Regarding the article by M. S. Machabeli "on the treatment of hypofibrinogenemic bleeding in women in labor and parturient women"

Abstract

The problem of the development of afibrinogenemic obstetric bleeding, which is discussed at the initiative of the "Kazan Medical Journal", is one of the most urgent in modern obstetrics. The discussion was started with an article by prof. M. S. Machabeli.

Full Text

Проблема развития афибриногенемических акушерских кровотечений, обсуждение которой проводится по инициативе «Казанского медицинского журнала» — одна из самых актуальных в современном акушерстве. Дискуссия начата статьей проф. M. С. Мачабели. Она вызывает большой интерес и у клиницистов, и у теоретиков, так как заставляет заново пересмотреть существующие представления и обсудить ряд положений, которые либо требуют уточнения, либо должны быть отвергнуты или же приняты с известной осторожностью.

Прежде всего остановимся на механизме возникновения дефицита фибриногена при осложнениях беременности и родов. По этому вопросу до сих пор не имеется единого мнения, хотя со времени появления первых предположений о генезе афибриногенемии прошло ровно 20 лет. Из гипотез о механизме акушерского афибриногенемического синдрома сейчас оживленно обсуждаются концепция внутрисосудистого свертывания крови и фибриногенолиза. Согласно теории интравазальной гемокоагуляции Шнейдера (1947—1964), дефицит фибриногена возникает в результате внутрисосудистого сверты­вания крови под влиянием тромбопластических субстанций плаценты и децидуальной оболочки, которые при ряде осложнений родового акта прорываются в кровоток жен­щины. По фибриногенолитической концепции О. Смит и Г. Смит (1947), которую осо­бенно настойчиво защищает Филипс и ее сотрудники, афибриногенемия обусловлена разрушением фибриногена в результате чрезмерной стимуляции фибринолиза под влия­нием фибринолитических агентов тканей матки и элементов плодного яйца.

На каких же аргументах зиждутся вышеуказанные концепции? Гипотеза о фибри­нолизе базируется на ряде сообщений о высокой фибринолитической активности пла­центы, децидуа, миометрия и околоплодных вод. Так думают Льюс, Фергюссон (1950), Стефанини, Дамешек (1955), Филипс и сотр. (1956—1964). Однако ряд авторов отме­чает, что зрелая плацента не содержит субстанций, способных активировать фибрино­литическую систему (Альбрехтсен, 1956; Беллер и сотр., 1962). Ниссерт, Бахман (1956), Вилле (1957) показали, что плацента в конце беременности проявляет антифибриноли- тические свойства. В одной из последних работ Филипс и Маккей (1963) также заме­лили, что у крыс к концу беременности плацента не содержит фибринолитических агентов. Исходя из сказанного Филипс приходит к выводу, что активаторы во время родового акта могут поступать в кровоток из миометрия. Однако Беллер (1964) спра­ведливо указывает, что пока не установлено, может ли миометрий быть источником активаторов фибринолиза.

Одним из нас (В. П. Скипетров, 1964—1967) при исследовании фибринолитических свойств всех тканей матки и элементов плодного яйца было обнаружено, что плацента; и децидуальная ткань в конце беременности характеризуются выраженным антифибри- нолитическим действием: их экстракты замедляют растворение эуглобулиновой фракции соответственно в 1,6 и 1,3 раза. Такое аитифибринолитическое влияние данных тканей отчасти связано с наличием в них фибринстабилизатора, который появляется в плаценте с 9—10-й недели беременности и сохраняется вплоть до родов. Особенно интересны факты, полученные при изучении миометрия. Если экстракты мышечной оболочки матки сокращают время лизиса эуглобулинового сгустка в 3,5 раза, то к моменту родов мио­метрий утрачивает фибринолитическую активность и ускоряет лизис всего на 4,5%. Из исследованных нами 8 образцов лишь 2, взятые при кесаревом сечении из нижнего сегмента, обладали заметными фибринолитическими свойствами. Слабую фибринолити­ческую активность проявляет хорион на 2-м месяце беременности, но на 3-м месяце гестации он уже тормозит фибринолиз. Весьма незначительно фибринолитическое действие и элементов плодного яйца — околоплодных вод и мекония. Амниотическая жидкость усиливает фибринолиз всего на 18,3%. Действие мекония определяется его концентрацией: 10%-ные суспензии незначительно тормозят фибринолиз, а 1 и 0,2%-ные — несколько его стимулируют.

Наши исследования свидетельствуют, что ткани матки и элементы плодного яйца не содержат активных фибринолитических агентов, способных усилить фибринолиз в общем кровотоке до «критического уровня», при котором начинается фибриногенолиз. Поэтому мы полностью согласны с М. С. Мачабели, что «коагулопатические кровоте­чения в родах связаны с тромбогеморрагическим синдромом той или иной степени». В то же время предположение о возможности первичного фибринолиза при акушерских афибриногенемических кровотечениях не находит фактического подтверждения. Резуль­таты последних наших экспериментов, посвященных изучению механизма действия экстрактов практически всех тканей организма, заставляют прийти к выводу, что синдрома первичного фибринолиза, по-видимому, вообще не существует (В. П. Скипет­ров, Л. Г. Герасименко, 1967). Усиление фибринолиза в обычных условиях определяется преимущественно поступлением в кровоток тканевых лизокиназ (а возможно, и акти­ватора плазминогена) из стенки сосуда (Б. И. Кузник и сотр., 1964—1967).

Вторым аргументом сторонников гипотезы о фибриногенолизе является довольно частое отсутствие тромбов на секции погибших беременных и рожениц, а также состоя­ние гемокоагуляции при акушерской афибриногенемии. Однако в литературе имеется немало сообщений об обнаружении фибрина в сосудах различных органов (Шнейдер, 1950, 1951; Мейер и сотр., 1954; Штамм и сотр., 1953, и многие другие). Непостоянная констатация фибриновых сгустков определяется продолжительностью жизни роже­ницы после наступления первых признаков нарушений гемостаза, а также сроком, через который осуществляется вскрытие. Обычно внутрисосудистые сгустки быстро растворя­ются (В. П. Балуда, 1963; Ю. Т. Пономарев, О. Ю. Токарев, 1964; А. Л. Мясников и сотр., 1963; Е. И. Чазов, Ю. Т. Тиняков, 1961, и др.). В то же время сторонники фибриногенолитической концепции признают, что резкая стимуляция фибринолиза при -акушерском афибриногенемическом синдроме отмечается не всегда и что у ряда боль­ных бывает внутрисосудистое свертывание крови. Но уменьшение содержания фибри­ногена они связывают преимущественно с его лизисом. Между тем Нильсен (1963) у 26 рожениц с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты ни разу не обнаружил активацию фибринолиза. Шнейдер (1964) при анализе клинических наблю­дений, описанных Филипс и сотр. (1956), доказал, что при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты уменьшение фибриногена предшествует стимуля­ции фибринолиза. В случаях, когда Филипс находила усиление фибринолиза, обычно отмечалось снижение содержания плазминогена и антиплазмина, что она объясняет их расходованием в процессе фибриногенолиза. Однако Штамм (1962), наблюдавший ана­логичные изменения компонентов фибринолитической системы, считает, что уменьшение плазминогена зависит от его превращения в плазмин, а снижение антиплазмина связано с его использованием для нейтрализации плазмина. Штамм, как и многие другие иссле­дователи патогенеза акушерской афибриногенемии, рассматривает стимуляцию фибри­нолиза как защитную реакцию, развивающуюся в ответ на внутрисосудистое свертыва­ние крови. Все вышесказанное позволяет считать, что концепция фибриногенолиза, про­тив которой выступает М. С. Мачабели, является недостаточно аргументированной.

Наиболее отвечающей действительности является концепция Шнейдера, объясняю­щая патогенез акушерской афибриногенемии внутрисосудистым превращением фибри­ногена в фибрин. Эту теорию разделяют Фултон и Пейдж (1948), Вилле (1957), Бирме и Дюкос (1957), а из отечественных авторов — М. С. Мачабели (1962—1967), И. А. Ойвин (1962), И. А. Ойвин, В. П. Балуда (1963), В. П. Балуда (1962, 1963), Л. А. Репина (1963), В. В. Черная (1964), О. П. Кузнецова (1966) и многие другие. Исследованиями Шнейдера и Сигерса (1951), а также Шиновара (1961) установлено, что плацента и децидуа обладают самой высокой тромбопластической активностью по сравнению с другими тканями организма. К концу беременности она составляет 200— 1500 ЕД на 1 г ткани. Шиновара считает, что тромбопластическая активность плаценты и децидуа примерно в 10 раз выше, чем указанная Шнейдером и Сигерсом. По нашим данным, экстракты этих тканей проявляют тромбопластическое действие даже после их разведения в 80—320 тысяч раз. Наряду с тромбопластическими веществами они содер­жат тромбино-акцелерино-конвертиноподобные соединения, субстанции, повышающие адгезивность и вызывающие аггломерацию, вязкий метаморфоз и распад тромбоцитов, и тканевой фибриностабилизатор. В физиологических условиях все названные субстан­ции участвуют в локальном внутриматочном свертывании крови и совместно с сокра­щением маточной мускулатуры и сосудов обеспечивают эффективный послеродовой гемостаз. Однако даже при обычных родах (в последовый и ранний послеродовой периоды) они в небольшом количестве проникают в кровоток роженицы, о чем свиде­тельствует особенно выраженное ускорение гемокоагуляции именно в эти этапы родо­вого акта. Усиление гемокоагуляции, как правило, сопровождается полимикросверты­ванием, о чем свидетельствуют многочисленные факты уменьшения содержания фибри­ноіена у рожениц (Миле, 1926; Е. П. Романова, 1928; К. В. Порай-Кошиц, 1964; М. А. Репина, 1963; Л. А. Паршина, 1964; Н. А. Шилко, 1963; В. А. Алексеев, 1965; О. П. Кузнецова, 1966, и др.) примерно до 5—10% исходной величины.

При ряде патологических условий, в частности при повреждении тканей матки и повышении внутриматочного давления, в кровоток женщины поступает «нефизиологи­ческое» количество тканевых тромбопластических соединений плаценты и децидуа. Такие условия чаще всего создаются при преждевременной отслойке нормально распо­ложенной плаценты, когда давление внутри матки достигает 200 мм рт. ст. (Рейнольдс и сотр., 1954). Поступление в сосудистое русло мощных тромбопластических тканевых соединений неизбежно приводит к интравазальной гемокоагуляции с потреблением большего или меньшего количества фибриногена, а также других факторов свертывания (факторы V и VIII). Дефибринация при преждевременной отслойке нормально распо­ложенной плаценты, эмболии околоплодными водами, стремительных родах, травмати- зации матки, оперативном вмешательстве развивается очень быстро и сопровождается шоком и острой легочно-сердечной недостаточностью, которые возникают в результате эмболизации сосудов легких фибриновыми и тромбоцитарными эмболами. Тяжесть симптоматики и нарушений гемостаза в большей мере зависит от темпов проникновения тканевых гемокоагулирующих веществ, нежели от их количества, что находит подтвер­ждение и в эксперименте. В. П. Балуда (1963), Г. В. Андреенко (1967) справедливо считают, что быстрое поступление в кровоток тканевых веществ всегда сопровождается возникновением гипофибриногенемии в результате внутрисосудистого свертывания крови. Нами также показано, что быстрая инъекция экстракта плаценты вызывает двухфазные нарушения гемокоагуляции: стадию гиперкоагулябильности вследствие тромбопластинемии с дефибринацией в результате внутрисосудистого свертывания крови и фазу гипокоагулябильности, характеризующуюся интенсивным фибринолизом и повышением антикоагулянтной активности крови. Основную роль в утилизации фибриногена играют тромбопластические субстанции плаценты. Однако кроме них свер­тывание крови ускоряется аналогичными веществами эритроцитов. Как правило, после инъекции экстракта кровь была с признаками гемолиза. Многочисленные исследования Б. И. Кузника и сотр. (1961 —1967) свидетельствуют, что при интраваскулярном гемо­лизе также развивается тромбогеморрагический синдром.

Развитие гипофибриногенемии в результате интравазальной гемокоагуляции под­тверждается другой серией наших экспериментов, где та же доза экстракта плаценты вводилась животным, предварительно получавшим гепарин в количестве 25—50 ЕД/кг. Если у интактных животных через 3 мин. после инъекции экстракта плаценты концен­трация фибриногена оказывалась сниженной на 30,9% исходной величины, то у гепари­низированных собак —всего на 5,6%.

Менее ясен вопрос о развитии гипофибриногенемии при медленном и длительном поступлении в кровоток тканевых факторов. В таких случаях заключение о механизме дефибринации может быть сделано лишь на основании косвенных данных. В экспери­ментах Б. А. Кудряшова и сотр. (1958—1967), Квик и сотр. (1959), Льюс, Сцето (1962), Нильсен (1963), Стефанини, Турпини (1959), В. П. Балуды (1963) и др. медленное введение тромбопластина не вызывало массивного внутрисосудистого свертывания и значительных нарушений гемодинамики. Изменения гемокоагуляции в подобных опытах заключались в уменьшении концентрации фибриногена, факторов V, VIII, II, тромбо­цитопении, увеличении антикоагулянтной и фибринолитической активности крови. В ряде случаев был обнаружен незначительный фибриногенолиз (В. П. Балуда, 1963), Хотя результаты исследований этих авторов совпадают, интерпретация их была проти­воречивой. Если судить по данным коагулограммы, то содержание многих факторов свертывающей системы крови меняется одинаково при гемокоагуляции и фибринолизе. Между тем это диаметрально противоположные явления.

По мнению Штамма (1962), единственным критерием для дифференцировки данных процессов может служить динамика тромбоцитов, число которых резко уменьшается при свертывании и не меняется при фибринолизе. Кроме количества тромбоцитов, таким индикатором может быть содержание фактора II, который не разрушается при фибри­нолизе, но потребляется при гемокоагуляции. Как явствует из результатов опытов с медленным введением тромбопластина, это всегда вызывает тромбоцитопению и потреб­ление фактора II, следовательно, и в данной коагулопатической ситуации первопричи­ной гипофибриногенемии служит появление тромбина в кровотоке и превращение фибриногена в фибрин.

Подобный механизм дефибринации подтверждается также клиническими наблю­дениями за беременными с внутриутробной смертью плода. При этой патологии рас­стройства свертывания развиваются так же постепенно, как и в экспериментах с мед­ленным введением тканевых экстрактов. Резкая стимуляция фибрилолиза здесь наблю­дается гораздо чаще, чем при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты. Несмотря на последнее, большинство американских акушеров считает, что развитие гипофибриногенемии при внутриутробной гибели плода обусловлено внутри­сосудистым свертыванием крови, а стимуляция фибринолиза представляет защитную реакцию (Рейд и сотр., 1953; Шарп, 1964; Хочкинсон и сотр., 1964, и др.). Превращение фибриногена в фибрин осуществляется под влиянием тканевого тромбопластина, посте­пенно освобождающегося при аутолизе плаценты и децидуальной оболочки по всей вероятности, при таком характере проникновения тканевых веществ из матки происхо­дит своевременная мобилизация противосвертывающей системы, в результате чего интравазальная гемокоагуляция не бывает массивной и протекает без клинических проявлений. При быстром же поступлении тканевых соединений стимуляция противо­свертывающей системы либо оказывается слабой, либо происходит недостаточно быстро.

Несмотря на то, что интравазальная гемокоагуляция рассматривается нами как первопричина акушерской гипофибриногенемии, мы не исключаем и того, что часть фибриногена лизируется или, что вероятнее, лизис осуществляется на стадии фибрип- мономера. Стимуляция же фибринолиза представляет собой приспособительную реак­цию на поступление в кровоток гемокоагулирующих тканевых субстанций.

Все вышесказанное позволяет нам разделить точку зрения M. С. Мачабели о том, что акушерская гипофибриногенемия и вызванные ею кровотечения обусловливаются развитием тромбогеморрагического синдрома. Ферментативная структура тканей матки, результаты экспериментов и клинических наблюдений не дают основания говорить о возможности возникновения первичного фибринолиза при акушерской патологии. Кон­цепция M. С. Мачабели о патогенезе акушерского афибриногенемического (тромбоге­моррагического) синдрома (ТГС) должна быть принята на вооружение клиники для разработки рациональной терапии обеих стадий единого синдромного нарушения гемокоагуляции.

Если патогенез акушерских афибриногенемических кровотечений сравнительно ясен, то вопрос о терапии при данных осложнениях, особенно при второй стадии ТГС, остается спорным. Из акушерских мероприятий главным является опорожнение матки: это средство и терапии и профилактики. Следует помнить, что ТГС вызывается акушер­ской патологией и пресекается с ее устранением. Исходя из положения, что акушер­ские афибриногенемические геморрагии представляют собой следствие коагулопатии, развивающейся по механизму тромбогеморрагического синдрома, можно говорить о патогенетической терапии (и даже профилактике) этого грозного осложнения беремен­ности и родового акта. Для предупреждения развития синдрома необходимо применять антикоагулянты прямого действия, быстро и необратимо инактивирующие тканевой тромбопластин. Опыт лечения гепарином больных стенокардией и инфарктом миокарда показывает, что введение 5000—10000 ЕД не приводит к развитию кровоточивости. Однако эта доза все-таки представляется весьма большой. Наши опыты на животных показали, что достаточно эффективно предупреждают дефибринацию 25—50 ЕД/ка, т. е. 1500—3000 ЕД гепарина для женщин весом в 60 кг (профилактическая, но не лечебная доза). Гепарин можно вводить профилактически также при тех осложнениях, которые особенно часто сопровождаются афибриногенемией. Видимо, его следует назначать в родах при токсикозах беременности, стремительных родах, предлежании плаценты, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты. Разумеется, что введе­ние гепарина должно быть обязательным мероприятием в тромбопластическую (тром­ботическую) стадию ТГС, при которой поступающие в кровоток в больших дозах ткане­вые субстанции из ткани матки вызывают массивное внутрисосудистое свертывание,, что клинически проявляется шоком в результате закупорки сосудов легких фибрино­выми и тромбоцитарными эмболами, и тогда доза должна быть большей, но не превы­шать 10 000 ед. Кроме гепарина, в тромбопластическую стадию ТГС может быть реко­мендован довольно эффективный ингибитор тканевого тромбопластина — протамин­сульфат. Однако этот препарат, в отличие от гепарина, вызывает ряд побочных явле­ний. В больших дозах он приводит к преципитации белков плазмы, агрегации тромбо­цитов и заметно ухудшает свертывание крови. Максимальная его доза при однократном введении, по нашим данным, не должна превышать 1 мг/кг. Его не следует применять в виде официнального 1 % раствора, так как такая концентрация при быстром введении обусловливает развитие гемодинамических нарушений. Поэтому официнальный 1 % раствор надо предварительно развести в 10—100 раз в 5% растворе глюкозы или физио­логическом растворе и вводить весьма медленно, лучше всего капельным способом.

Если врач располагает протаминсульфатом и гепарином, следует предпочесть послед­ний. Эти вещества — антидоты, и протаминсульфат способен ликвидировать послед­ствия неправильного назначения гепарина.

Акушерские мероприятия в эту стадию должны заключаться в устранении шока, как можно более быстром опорожнении матки теми способами, которые диктуются акушерской ситуацией.

Терапия при геморрагической стадии ТГС в настоящее время остается заместитель­ной и заключается во введении фибриногена или препаратов сухой плазмы, содержащей значительное количество фибриногена. Взгляды о целесообразности применения в эту стадию ЭАКК и тем более гепарина различны.

Вводимый фибриноген выполняет не только заместительную роль, но восстанавли­вает чувствительность к тромбину оставшегося собственного фибриногена (Шнейдер, 1956—1964).

Показания к назначению ЭАКК пока еще не разработаны. Одним из них служит высокая фибринолитическая активность крови, являющаяся, как полагают некоторые, причиной фибриногенолиза и дальнейшего снижения уровня фибриногенов. Однако до сих пор неизвестен тот уровень фибринолиза, при котором истощаются запасы анти­плазмина и начинается лизис фибриногена. Другим мотивом для применения ЭАКК является то, что в результате резкого фибринолиза повреждается сосудистый компонент гемостатического процесса, сосуды становятся как бы «дырявыми» (одна из главных причин кровоточивости). Наконец, при назначении ЭАКК исходят из того, что при ТГС нарушается структура тромбов в сосудах маточно-плацентарной площадки (появив­шиеся патологические антикоагулянты нарушают образование тромбоцитарной пробки и блокируют полимеризацию фибрина, а фибрин-монсмер быстро лизируется и не спо­собен обеспечить надежного гемостаза).

По-видимому, последние два мотива могут быть показанием для патогенетического использования ЭАКК, но это должно производиться крайне осторожно, так как фибри­нолиз во вторую стадию ТГС — адекватная реакция, торможение которой способно привести к усилению тромбообразования.

Мы склонны разделить поэтому точку зрения М. С. Мачабели о необходимости комбинирования ЭАКК (симптоматическое средство) с небольшими дозами гепарина (патогенетическое средство), достаточно эффективно тормозящими интравазальную гемокоагуляцию. Но когда следует назначать гепарин? Это должно определяться кли­никой заболевания и состоянием гемостаза.

М. С. Мачабели впервые заостряет внимание клиницистов на возможности развития ТГС при атонических кровотечениях, что происходит в результате поступления в крен воток тканевых тромбопластических субстанций из стенки сосудов (Б. И. Кузник и сотр., 1964—1967; Д. М. Зубаиров. 1964—1966). В эксперименте этот вопрос весьма тщательно изучен Д. М. Зубаировым (1961—1966), который доказал, что острая крово­потеря приводит к дефициту фибриногена и других факторов, причем совершенно ясно, что изменения идут по типу ТГС, ибо внутрисосудистое свертывание обнаружено им при патологоанатомическом вскрытии животных.

Нередко при афибриногенемических кровотечениях, т. е. в геморрагическую ста­дию ТГС, вводят протаминсульфат, мотивируя это тем, что он связывает гепарин и патологические антикоагулянты. Однако Шнейдер (1956), Юнг, Дуккерт (1960), Невяровский, Ковальский (1958), Льюс, Сцето (1962) отмечают, что данный препарат не бло­кирует патологические антикоагулянты (в том числе антитромбин VI) и неэффективен в фибринолитическую стадию. Наши исследования показали, что протаминсульфат в дозе 1 мг/кг, введенный внутривенно во вторую стадию ТГС, замедляет свертываемость крови и тормозит фибринолиз. Все это указывает на нецелесообразность и даже опас­ность его назначения во время афибриногенемических кровотечений. Между тем он способен предупредить развитие геморрагических осложнений, если его ввести в гиперкоагулемическую стадию ТГС.

В заключение еще раз подчеркиваем, что применение в родах ЭАКК должно быть очень осторожным. При ТГС это только симптоматическое средство. Тем более нельзя ее назначать «профилактически» перед родами, как это делает А. Н. Шилко (1966). Фибринолитическая система крови при беременности тормозится, ее активность при­мерно на 25—30% ниже, чем у небеременных женщин. Дальнейшая блокада фибрино­литической системы в родах выключает важнейший защитный механизм, препятствую­щий внутрисосудистому свертыванию под влиянием тканевых тромбопластических ве­ществ, которые в небольшом количестве проникают в кровоток при нормальных родах.

В настоящее время вопрос терапии при геморрагической стадии акушерского ТГС требует еще дальнейшего клинического изучения. Обсуждение статьи проф. М. С. Ма­чабели на страницах «Казанского медицинского журнала» позволит внести ясность в ряд спорных вопросов как патогенеза, так и лечения акушерских афибриногенемий.