On the specificity of the tuberculin reaction (End)

Abstract

All the above facts and reasoning give us the right to assert that a normal organism, not infected with tbc, as a rule, and in the usual setting of the experiment, is insensitive or insensitive to tuberculin. Depending on the type of animal, its condition, and other conditions of a nonspecific nature, this insensitivity can fluctuate only within insignificant limits, without obeying a certain pattern and constancy.

Full Text

(Окончание).

Все приведенные выше факты и рассуждения дают нам право утверждать, что нормальный организм, не инфецированный tbc, как правило и при обычной постановке опыта, является нечувствительным или Малочувствительным к тубер­кулину. В зависимости от вида животного, его состояния и др. условий неспеци­фического характера эта нечувствительность может колебаться лишь в незначи­тельных пределах, не подчиняясь при этом определенной закономерности и посто­янству.

Посмотрим теперь, что делается с чувствительностью организма к туберкулину после того, как он инфецировался tbc. На этот счет не существует двух мнений: всем хорошо известно, что tbc инфекция сообщает резкую чувствитель­ность к туберкулину. Казалось-бы, отсюда можно сделать только один вывод, а именно, что туберкулиновая реакция есть явление строго специфическое, — что она есть выражение того, что под влиянием tbc инфекции организм получает специфическую чуткость к ничтожным следам того именно антигена, который лежит в основе инфекции. Однако, как уже указывалось выше, мнение это вскоре встре­тило отрицательное к себе отношение со стороны целого ряда видных исследова­телей по tbc. Отрицая специфичность туберкулиновой реакции, эти авторы бази­руются на том факте, что все явления, которые наблюдаются при туберкулиновой, реакции, могут быть получены у tbc больного, помимо туберкулина, также и при помощи целого ряда неспецифических веществ. Значит, никакого избирательного отношения к туберкулину у tbc организма нет, и туберкулин в данном случае является раздражителем постольку, поскольку таковыми являются для организма и другие неспецифические вещества, ни в какой мере не связанные с tbc антигеном. Значит, в феномене туберкулиновой чувствительности нет элементов специ­фичности, обусловленных общностью антигенных свойств с одной стороны возбу­дителя инфекции, а с другой—туберкулина. То же обстоятельство, что туберкули­новая чувствительность, как правило, появляется под влиянием именно tbc инфекции, противники специфичности ставят в зависимость от того, что tbc инфекция ведет вообще к повышению чувствительности организма к ряду веществ, среди которых, между прочим, находится и туберкулин. Мы уже раньше указывали, что различные иммунобиологические явления, разыгрывающиеся в организме под влиянием неко­торых инфекций, могут повлечь за собой резкие изменения в чувствительности организма к различным веществам. Tbc с этой точки зрения изучен больше, чем какая-нибудь другая инфекция. С несомненностью можно считать установленным, что для tbc инфекции характерно повышение чувствительности к неспецифическим раздражителям. Бесчисленный ряд доказательств этому положению можно найти в специальной литературе; они общеизвестны. Я хотел-бы только остановиться на исследованиях последнего времени, сделанных в этом направлении Nobel’ем и Rosenbluth’ом и представляющихся весьма доказательными. Авторы иссле­довали кожную чувствительность лиц, с одной стороны реагирующих на туберкулин положительно, а с другой—отрицательно, выбрав в качестве раздражителя глицерин-бульон и, кроме того, такое безразличное вещество, как физиологический раствор NaCl. Положительную реакцию авторы могли наблюдать только среди лиц с положительной туберкулиновой реакцией, хотя и далеко не во всех случаях; из лиц же, отрицательно реагировавших на туберкулин, никто не реагировал ни на бульон, ни на раствор NaCl. Эти опыты убедительнейшим образом указывают, что tbc инфекция, несомненно, влечет за собой повышенную чувствительность к неспецифическим раздражителям, не присущую нормальному организму. После этого нечего удивляться тому, что при tbc мы встречаемся с повышенной чувстви­тельностью организма вообще к чужеродным протеинам и их дериватам. Само собой понятно, что это обстоятельство сильно осложняет картину туберкулиновой реакции и тем самым затрудняет решение вопроса об ее специфичности. В самом деле, если некоторые туберкулезные приобретают способность реагировать даже на физиологический раствор NaCl, то само собой понятно, что они еще в большей степени будут реагировать на те составные части неспецифического характера, которые наряду с собствеино-туберкулином находятся в таком, напр., препарате, как Alttuberkulin. Для доказательства специфичности туберкулиновой реакции необходимо, следовательно, найти такие пути, которые позволили-бы показать, что в сложной картине этой реакции есть элементы, которые не поддаются объяснению с точки зрения неспецифического раздражения, что в самом препарате есть нечто такое, что придает туберкулину особый характер среди других неспецифических раздражителей.

Противники специфичности в общем не отрицают того факта, что в реакции туберкулезного организма на туберкулин и на неспецифические вещества суще­ствует количественная разница. Как в смысле гистологического строения туберку­линовых папул, так и что касается концентраций применяемых растворов, — все говорит в пользу того, что туберкулин вызывает большую реакцию со стороны туберкулезного организма, чем неспецифические вещества. Авторы, отказываясь в этом видеть отражение специфичности, говорят, что туберкулин является более сильным раздражителем. Но ведь он являетея более сильным раздражителем только для туберкулезнаго организма. Невольно возникает вопрос, да почему же это так случилось? Противники специфичности на этом вопросе не останавливаются. Нам кажется, что ответить на этот вопрос чрезвычайно важно. Ведь нельзя же в самом деле объяснять этот факт простой случайностью, игнорируя то обстоятельство, что возбудитель инфекции и туберкулин по своему происхождению связаны между собой теснейшими родственными узами. Остановимся несколько повнимательнее на этой количественной стороне дела. Как известно, туберкулезный организм сплошь и рядом приобретает способность реагировать на минимальные разведения туберкулина. Невозможно, конечно, вычислить то абсолютное количество собственно туберкулиновой субстанции, которое вводится при этом в организм. Во всяком случае оно чрезвычайно мало. И если-бы мы захотели найти другое вещество, которое в этом отношении можно было-бы сравнить с туберкулином, то мы-бы его не нашли. Нужно сказать, что чрезвычайно трудно, даже просто невозможно найти такую мерку, при помощи которой мы могли-бы измерять количество тубер­кулиновой субстанции и таким образом сравнивать его с количеством других неспецифических раздражителей. Кое-какие попытки в этом направлении, однако, были. Так, Sons, V. Mikulicz-Radecki, Hagermann положили в основу масштаба содержание азота. Сравнительные опыты этих авторов показали, что неспецифические вещества (казеозан) могут вызвать впервые реакцию только в дозах со значительно большим содержанием азота, чем Alttuberkulin. Очень интересны в этом отношении опыты Selter’а и Tancre, а также Blumenberg’а. Названные авторы применяли параллельно интракутанное введение про­теинов туберкулезной палочки и других бактерий (в том числе b. coli), а также туберкулина. Количество вводимых бактерийных протеинов авторы измеряли, определяя по весу количество взвешенных микробов. Наиболее демонстративные результаты они получили при сравнении действия соlі-протеинов с действием протеинов tbc палочки. В своих выводах авторы говорят, что, если рассматривать полученную реакцию через 24 часа, то до очень тонких разведений обе реакции идут параллельно, и какой-либо разницы к этому времени подметить не удается. В дальнейшем течении реакций, однако, отмечается уже с клинической точки зрения ясное различие, о котором мною говорилось выше; упоминалось также и о том, что Blumenberg, исследуя гистологическое строение тех и других папул, подметил количественную, но не качественную разницу.

Оставляя в стороне факты, которые в этих опытах все же подчеркивают некоторые особенности действия туберкулина, хотя-бы и количественного харак­тера, по сравнению с неспецифическими протеинами, обратим наше внимание на то обстоятельство, что авторам удалось с соlі-протеином получит реакцию при применении очень небольших доз этих протеинов. Достаточно указать на то, что они вводили интракутанно дозы от ¹/₁₀ до ¹/₁₀₀₀₀ mgr., — чувствительности несомненно очень высокая. Из опытов Seiter’а и Tancre, а также и Blumenberg’а, однако, абсолютно не видно, в какой мере эта высокая чувствительность к coli-протеинам стоит в зависимости от tbc инфекции, ибо опыты эти были поставлены или на tbc, или на клинически-здоровых суб’ектах, реагировавших на туберкулин, т. е. исключительно на лицах, уже познакомившихся с tbc анти­геном. В этих опытах, как легко можно видеть, недостает основного контрольного наблюдения, касающегося чувствительности к coli-протеинам лиц, свободных от tbc- инфекции, т. е. реагирующих на туберкулин отрицательно. А без этого контроля мы абсолютно не в состоянии судить о том, насколько tbc инфекция повлияла на состояние чувствительности к coli-протеинам, и потому лишены возможности сравнивать влияние этой инфекции на кожную чувствительность к туберкулину и к неспецифическим протеинам. Контроль этот нам кажется тем более необходим, что из чисто-теоретических соображений мы можем допустить существование зна­чительной кожной чувствительности, по крайней мере у некоторых лиц, к протеинам кишечной палочки, с которой человек всю свою жизнь находится в интимных отношениях и потому имеет много возможностей сенсибилизироваться по отношению к этому антигену. И б. м. неслучайно, с этой точки зрения, то обстоятельство, что coli-протеины оказались наиболее деятельными, чем протеины других бактерий, применявшихся в опытах Selter’а и Tancre (кислотоупорные сапрофиты).

Как-бы то ни было, но по опытам указанных авторов, как только что сказано, мы не в состоянии судить о размерах разницы в чувствительности к coli- протеинам у туберкулезных и нетуберкулезных суб’ектов. Это обстоятельство для нас представляется чрезвычайно важным, т. к. в вопросе о специфичности туберкули­новой реакции имеет значение не столько сам по себе факт высокой чувствительности tbc организма к тому или другому раздражителю, а сравнительные величины этой чувствительности у tbc и здорового организма, — размеры, так сказать, той амплитуды, которая определяется этими двумя величинами. Мы выше уже установили факт крайней нечувствительности нормального организма к туберкулину. Что же касается туберкулезного, то мы знаем, что его чувствительность к тубер­кулину повышается нередко под влиянием инфекции в миллион и даже более раз. Этого мы не можем сказать по отношению к чувствительности к coli-протеинам, ибо есть основание думать, как было сказано выше, что и не инфецированный tbc организм обладает уже определенной чувствительностью к coli-протеинам. Д-р Мастбаум с целью проверки этого положения вводил интракутанно coli-вакцину детям, как реагирующим на туберкулин, так и не реагирующим, и получил реакцию как у тех, так и у других. Значит, человек обладает чувствительностью к соlі-протеинам уже в нормальном состоянии вне всякой зависимости от tbc инфекции и туберкулиновой чувствительности. Это обстоятельство позволяет нам утверждать, что, несмотря на высокую чувствительность туберкулезного к соlі-про­теинам в опытах Seiter’а и Tancre и Blumenberg’а, она никоим образом не может быть поставлена в параллель и на одну доску с чувствительностью к туберкулину, если мы, приняв во внимание отношение к тому и другому раздражителю со стороны неинфецированного туберкулезом организма, фиксируем свое внимание на размерах увеличения той и другой чувствительности под влиянием tbc инфекции. Под влиянием последней чувствительность избирательным образом увеличивается в сторону туберкулина. Хотя точными цифрами мы в этом отношении пока не располагаем, но на основании уже имеющихся фактов мы никак не можем допустить существования параллелизма в выпадении реакций на туберкулин и на неспецифические вещества, как об этом говорит Sorgo. Факт существования положительной реакции на coli-протеины и, вероятно, также и на другие неспеци­фические раздражители у лиц с отрицательной туберкулиновой реакцией исклю­чает а priori возможность здесь полного параллелизма. Параллелизм частичный здесь, наоборот, может наблюдаться, поскольку при tbc мы вообще имеем дело с повышенной чувствительностью к неспецифическим раздражителям, каковым в известных пределах, как сказано выше, является и туберкулин.

Если мы только что указали, что лица с отрицательной туберкулиновой реакцией могут реагировать положительно на неспецифические раздражители, то, с другой стороны, имеются указания и обратного характера, а именно, что люди, реагирующие на туберкулин положительно, не все одинаково относятся к неспеци­фическим раздражителям, — часть из них реагирует на определенный раздражитель положительно, часть — отрицательно. Прекрасный пример такого явления мы нахо­дим в цитированной выше работе Nobel’я и Rosenbluth’а, откуда видно, что реагирующие положительно на туберкулин дети в 20%—40% отказываются реагировать на глицерин-бульон. На основании своих наблюдении названные авторы опровергают положение Arnold’d, по которому, будто-бы, всегда наблю­дается сильно-положительная реакция на неспецифические вещества у лиц, дающих сильную реакцию по Pirquet. Все это лишний раз подтверждает, что говорить о параллелизме реакций на туберкулин и на неспецифические вещества не прихо­дится, и, следовательно, появление туберкулиновой реакции подчинено особым, своим собственным законам, отличным от тех, которым подчиняются неспецифи­ческие реакции. Tbc инфекция избирательным образом влияет на появление тубер­кулиновой чувствительности, усиливая лишь попутно и чувствительность к неспе­цифическим раздражителям. В силу этого туберкулиновая проба и является самым чутким диагностическим средством при tbc. Обширный статистический материал, собранный Naezеlі, Burckharft’ом, Orth’ом и Hamburger’ом и показы­вающий, что во всех или почти во всех трупах взрослого населения вскрытие обнаруживает tbc изменения, стоит в полном согласии с наблюдениями над тубер­кулиновой реакцией у взрослых. Правда, статистика вскрытий военнаго времени дала цифры, резко отличающиеся от данных прежних авторов: % частоты tbc изменений у взрослых, по данным Risel’я, Heilmann’а, Hart’а, Rössie, Obendorfer’а и др., падает до 35% и даже ниже (вместо прежних 95%) и как будто т. о. нарушает гармонию между результатами интракутанной пробы и наход­ками на трупах. Противоречие это, однако, — только кажущееся, т. к. теперь мы знаем, что биологические изменения, наступающие в организме под влиянием tbc инфекции, в том числе и туберкулиновая чувствительность, появляются также и в случае так наз. «вторжения» (Invasion) tbc бацилл, когда последние проникают в организм и затем покидают его, не вызвав никаких патолого-анатомических изменений (Orth, Wolff, Calmette и Geurin). Другими словами, для появ­ления туберкулиновой чувствительности достаточно более поверхностное знакомство организма с tbc антигеном, чем tbc инфекция, как это думали раньше. Специфи­ческие иммуно-биологические изменения наступают в организме благодаря одному уже факту пребывания в нем tbc палочек.

Сопоставляя приведенные выше факты, посмотрим, насколько они стоят в согласии с двумя основными положениями, определяющими специфичность тубер­кулиновой реакции. Первое положение гласит: организм, свободный от tbc инфекции, является нечувствительным к туберкулину; чувствительность появляется впервые под влиянием tbc инфекции. Второе положение: tbc инфекция влечет за собой повышение чувствительности только к туберкулину, но не к другим неспецифи- ческим раздражителям. В такой категорической форме ни то, ни другое положение не соответствуют изложенным выше фактам, ибо, во-первых, и для нормального животного туберкулин нельзя считать совершенно безразличным веществом, и он является в зависимости от вида животного в некоторой мере раздражителем. В связи с этим, как и при всяком раздражителе, чувствительность к нему может изменяться в известных пределах под влиянием не только tbc инфекции, но и неспецифических моментов. Во-вторых, tbc инфекция влечет за собой повышение чувствительности не только к туберкулину, но и к неспецифическим раздра­жителям.

Можно-ли после этого говорить о специфичности туберкулиновой реакции? Прежде, чем ответить на этот вопрос, нужно условиться, что следует понимать вообще под специфической реакцией. С иммуно-биологической точки зрения под этим нужно понимать такого рода явления, когда реагирующее вещество действует как антиген, вступая в реакцию со специфически изменившимися под влиянием того же антигена соками или клетками организма, в противоположность неспецифическим реакциям, когда вещество действует вне всякой зависимости от анти­генного родства с иммунизирующим веществом. Если мы имеем перед собой реакцию в чистом ее виде, неосложненном другими побочными явлениями, то приведенные выше положения должны иметь тогда полную силу. Практически, однако, — в особенности, когда дело идет об участии в реакции живой клетки, или когда реакция протекает в живом организме, — все явления сильно осложняются целым рядом побочных обстоятельств, запутывающих и затемняющих картину основной специфической реакции. Это происходит, во-первых, оттого, что всякий антиген, помимо своих специфических свойств, обладает и неспецифическим действием, а во-вторых, и организм отвечает на действие антигена как в специ­фическом, так и неспецифическом направлении. Примеров этому можно достаточно найти в явлениях т. наз. неспецифического иммунитета.

В настоящем обзоре неоднократно указывалось, что неспецифическая сторона дела в картине туберкулиновой реакции играет большую роль. Тем не менее совокупность всех фактов не позволяет уложить туберкулиновую чувствительность в рамки неспецифических явлений. В картине туберкулиновой реакции имеется ряд фактов, которые ставят туберкулин на особое место среди других неспеци­фических раздражителей. Позволю себе резюмировать эти факты.

• Туберкулин по сравнению с другими неспецифическими раздражителями, способными вызвать картину туберкулиновой реакции у tbc организма, действует в ничтожно-малых дозах, в которых неспецифические раздражители оказываются несостоятельными. Картина гистологического строения туберкулиновых папул отли­чается от таковой при неспецифических реакциях в том смысле, что туберкулоидное строение при первой выражено резче, чем во втором случае. Разница количественного характера выступает еще резче и нагляднее, если мы, приняв во внимание чувствительность к туберкулину и неспецифическим раздражителям у нормального организма, будем иметь в виду сравнительные величины, характе­ризующие повышение чувствительности к тому и другим под влиянием tbc инфекции. Эти отличия количественного характера в отдельных случаях достигают границ, где уже наступает различие качественного порядка.
• Параллелизма в ответной реакции организма на туберкулин и на неспе­цифические раздражители не существует, ибо факты показывают, что организм может давать реакции на неспецифические раздражители, не реагируя в то же время на туберкулин, и обратно; значит, туберкулиновая реакция подчиняется другим законам, чем неспецифические реакции.
• Изменение в чувствительности к туберкулину вне tbc инфекции под влия­нием факторов неспецифического характера может наступить лишь в редких случаях, не достигая при этом значительных степеней и отличаясь непостоян­ством и отсутствием закономерности. Наоборот, под влиянием tbc инфекции или инвазии мы имеем постоянное и закономерное появление туберкулиновой чувстви­тельности, достигающей иногда необычайно высокой степени.
• Повышение чувствительности к неспецифическим раздражителям под влиянием tbc инфекции нужно считать доказанным. Однако, факты говорят, что реакции на неспецифические раздражители не подчинены той закономерности и постоянству, которая наблюдается при туберкулиновой чувствительности.

Все эти факты указывают на невозможность уложить туберкулиновую чувстви­тельность в рамки неспецифических реакций, а с другой стороны безоговорочно подчеркивают интимнейшую связь tbc инфекции с туберкулиновой чувствитель­ностью; они не могут найти удовлетворительного объяснения нигде, кроме как в признании, что в данном случае туберкулин занимает особое место среди других неспецифических веществ не случайно, а только потому, что туберкулин и возбудитель tbc инфекции связаны между собой антигенным сродством, и что tbc инфекция вызывает в пораженном ею организме иммуно-биологическую перестройку, делающую его необычайно чутким даже к следам tbc антигена.

Против такого толкования фактов можно иногда встретить возражение, что туберкулин нельзя рассматривать, как антиген, ибо он не обладает характерным для антигена свойством служить иммунизирующим веществом и быть способным вызывать образование противотел. На это прежде всего следует ответить, что по вопросу об образовании противотел организмом под влиянием иммунизации его туберкулином имеются наблюдения Pickert’a и Löwenstein’а, которые нашли, что в крови сильно иммунизированных Alttuberkulin’ом пациентов образу­ются противотела, которые обладают способностью нейтрализовать действие туберкулина на кожу (Antikutine). Специфичность этих противотел, правда, не всеми признается (Sorgo, Kirch и Szigetti). Но пусть это будет так, — нам все же кажется, что отсутствие иммунизирующих свойств у того или другого вещества не может еще служить достаточным основанием для отрицания его антигенной природы. В самом деле, мы знаем, что по крайней мере такие специфические антигенные функции, как связывание амбоцептора, комплемента, способность вызывать феномен Ausflockung, могут быть присущи веществу без того, чтобы в тоже время оно могло при введении в организм вести к образованию противотел. Прекрасным примером тому являются наблюдения Landsteiner’а. Landsteiner’а и Sіmms’a, Takenomat’a, Sachs’а, Klopstock’а, Weil’я, Hei­mann’а и др. Сущность их, как известно, сводится к тому, что алкогольные экстракты из органов, содержащих т. наз. гетерогенные антигены, не обладают иммунизирующим эффектом, но обнаруживают в пробирке указанные выше анти- тенные функции при употреблении сыворотки, полученной путем иммунизации животных смесью этих экстрактов с кровяной сывороткой некоторых животных, в особенности свиньи. С принципиальной точки зрения это значит, что антигенная -функция в смысле способности к образованию противотел необязательно связана со второй антигенной функцией, способностью вступать в реакцию с противотелами. Поэтому нам кажется, что отсутствие иммунизаторного эффекта у туберкулина само по себе поможет служить основанием для отрицания его антигенной природы. Способность же туберкулина избирательным образом действовать на измененную под влиянием именно tbc инфекции клетку демонстративно подчеркивает его интимную связь с tbc антигеном; единственно-научное обоснование этой связи мы в состоянии найти только в антигенном сродстве туберкулина с возбудителем tbc, — тем более, что туберкулин по своему происхождению является прямым произ­водным культур tbc палочки.