаболизаторов. Аналогичная ситуация существовала, да и существует, в вопросе использования многих медикаментов, в частности глюкокортикоидов. В настоящее время круг показаний к назначению анаболизирующих препаратов очень широк. Существеннейшим моментом, обнимающим эти показания, является преобладание диссимиляционных, катаболических процессов в обмене веществ, в первую очередь белковом, и поэтому важнейшим из синдромов, общепризнанным как показание к назначению подобных препаратов, является синдром кахексии или выраженного истощения. Наибольшие трудности, естественно, связаны с лечением раковой кахексии. Из большого числа сообщений клинического характера наиболее убедительны лишь те, которые касаются использования анаболизаторов при раке грудной железы. Так, ремиссия, констатированная на основании объективных данных, достиг нута с помощью лечения анаболиком флюоксиместроном у половины больных с запущенным раком грудной железы [70]. Возможно, злокачественное новообразование из грудной железы составляет благоприятную почву для анаболотерапии еще и вследствие гормонального (андрогенного) влияния препаратов.

Как известно, катаболические процессы преобладают над анаболическими при старении, в этом же периоде отмечается склонность к падению веса тела. В институте геронтологии АМН СССР с профилактической целью, направленной на поддержание гомеостатического равновесия организма при старении, проведено лечение нероболом (80 мг в течение 25 дней) 62 человек пожилого и старческого возраста. В частности, отмечено увеличение веса тела в среднем на 1,7+0,25 кг [24]. Клинические наблюдения свидетельствуют, что анаболические стероиды могут тормозить связанную со старением патологию, например атеросклероз, сахарный диабет, истощение и др. [24, 46, 76, 77].

Увеличение веса тела сравнительно быстро наступает у молодых людей и медленнее — в старческом возрасте [88]. У больных с истощением, обусловленным заболеванием кишечника, резекцией желудка, и с истощением неясной этиологии установлено благоприятное влияние анаболического препарата норетандролона [79]. У больных этой же группы при контроле с плацебо, а также при отмене лечения из-за побочных явлений или отказа от лечения прибавление веса не достигнуто. Благоприятный в клиническом смысле комплекс сдвигов, достигаемый с помощью анаболизаторов (восстановление нарушенного питания, улучшение аппетита, нарастание веса, уменьшение общей слабости), отмечен большинством клиницистов, следивших за действием анаболиков [53, 55, 69, 71, 79, 100].

На рост анаболики влияют, стимулируя его. Имеются сообщения о быстром росте в длину гипофизарных карликов или детей с малым ростом [11]. Однако вскоре после начала лечения рост в длину прекращается вследствие раннего полового созревания и закрытия эпифизарных хрящей. Поэтому представляется необходимым определять предварительно костный возраст, а также проверять его рентгенологи чески в ходе длительного лечения.

Анаболические стероиды применяются при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом гастрите (особенно с упадком питания), хроническом панкреатите [14, 22, 29, 30, 38]. Одной из предпосылок к применению анаболиков при язвенной болезни являются экспериментальные исследования, показавшие, что «стероидная язва» может быть предупреждена введением анаболиков [95]. При экспериментальном хроническом токсическом гепатите под влиянием неробола улучшался белковый, жировой, углеводный обмен печени, что проявлялось в увеличении количества белка в сыворотке крови, гликогена печени, в более быстрой нормализации функциональных проб печени, чем у контрольной, группы животных [1, 19]. Выявлено торможение жировой инфильтрации» повышение интенсивности тканевого дыхания печени под влиянием этого препарата. Терапевтический эффект констатирован и при лечении анаболическими гормонами циррозов печени у людей [2, 40, 48, 62]. Наблюдалось уменьшение дегенеративных изменений печеночной паренхимы» улучшение, а в ряде случаев нормализация функционального состояния печени. Отмечено сравнительно быстрое и выраженное улучшение самочувствия больных, уменьшение слабости, нормализация сна, прекращение диспепсических расстройств, повышение аппетита. Исчезал кожный зуд, больные прибавляли в весе, в ряде случаев уменьшались размеры печени и асцит.

В 1962 г. Фигель [60, 61] одним из первых отметил, что анаболотерапия (дураболин-0) благоприятно влияет при различных кардиопатиях с «тяжелыми» изменениями ЭКГ. У большинства больных препарат уменьшал сердечные боли, улучшал периферическое кровообращение, усиливал диурез, повышал пониженный уровень калия в крови, устранял гипоальбуминемию и диспротеинемию. Автор располагает наибольшим опытом лечения больных с различными кардиопатиями с помощью анаболических стероидов. Среди 2000 больных значительное место при надлежит страдающим ишемической болезнью сердца. У этих больных под влиянием различных анаболических гормонов через 2—3 недели исчезали приступы грудной жабы (или значительно уменьшалась частота и сила их), улучшалось общее самочувствие, повышалась психическая и физическая активность. Субъективное улучшение сопровождалось положительными сдвигами на электрокардиограмме. Было выявлено благоприятное влияние анаболических гормонов на функцию проводимости и возбудимости у больных пороками сердца и кардиосклерозом. В ряде случаев удавалось устранить мерцательную аритмию. Ускорялось проведение возбуждения при блокаде ножек пучка Гиса. Благоприятный терапевтический эффект стеранаболов при лечении больных миокардиодистрофией [20] и хронической коронарной недостаточностью констатирован многими другими авторами [10, 21, 26, 36, 37, 40, 41, 50, 84]. Большинство из указанных авторов считает, что улучшение венечного кровотока под влиянием стеранаболов зависит от изменения метаболических процессов в миокарде. Нет единой точки зрения на то, улучшают ли анаболические гормоны коллатеральное кровообращение в сердечной мышце, открывая нефункционирующие анастомозы [51]. К настоящему времени опубликованы клинические работы, свидетельствующие о благоприятном течении инфаркта миокарда на фоне применения анаболических гормонов [7, 60, 61]. Положи тельное влияние стероидных препаратов анаболического действия на метаболические процессы в миокарде, на восстановление нарушенных процессов энергообразования и синтеза белка, а также близость анаболических стероидов по химическому строению (к гликозидам — все это послужило основанием для применения стеранаболов у больных с не достаточностью кровообращения [3, 21, 22, 60, 61, 66, 68, 99].

Изучение фармакологических свойств анаболических гормонов показало, что они способствуют стимуляции остеобластической активности костной ткани, обусловливая рост костей. Это послужило основанием для применения анаболических стероидов при дистрофически-деструктивных изменениях опорно-двигательного аппарата, для лечения переломов с замедленной консолидацией [9, 16, 25, 31, 32].

Заслуживает внимания проблема использования анаболических гормонов при различных нефропатиях [28]. Положительный эффект отмечен при лечении анаболическими гормонами острого и хронического нефрита, пиелонефрита, в том числе с явлениями острой и хронической почечной недостаточности [27].

Следствием белково-анаболического эффекта подобных препаратов является усиление эритропоэза, характеризующееся эритроидной гиперплазией костного мозга, увеличением числа эритроцитов периферической крови [70, 86].

Наиболее важными показаниями к применению анаболизирующих стероидов в педиатрии являются недоношенность и гипотрофия в раннем детском возрасте, нарушение мышечного тонуса после перенесенного полиомиелита [8, 17].

Все большее распространение приобретает в последнее время сочетанная терапия ряда заболеваний стероидными и анаболизирующими гормонами. Считается, что такое сочетание снимает катаболизирующее действие кортикостероидов, улучшает тонус скелетной и гладкой мускулатуры, в известной степени устраняет электролитные расстройства, вызываемые глюкокортикостероидами, предупреждает развитие язв желудка [13, 97]. Анаболические стероиды эффективны также при осложнениях преднизолонотерапии — синдроме Иценко — Кушинга, стероидном диабете, остеопорозе [98].

Установлено, что применение анаболических стероидов у больных сахарным диабетом, осложненным ретинопатией, оказывает нормализующее влияние на белковые фракции сыворотки крови, увеличивает содержание в крови аминокислот (лизина, гистидина, аргинина), уменьшает содержание общих липидов в крови. Одновременно с этим улучшается картина глазного дна и показатели электрокардиограммы. Однако анаболики оказались эффективными далеко не у всех больных, а лишь при лабильном течении диабета; у пожилых больных, особенно с гипертонией, эффекта не наблюдалось. И все же применение анаболических стероидных препаратов при диабетической ретинопатии является одним из наиболее рекомендуемых в настоящее время методов лечения [69].

Нежелательные влияния анаболических стероидов на организм связаны нередко с сохранением их андрогенной активности. Сообщается о расстройствах менструального цикла [79], о маточных кровотечениях у женщин в менопаузе [56], о гипо- или олигоменоррее [75, 91], гирсутизме и акне [9, 14]. Уменьшение выделения эстриола с мочой и прекращение выделения прегнандиола параллельно с нарушением менструального цикла диктуют соблюдение осторожности при лечении молодых женщин. У мужчин анаболики вызывают нежелательные симптомы со стороны полового аппарата значительно реже. Отмечено снижение либидо и потенции у 1 больного и азооспермия у 1 больного из 28 [79]. Указывается на преждевременное развитие первичных и вторичных половых признаков у детей [9] и развитие у них гинекомастии [56] под влиянием длительного лечения анаболами.

Анаболизаторы, по-видимому, оказывают и провоспалительный эффект [29]. При длительном лечении анаболизаторами отмечалось оживление инфекции мочевых путей, развитие очаговой пневмонии [87], обострение хронического гепатохолецистита [11], развитие острого эпидидимита [79].

Избыточное задержание воды и появление отеков наблюдали многие авторы. Указывается на доброкачественный характер и быстроту исчезновения (достаточно отменить препарат) отечного синдрома [60, 61, 75]. Редкими являются аллергические осложнения, также носящие легкий характер [26]. В отдельных случаях лечение стеранаболами может вызвать снижение аппетита, глоссит, тахикардию, субфебрильную температуру, тошноту, понос. Указанные выше побочные эффекты исчезали вскоре после отмены препарата [79].

Метилтестостерон, метандростеналон, диметиландростеналон, норетандрол, дианабол, станозол и другие препараты, имеющие C-17-замещенный радикал, вызывают холестаз. В то же время производные тестостерона без этой структурной части не вызывают желтухи. При простом холестазе обычно желтуха развивается после длительного приема препарата в больших дозах и не сопровождается аллергическими явлениями. Желтуха обычно умеренная и быстро проходит, если прекращается лечение данным лекарством [4]. Функциональные пробы не изменены, за исключением задержки выведения бромсульфалеина [96, 98]. Холестатическая желтуха развивается примерно у 5% всех лиц, принимавших анаболические гормоны [57]. По данным пункционной биопсии в печеночных протоках образовывались желчные тромбы [61]. Отсутствие быстрого и четкого клинического эффекта и возможность указанных нежелательных сторон действия анаболиков служат причиной осторожного отношения ряда клиницистов к расширению показаний к применению этих препаратов [58]. Вместе с тем применять анаболизирующие стероиды при болезнях печени побуждает серьезность расстройств белкового обмена при гепатопатиях [2, 6].

Описанные осложнения гормональной терапии, как правило, отсутствуют при использовании средних доз и непродолжительных курсах лечения [11, 16, 29, 30, 36].

Применение анаболических гормонов противопоказано при раке предстательной железы, остром гепатите, при беременности [75, 91].