Antimony in chemotherapy

I. A. Smorodintsev; Смородинцев И. А.

doi:10.17816/kazmj50343

Antimony in chemotherapy

Authors: Smorodintsev I.A.
Issue: Vol 22, No 1 (1926)
Pages: 91-96
Section: Reviews
URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/50343
DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj50343
ID: 50343

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Antimony has been used since ancient times in the East, in China and Babylon, for cosmetic purposes and as a protective agent for endemic eye diseases. As a medicine, antimony has long enjoyed wide popularity there in the treatment of tumors ("Baghdad bump"), in gynecological, laryngological practice, etc. This medicine from the Arabs was borrowed by doctors in Western Europe in the Middle Ages. The famous Theophrastus Paracelsus (1493-1541) especially highly appreciated it and warmly recommended it; “Mineralium, Quorum summum ac posissimum arcanum in se claudit Antimonium:” he says. Another great physician and chemist of this era, Basilius Valentinus (1604), glorifies the beneficial effects of antimony in French disease (syphilis), leprosy, plague, cancer, malaria, asthma, persistent cough, and stomach ailments. skin diseases, wounds, as well as melancholy, etc.

Keywords

Kazan Medical archive

Full Text

Сурьма с древнейших времен применялась на Востоке, в Китае и Вавилоне, с косметическими целями и в качестве предохранительного средства при эндемической болезни глаз. Как лекарство, сурьма издавна пользуется там широкой популярностью при лечении опухолей («багдадская шишка»), в гинекологической, ларингологической практике и пр. Это лекарственное средство от арабов было заимствовано врачами Западной Европы в средние века. Особенно высоко ценил его и горячо рекомендовал знаменитый Theophrastus Paracelsus (1493—1541); «mineralium, Quorum summum ac posissimum arcanum in se claudit Antimonium: — говорит он. Другой великий врач и химик этой эпохи Basilius Valentinus (1604) прославляет благотворное действие сурьмы при французской болезни (сифилис), проказе, чуме, раке, малярии, астме, упорном кашле, болезнях желудка. заболеваниях кожи, ранах, а также при меланхолии и проч.

В противовес этим хвалебным рекомендациям ярыми противниками применения сурьмы из-за ее ядовитости выступили французские врачи, особенно Guy Patin (1602—1672). Парижский Факультет даже изгнал из своей среды врача Turquet de Mayerne’а (1603 г.) за то, что он в своих сочинениях рекомендовал для лечения сурьмяные препараты. Mayerne вынужден был переселиться в Англию, где он вскоре сделался лейб-медиком короля. Этот «сурьмяный спор» закончился в 1666 г., когда Парижский Факультет декретировал свободное применение препаратов сурьмы ¹).

Лечение сурьмой практиковалось врачами в XVII и XVIII столетиях, но к концу последнего оно стало выходить из моды, судя по заявлениям Sachs’а ²), который жаловался, в 1838 году, что сурьма, один из самых действительных и незаменимых лекарственных препаратов, за последние полвека применяется все реже и реже — почти исключительно, как рвотное; между тем рвоту можно вызвать гораздо скорее и легче многими другими средствами, но никакое другое лекарство не одарено такою способностью благотворно сразу влиять на деятельность кишечника, Слизистых бронхов и всех органов кожи. За такое многообразное и одновременное действие рвотного камня старые врачи назвали его triceps’ом, трехглавым. Несмотря на столь хорошие отзывы специалистов, применение сурьмы все уменьшалось, и к 1900 году она лишь изредка назначалась в качестве рвотного и отхаркивающего.

Новая эра в применении сурьмы с лекарственными целями началась в 1906 году, когда Nicolle и Mesnil ³) предложили препараты ее для лечения трипанозомоза. Если крысе, зараженной трипанозомами (нагана, сурра), впрыснуть рвотный камень, то все болезненные симптомы быстро исчезают, и рецидивы отмечаются реже, чем при атоксиле ⁴). Эти наблюдения привлекли усиленное внимание исследователей, и за неполные последние 20 лет появилось несколько сот работ, посвященных лечению препаратами сурьмы различных заболеваний, как в медицине, так и в ветеринарии; сурьма с успехом стала применяться при трипанозомозах, спириллезах, лешманиозе, малярии, проказе, озене, венерической гранулеме, филариозе и пр. ⁵).

Препараты сурьмы можно разделить на три группы: а) неорганические соединения, б) производные жирного ряда и в) производные ароматического ряда. Хотя сурьма находится в одной группе с мышьяком, даже в той же подгруппе, и химически имеет много сходного с ним, тем не менее на Protozoa она действует значительно слабее мышьяка: мышьяк убивает парамеции в разведении 1:3,400, сурьма—1:970, а висмут—1:98, трипанаозом же препараты этих металлов губят в разведений 1:200,000. Отсюда следует, что производные As, Sb и Bi столь же специфически влияют на трипанозом, как хинин на паразитов малярии. При этом в то время, как на живую протоплазму мышьяк действует значительно сильнее сурьмы, по исследованиям, произведенным в нашей лаборатории, амилаза ⁶) оказалась гораздо чувствительнее по отношению к сурьме (0,00004%,1 : 2.500.000), чем к мышьяку (0,007%); на пепсин ⁷) же сурьма действует немного слабее, чем мышьяк (0,005% против 0,01%).

Раса паразитов, резистентная к мышьяку, обычно оказывается резистентной и к сурьме, что говорит за общность химиоцепторов для As и Sb. Но производные сурьмы, с точки зрения химиотерапии, не одарены столь счастливыми особенностями, какие присущи мышьяку: изменения молекулы, которые в производных последнего сопровождаются значительным уменьшением ядовитости и повышением целительного эффекта, далеко не оказывают такого же влияния на сурьмяные препараты. Впрочем отдельные расы трипанозом очень различно относятся к производным As и Sb: некоторые расы, совершенно нечувствительные к As, поддаются Sb. Вирулентность не стоит ни в каком отношении к их чувствительности ⁸).

а) Неорганические препараты сурьмы. Лечение человеческого лешманиоза и кала-азар до последнего времени было неудовлетворительно. Были испробованы все средства: внутривенные введения атоксила, сальварсана и др. препаратов мышьяка и хинина, даже спленэктомия, но безуспешно: ин’екции же окиси сурьмы в водном глицерине оказались весьма действительными в некоторых случаях лешманиоза ⁹) Uhlenhuth ¹⁰) рекомендует против трипанозомных инфекций 30% суспенсии Sb₂O₃ под именем триксидина (Kolle); этот препарат, будучи впрыснут больному кролику, убивает трипанозом ¹¹). Суспенсии его при трипанозомозе мышей в 100% случаев вызывают длительную стерилизацию. Rogers с успехом лечил лешманиоз впрыскиваниями сернистой сурьмы 1:500, вводя ее по 20 к. с., в общем до 2,0. Металлическая, сурьма и ее нерастворимые соединения дают 60% исцелений ¹²). Другой препарат сернистой сурьмы, соль Шлиппе (Na3SbS₄), даже в очень больших разведениях энергично разрушает in vitro трипанозомы сонной болезни: будучи впрыснут в вену, препарат этот втечение уже нескольких минут ведет к исчезновению паразитов из крови и лимфатических узлов. Но соль Шлиппе причиняет местные явления раздражения и не обнаруживает никаких преимуществ перед более доступным и стойким рвотным камнем ¹³).

б) Производные жирного ряда. Среди органических производных сурьмы жирного ряда, несомненно, самым распространенным является рвотный, камень, tartarus emeticus, tartarus stibiatus, — двойное соединение виннокаменной кислоты с калием и окисью сурьмы. Рвотный камень открыт в 1631 г. Adrian’ом van Mynsicht'ом. Вещество это издавна применяется, как рвотное и отхаркивающее, а также находит себе применение при приготовлении мазей и как протрава в красильном деле. Внутривенное применение его при лешманиозе, испытанное впервые в Бразилии Machado и Vianna, дало замечательные результаты даже в безнадежных случаях. Позднее рвотный камень с успехом применяли при erythromelalgia tropica ¹⁴), где вводится 2% раствор его, начиная с 0,5 и доходя до 1,75; максимальная переносимая доза равняется 2,0. Впрыскивание делается каждый третий день втечение двух месяцев после прекращения лихорадки. Для детей дозы колеблются от 0,5 до 3,0. Препарат обладает кумулятивным действием ¹⁵).

Rogers горячо рекомендует рвотный камень в комбинации с хинином при малярии: хинин прекращает пароксизмы малярии, а рвотный камень уничтожает паразитов, находящихся вне эритроцитов, предохраняет от возвратов и новых заражений, предупреждает развитие Schwarzwasserfieber ¹⁶).

В комбинации с атоксилом рвотный камень является очень хорошим профилактическим средством против инфекции, вызываемой укусами мухи тце-тце ¹⁷).

Под именем антилюэтина Tsuzuki предложил Bitartaratokaliumammoniumantimonoxyd для лечения сифилиса.

в) Производные ароматического ряда. Исследователи последних лет сосредоточили свое преимущественное внимание на ароматических производных сурьмы и получили громадное количество таких соединений. Причину этого нетрудно видеть: исходя из аналогии сурьмы с мышьяком, авторы стремились изготовить столь же могущественные средства, как сальварсан. Соединения ароматического ряда, содержащие в своей молекуле As, характеризуются селективным действием, определенно выраженной специфичностью. Влияние этих производных зависит от содержания в них того же яда, мышьяка, что и в соединениях жирного ряда; но, в отличие от минеральных и жирноорганических соединений As, здесь имеет место строгий выбор. Ароматические препараты As не вступают в соединение со всякой клеткой, но отыскивают себе определенную цель. Отсюда вытекает их громадное значение для специфической терапии и изготовления химиотерапевтических средств.

Финилстибиновая кислота

Параацетиламинофенилстибиновая кислота

Органические производные пятивалентной сурьмы (SbV), фенилстибиновая и параацетиламинофенилстибиновая кислоты, легче восстанавливаются in vitro вают гораздо более слабую местную реакцию по сравнению с сильно раздражаю сернистым ангидридом, чем неорганические соли (пиросурьмянокислый калий). Поэтому и терапевтически они более активны. Кроме того производные SbV вызыщими соединениями SbIII ¹⁸). Выведение сурьмы с мочей после внутривенных ин’екций идет по кривой, которая медленно стремится к абсциссе. Выделение пятивалентных производных сурьмы втечение суток имеет один вид, но затем кривая внезапно изменяется и принимает такой же вид, как и при SbIII. Отсюда можно заключить что производные SbV в организме превращаются в производные SbIII. Пятивалентная сурьма выделяется гораздо быстрее, чем трехвалентная: последнюю можно найти в моче даже через 2 месяца после впрыскивания.

Пиросульмянокслый калий

Стибамин, парааминофенилстибиновый или стибаниловый натрий, соответствующий атоксилу, антимонатоксил, довольно ядовит и очень мало действителен при курином спириллозе. Доза 0,05—0,15. Этот препарат дает хорошие результаты при сифилисе кроликов ¹⁹).

Стибамин

Urea-stibamin (SbV), соединение стибамина с мочевиной, не так токсичен, как один стибамин ²⁰), быстро выделяется и потому дает меньше шансов на отравление, чем рвотный камень. При переходе SbV в SbIII здесь образуется активная группа Sb=0, которая и производит целительный эффект при лешманиозе, кала-азар ²¹) и др. заболеваниях. В 73% случаев препарат вызывает стерилизацию организма при кала-азар втечение 10 дней ²²^{23 24}). Этот препарат надо признать наилучшим из всех известных производных сурьмы вследствие малой ядовитости с одной стороны и быстрого удаления большей части его — с другой. Выделение Sb с калом нерегулярно и имеет меньшее значение, нем выделение с мочей ²⁵).

Одними из лучших препаратов сурьмы являются стибенил Heyden’а и стибосан.

Стибенил, или стибацетин, параацетиламинофенилстибиновокислый натрий (CHзCONHC₆H₄SbO₃HNa aq.), содержит 33% органически связанной сурьмы. Стибенил растворяется в воде и физиологическом растворе NaCl (0,03—0,04: 1 к. с.); нагревать нельзя. Раствор должен быть свежеприготовленный, так как препараты сурьмы вообще легко разлагаются. С успехом применяется этот препарат при трипанозомозе, сонной болезни, кала-азар, лешманиозе, проказе, тропической малярии ⁶) (в комбинации с хинином), пернициозной анэмии, озене, хронической гоноррее и проч. Доза в вену 0,05—0,1, в мышцы 0,1—0,2, каждые 2 дня.

Трипаноцидное влияние, ядовитость и терапевтический индекс стибенила несколько меньше, чем у рвотного камня (1:15), но, в отличие от последнего, стибенил не дает рецидивов у мышей и действует антимутативно, как «205» ²⁶). Расы резистентные к стибенилу не резистентны к рвотному камню, так что в различных соединениях степень резистентности оказывается неодинаковой ²⁷). Неприятные побочные последствия — тошнота и рвота, воспаление, а иногда некроз на месте приложения. Противопоказания: сердечные и почечные заболевания (Manson-Bahr).

Стибосан

Стибосан Heyden’а, — препарат 471, метахлорпараацетиламинофенилстибиновый натр или хлорстибацетин (Brahmacharі), — содержит 30,5% органи чески связанной сурьмы. Хорошо действует при сифилисе у кроликов. Активная доза его 0,02—0,04, смертельная—0,12 на кило веса ²⁸). Вводится в вену в 1—5% растворе, действует энергичнее стибенила, без сомнения, благодаря содержанию хлора и его молекуле.

Препарат 661 Heyden’a представляет комплексное ароматическое соединение трехвалентной сурьмы, менее ядовит, чем рвотный камень, и не дает рецидивов. Доза 0,25 человеком хорошо переносится, и потому его рекомендуют предпочтительно перед рвотным камнем ²⁹).

За последние годы получено и изучено фармакологически очень большое число ароматических производных сурьмы, — бензолсульфопараамидофенилстибиновый натр, парауретанфенилстибиновый натр и др., — но все они оказались или совсем недействительными, или действующими значительно слабее стибенила и стибосана (см. табл.).

Не было, конечно, недостатка в попытках изготовить и производные сурьмы, аналогичные сальварсану. Но, к удивлению, диоксидиаминостибобензол оказался лишенным всякого терапевтического эффекта и, кроме того, химически мало стойким. Несколько лучше в этом отношении оказались препараты, содержащие группу As—Sb, химически довольно прочные.

Бензолсульфопараамидоенилстибиновый натр.

Парауретанфенилстибиновый натр.

Таблица. 1. Сравнительная ядовитость некоторых производных сурьмы при внутривенном введении мышам ³⁰)

Эти препараты в дозах 0,01—0,05 дают заметное улучшение ³¹).

Хлористый диоксидиаминостибиобезол

Хлористый m-m-димамино-р-окси-р'-хлорарсеностибиобензол

Хлористый m-m-диамино-p-p'-диоксиарскностибиобиобензол

Люаргол, или препарат 102 Damjsz’a, — соединение серпокислого сальварсана с окисью сурьмы и бромистым серебром (C₁₂H₁₂O₂N₂As₂AgBrSbO2H₂SO₄), — Хлористый m-m’-диамино-р-р’- диоксиарсеностибиобензол.

и препарат 139, — сочетание арсенобензола с одной ртутью и окисью сурьмы, — при лечении малярии не обнаружили преимуществ перед хинином и метиленовой синькой. В данном случае теоретическое задание усиления терапевтического эффекта сальварсана путем введения Hg, Sb и Ag не оправдало ожиданий, и эти препараты оказались не лучше, а скорее хуже сальварсана ³²).

Будем надеяться, что систематическое изучение терапевтических свойств различных соединений сурьмы, которая 300 лет тому назад была возведена на триумфальную колесницу, позволит нам теперь построить для нее хороший «грузовик» с той целью, чтобы скрытые в ней целительные силы с максимальным успехом для больных были использованы врачами.

About the authors

I. A. Smorodintsev

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

prof.

Russian Federation, Moscow

References

Н. Haeser. Geschichte der Medicin. Jena. 1882.
L. W. Sachs. Das Spiessglanz. Ein pharmacologis
M. Nico1e и E. Mesnil. Ann. d. 1. Inst. Pas
H. G. Plimmer и J. D. Thomson. P. R. S., 13,80. 1
H. Schmidt. Antimon in der neueren Medizin« Beiheft zum Arch. Sch. u. Tr., 19 (полная литература за 1906—1922 г.г.).
П. А. Смородинцев и Е. А. Ильина. Biocli Zs., 747, 297 (
П. А. Смородиицев и И. П. Рябушинская. Biöch Zs.
Е. Teichmann. Biocli. Zs.. 87, 284 (1917).
Е. Еsсоmеl. Bull. Soc path, exot., 70, 381 (1917).
P. Ehlenhuth u. G. Hug el. I), med. Woch., 8.9, 2455 (1913).
M. D. Horst. Tijdschr. vergel. Geneesk., 6, 89 (1921); CA. 77,
W. K. He. O. Hartoch. N. Rotterm and u. W. Schurmann D. med. Wo
Вrodenu. Вodhain. Arch. f. Sch. Tr., 72, 443 (1908 T. Clarke. Journ. trop. med., 26, 285 (1923); CA. 78, 2939.
О. Р. Н. Manson-Bahr. Brit. med. journ., 1
L. Kogers. Brit. med. journ., 19I7, I,
G. Ruppert D. Chierärtz. Woch. 27, 507
H. Schmidt Klin. Woch., 2, 352 (1923).
U P. Uhlenhuth u. P. Mulzer. Arb. köngl. Gesundh. 44, 307, 477
U. N. Brahmachari Ind. journ med. res., II, 1205 (1924).
H. E. Schort a. R. T. Sen. Ind. journ. med. res., II, 653 (1923
U T. N, Brahmachari a. B. B. Maity. Ind. journ med. res.. 13, №1,
U. N Brahmachari, S. G. Chaudhury, I. Das a. P. B. Sen.
T. Salin Arch. f. Sch. Tr., 29, 183 (1925).
J. Morgenroth u. Freud. Klin. Woch., 2, № 2 (1923). C. Bakt. Re
S. Ramsin u. R. Schnitzer. Arch. f. Sch. Tr., 28, 471 (1924).
P. Uhlenhuth. Med Klin., 1923. № 40, 1273.
P. Uhlenhuth, Ph Ruhn u. N. Schmidt. D. med. Woch., 1924, №38.
K. G Fargliera. W. H. Gray. Journ. of pharmac exp. therap.. 18, 341 (1921).
M. L. D.—минимальная смертельная доза в граммах на килограмм веса животного втечении 8 дней.
P. Uhlenhuth u. Seifert, C. Bakt., 89,177 (1922); P. Uhlenhutli,. P. Mulzer u. G. Hügel, D. med. Woch.. 39, 393 (1913); P. Uhlen hu th u. G- Hügel,
Г. И. Мещерский, С. Л. Богpов и Е. И. Марциновский. Мед. Обозр., 1917, № 7—8.
на торжественном заседании Об-ва Врачей и Естествоиспыта¬телей при Смоленском Гос. Университете, посвященном 200-летнему юбилею Ака¬демии Наук СССР.