On the transfer of visdout to the cerebrospinal fluid in the treatment of syphilis in connection with the doctrine of the blood-brain barrier

Full Text

На основании многочисленных исследований установлено, что некоторые вещества, введенные в кровь, легко обнаруживаются в спинномозговой жидкости и нервной ткани, тогда как другие, циркулирующие в крови даже в весьма значительных количествах, в обычных условиях совершенно в них не появляются. Напротив, все вещества, введенные в сп. м. ж., очень быстро появляются в крови. Это обстоятельство указывает на то, что между кровью—с одной стороны, сп. м. ж. и нервной тканью—с другой, повидимому, существует специальный механизм защитного характера, который способен производить выбор между веществами, циркулирующими в крови, избирательно пропуская одни и задерживая другие, а также быстро удаляющий все вредные вещества из сп. м ж., т. наз. гематоэнцефалический барьер (Штерн, Gautier).
В чем состоит его сущность, каков его механизм и где он расположен,— в настоящее время точно неизвестно. Отмечу лишь, что одни рассматривают как барьер между кровью и сп. м. ж. plexus chorioideus (Kafka, Р а р р е n h е i m, Gold maun и др.і, другие в состав его вводят еще сосуды менингов и мозга (Billing, Weichbrodt и др.); Walter и др. причисляют сюда также мозговые оболочки, Штерн и О a u ti е г—эпендиму желудочков и невроглию,которые все вместе составляют нечто вроде дифференцированной мембраны, защищающей мозговые центры от веществ, попадающих в кровь.
Исследования показывают, что из лекарственных веществ в сп. м. ж. проникают хлороформ, бром, уротропин, салицилаты, бромистые соли и др.; не проходят йодистый натр, железодиан. натр, трипанблау и др. Кроме веществ, введенных в кровь извне, в сп. м. ж. не поступают также ферменты, антигены и т. д., вырабатываемые самим организмом. Но барьер не является абсолютно непроходимым для тех веществ, которые при обычных условиях через него не проходят. Исследования показывают, что под влиянием некоторых физических приемов (буксация и др.) или при введении в кровь некоторых веществ проходимость барьера может быть повышена по отношению к тем или иным веществам; напр., Штерн и Gautier показали повышение проницаемости барьера при введении в кровь уротропина, атропина и др. В патологических условиях (различные заболевания и др.), при которых нарушается нормальная деятельность мозговых оболочек, сосудов и др. элементов, составляющих г. э. б., происходит ослабление задерживающей функции последнего, благодаря чему находящиеся в крови вещества появляются в сп. м. ж. в увеличенном количестве,, а также начинают проникать вещества, которые не обнаруживаются в сп. м. ж. в нормальных физиологических условиях (медикаменты, антитоксины, бактерии и т. д.).
В сифилидологии особенный интерес представляют в смысле проходимости через г. э. б. специфические средства Hg, J, As и в частности Ві, так как вопрос терапии сифилиса гл. об. ц. н. с. тесно связан с проблемой пермеабильности г. э. б. по отношению к этим средствам. Известно, что невролюэс поддается влиянию специфической терапии гораздо труднее, чем другие сифилитические поражения. По мнению многих, причина недостаточной деятельности специфического лечения ври заболеваниях ц. н. с. заключается гл. об. в непроходимости или в трудности проникновения специфических средств в сп. м. ж. и в нервную ткань. Данные, полученные в этом отношении различными исследователями—противоречивы, но в основном они свидетельствуют о непроходимости или трудной проходимости в сп. м. ж. ртутных и арсенобензойных препаратов. Si card, Lauvois и L е г о их совсем не находили Hg в сп. м. ж., Uiron находил только следы ее. Исследования Sicard’a, Widals, Штерн и др. показали, что йодистые соли нормально в сп. м. ж. также не проходят. В отношении As Genii erich признает, что переход из крови в сп. м. ж. более или менее значительного количества его не наблюдается даже при геморрагическом энцефалите.
Наоборот, в отношении Ві многие указывают, что он по сравнению с другими антилюэтическими средствами проникает в сп. м. ж. в значительной степени и быстро. Уже в первом сообщении после введения Ві в терапию сифилиса Fournier и Guenot указали, что он в значительном количестве проходит в сп. м. ж. и является сильным антисифилитическим средством. Однако, в дальнейшем появилось большое расхождение во мнениях; в то время, как одни утверждали о нахождении Ві в сп. м. ж. в больших количествах, другие не находили его там совершенно. Присутствие Ві в сп. м. ж. у больных констатировали Aubry и D е m е 1 і п, позднее Jeanselme, May Gramendieг, Muller, Blass и Kratzeissen, Barbaglia, Genoese, Citron, Frost, Leva- d i t i, Гржебин и др.; причем Lewaditi, Vonkennel, Autenrieth и M e у er, Гржебин и Эфрон, Брычев и др. доказали присутствие Ві в сп. м. ж. или в самой ткани мозга экспериментально на кроликах. Lemay и Ja- loustre нашли Ві в нервной ткани у двух, случайно погибших во время лечения, паралитиков.
Наряду с перечисленными имеются исследования, указывающие на то, что Ві совершенно не проходит в сп. м. ж. и нервную ткань, или же появляется в них исключительных случаях. Так, Jahnke и Schocke г, исследуя сп. м. ж. у 23 б-х (люэс, металюэс, менингиты), после инъекций Bismogenol’a только в одном случае имели сомнительную положительную реакцию на Bi. Katzenellbogen при исследовании сп. м. ж. у 27 б., в общей сложности 32 исслед., из которых .16 б. имели признаки менингеальных поражений, во всех случаях получил отрицательный результат. Также не обнаруживали ВіО1шег, Агпоихи Massot (5 случ.), Sezary, Barbe и Р о ш а г е t (8 сл.), Greenfield и Carmichael. Кроме того Jeanselme, который был одним из первых, получивших положительный результат при определении Ві в сп. м. ж., впоследствии, после того как обратил внимание на могущие быть при исследовании ошибки, при совместной работе с Delalande и Terris, пользуясь тем же способом Auhry-Lege г’а, из 31 случ. ни в одном не обнаруживал Ві. На основании своих исследований последние авторы приходят к выводу, что Ві в сп. м. ж. или совершенно не проникает, или же для этого нужны очень острые поражения оболочек. Э м д и н и Дымкина, исследуя сп. м. ж. у 16 больных (п. п., табес и сифилис мозга) по сп. Aubry-Leger’a, леченных Bijochinol’eM и Bism. salicyl., обнаружили Ві у 3 больных (1 п. п., 1 менингит, 1 менинго-миэлит). При экспериментальном же исследовании на собаках, которым внутримышечно вводились те же препараты, авторы получили отрицательный результат. Далее Кассиль и Локшина (из лаборатории Штерн), при исследовании на кроликах, в нормальных физио- логическ. условиях также не обнаруживали Ві ни в сп. м. ж., ни в ткани мозга; напротив, Ві всегда проходил через г. э. б. при остром отравлении кроликов светильным газом, алкоголем и др.
Как видно из вышеизложенного, в вопросе о проходимости Ві в сп. м. ж. и нервную ткань еще нет единого мнения. Такое разногласие зависит, повидимому, от ряда причин. Прежде всего определение Ві производилось разными авторами при помощи различных количественных и качественных реакций, чувствительность которых на Ві может быть различной. Затем сп. м. ж. исследовалась в различное время, как во время самого процесса лечения, так и после последней инъекции Ві: так Aubry и Demelin, May Gramendier находили Ві уже через 1—1і/2 часа после инъекции, L е с 1 е г е Ь—через 18—24 часа; Эмдин и Дымкина находили через 3—4 часа и в тех же случаях через 5, 16 и 24 часа получали уже отрицательные результаты. Jahnke и Schocker исследовали через і/ іі/2, 48 и 72 часа и вовсе не обнаруживали Ві. Такое расхождение во времени появления Ві в сп. м. ж. могло зависеть от неодинаковых качеств многочисленных препаратов Ві, применявшихся исследователями, так как способность их к всасыванию и поступлению в кровь в достаточном количестве для проникновения в сп. ж. ж. может быть весьма неодинаковой. Кроме того, неодинаковые результаты исследований отчасти могут быть объяснены еще тем, что исследователи имели разнообразный состав больных в отношении времени заболевания, клинических проявлений и т. д. Удается отметить, что нахождение Ві в сп. м. ж. имеет место чаще в тех случаях, где наблюдаются те или иные поражения со стороны нервной системы. При этом также нужно иметь в виду, что экспериментальные данные в отношении проходимости Ві в сп. м. ж. и нервную ткань, полученные на. животных, нельзя полностью переносить на людей. Штерн доказала, что отношение г. э. барьера к одному и тому же веществу может быть различным у различных видов животных и даже у разных особей одного и того же вида.
Например, у кролика при введении больших доз атропина (до 0,5 на киловеса) последний не обнаруживается в сп. м. ж. и не вызывает никакого действия на ц. н. с.; между тем как у кошки и у собаки при введении значительно меньших доз атропин находится в сп. м. ж. и вызывает нервные явления.
Учитывая все противоречивые данные, нельзя согласиться с мнением тех,, которые категорически утверждают, что Ві проникает в сп. м. ж. при всех условиях быстро и в большом количестве. Во всяком случае вопрос о проходимости Ві в сп. м. ж. нельзя считать окончательно решенным, т. к. ряд клинических и экспериментальных наблюдений показывают, что барьер, в обычных физиологических условиях является по отношению к Ві непроницаемым. При сифилитической же инфекций вопрос о проходимости Ві в сп. м. ж. и нервную ткань дол^к?ш быть поставлен, повидимому, в известную зависимость от состояния мепингон (барьер). При этом наблюдается, что различные сифилитические поражения могут влиять различно на изменение барьера и в связи с этим на проходимость Ві.
В этом отношении интерес представляют исследования, касающиеся проницаемости барьера у людей при сифилисе, при помощи таких методов, как гемолизиновая реакция Weil и Kafka и бромная реакция Walter’a. Из имеющихся многочисленных наблюдений остановлюсь лишь на некоторых. Так, Walter понаблюдал повышения пермеабильности барьера в ранней стадии сифилиса и при латентном сифилисе, Hauptmann в случаях вторичного сифилиса без участия ц. н. с. Также Генделевич и Розенберг обнаружили нормальную проходимость барьера к брому в 10 случаях сифилиса без выраженных признаков органического поражения ц. н. с. Фельдман, Израэльсов и др. в случаях третичного и скрытого сифилиса ни разу не получали положительную гемолизиновую и бромную реакцию. Barnewitz отмечает частичное повышение проходимости барьера к Вг именно - при Lues II —в 18,5%, при Lues Ш—в 50%.
Напротив все эти авторы (W alter, Hauptmann и др.) согласны в том*, что проницаемость барьера может быть повышена при сифилисе ц. н. с. вследствие заболевания менингов, причем особенно высокий процент повышения проходимости дает прогрессивный паралич.
Т. об. сифилис без проявлений со стороны ц. н. с., повидимому, не меняет проницаемости барьера. Для изменения последнего требуется поражение составляющих его анатомических частей—мозговых оболочек, сосудов и др., благодаря чему ослабляется или совсем устраняется его регулирующая функция, и в сп. м. ж., начинают поступать вещества (гемолизины, медикаменты и т. д.), не появляющиеся в ней при обычных условиях. Хотя эти данные не могут быть полностью применимы к Ві и отчасти потому, что изменение барьера по отношению к одному веществу не всегда обусловливает проходимость другого, но тем не менее они имеют известное значение и для Ві. Об этом свидетельствуют исследования, говорящие за то, что Ві чаще обнаруживается в сп. м. ж в случаях сифилиса с проявлениями со стороны ц. н. с. Несомненно, что в тех случаях, где имеется изменение г. э. барьера на почве воздействия сифилитической инфекции на ц. н. с., независимо от стаций сифилиса, Ві начинает проходить в сп. м. ж. и оказывать благоприятное терапевтическое действие на патологические изменения сп. м. ж. и нервные проявления сифилиса.
Исходя из исследований, доказывавших непроницаемость или слабую проницаемость г. э. б. для антилюэтических средств и в частности Ві, некоторые авторы стремились облегчить их доставку к ц. н. с. путем устранения тем или иным путем задерживающей функции барьера. Так, Jeanselme, Delalande- и Terris пытались повысить’ проходимость Ві одновременным введением 10%р. глюкозы, но безуспешно. Marie и Kohen с целью повысить его проходимость впрыскивали туберкулин, Mutermilch. Deleville и Belin вводили внутривенно уротропин, причем оказалось, что и последний не повышает проходимость Ві в сп. м. ж. Сюда же можно отнести экспериментальные наблюдения некоторых -над животными, что прохождению Ві в сп. м. ж. способствует искусственно вызванный асептический менингит (М u t е г m і 1 с іі, Э м д и н и др.).
Некоторыми авторами допускается возможность изменения нормальной деятельности г. э. барьера в сторону его ослабления при инфекционной терапии сифилиса (малярия, возвратный тиф и др.), благодаря чему антилюэтические средства начинают проходить из крови в сп. м. ж. и нервную ткань. Vonkennel экспериментально доказал, что сп. м. ж. содержит больше Ві во время приступов малярии и после них. В і е 1 і g и Weichbrodt установили повышенную проходимость барьера во время приступов рекурренса. По мнению некоторых (Haupt- m а п n, Schultz и др.) успешность малярийной и рекуррентной терапии при прогрессивном параличе в значительной степени может зависеть именно от повышения проницаемости г. э. барьера,' что способствует проникновению иммунных и лекарственных веществ из крови в сп. м. ж. С этой точки зрения вполне подтверждаются взгляды некоторых авторов, которые настаивают в необходимости малярийной терапии при сифилисе, в особенности при его поздних формах <W a g n е r-J a u г е gg, Finger, Kyrle и др.).
В процессе своей работы над исследованием сп. м. ж. у больных сифилисом мною проводились наблюдения, имеющие целью выяснить отношение г. э. барьера к Ві в ранних стадиях сифилитических заболеваний. При этом я пользовался качественной реакцией Aubry-Leger’a и параллельно с ней реакцией Танана е в а, которая имеет большую чувствительность и дает, в чем я убедился в своих опытах, хорошие результаты. Соответствующие реактивы и реакции были проверены в лаборатории физиологической химии Каз. ун-та совместно с ассистентом А. Н. Поляковым, за что выражаю ему благодарность; затем при помощи указанных реакций мною многократно исследовалась моча у больных сифилисом при лечении Ві, при котором получал положительные результаты.
Мною исследована сп. м. ж. у 15 больных в возрасте от 16 до « лет. По диагнозу: Lues 1—1 случай (с отрицат. р. В. в крови), Lues II recens—7 сл. (все € резк. положительной RW в крови), кроме того—из них 4 сл. с положительной белковой реакцией, плеоцитозом, причем из этих 4 сл. в одном наблюдалась еще положительная RW в сп. м. ж. (2+)—, Lues II recidiva—1 сл. (с положит. RW в крови), Lues Ill activa—5 случ. (3 сл. с полож. и 2 сл. с отрицат. RW в крови), 2 сл. с положит, белковой реакцией в сп. м. ж.
Исследования сп. м. ж. производились обычно после 5—18 инъекций Bijochinol по 2 к. см. через день, спустя 3—5 часов после последней инъекции Ві. В нескольких случаях последняя инъекция Ві была произведена в колич. 3 к. см. Из указанных 15 ч. Ві обнаружен у 5 больных, а именно: в 4-х случаях вторичного свежего люэса с изменениями сп. м. ж. (положительная белковая реакция, плеоцитоз и кроме того в 1 сл. положит. RW) и в 1 сл. третичного активного .люэса (положит, глобулиновая реакция). При этом нужно отметить, что положительная реакция на Ві во всех случаях получена при исследовании методом Т а н а н а е в а, способом же А u b г y-L е g е r’а лишь в двух случаях. Исследование этих больных невропатологом (все больные были исследованы невропатологом и терапевтом) показало в 2 сл. наличие изменений со стороны нервной системы: поражение мозговых оболочек, явления корешковых раздражений и др. с соответ- ствующими субъективными жалобами. В остальных случаях объективных симптомов со стороны ц. н. с. не обнаружено, причем у 2 больных наблюдалась общая -слабость, головная боль и незначительное повышение температуры.
Т. об. на основании полученного можно отметить, что между изменениями сп. м. ж. (белковая р., плеоцитоз, RW) и нахождением в ней ВІ замечается известная связь, хотя полного совпадения нет. Кроме того в известной части случаев с положительной реакцией на Ві констатированы клинические явления, указывающие на изменения со стороны ц. н. с. Наоборот, какоц-либо связи между изменениями крови (RW) и проходимостью Ві в сп. м. ж. не отмечается. Повидимому, у больных сифилисом в обычных условиях Ві через г. э. барьер не проходит. В тех случаях, когда у больных имеются те или иные функциональные или анатомические изменения со стороны ц. н. с., на что в наших случаях указывают изменения сп. м. ж. как в ранних, так и в поздних стадиях сифилиса, происходит нарушение нормальной деятельности г. э. барьера,, благодаря чему Ві начинает проходить в сп. м. ж. и нервную ткань и, может быть, быстрее и в более значительном количестве, чем остальные специфические средства. Поэтому более частое ^нахождение Ві в сп. м. ж. в моих опытах (4 случая) при Lues II recens можно объяснить и более частым поражением ц. н. с. в’этом периоде, так как по исследованиям некоторых (Ferdyce, Stranz и др.) при Lues I и Lues II recenss в периоды генерализации сифилитической инфекции в организме, поражение п. и. а наблюдается в 30—60° о и более, хотя клинические явления последнего иногда могут и отсутствовать.

About the authors

G. G. Kondratyev

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files