Modern aspects of the natural course of chronic viral hepatitis B

Full Text

Хронический вирусный гепатит В (ВГВ) - воспалительное поражение печени, вызванное вирусом гепатита В (HBV), длящееся более 6 мес после инфицирования. Приблизительно треть человеческой популяции имеет серологические маркёры перенесённой или существующей инфекции. Около 350-400 млн людей в мире страдают хроническими формами этого заболевания, из них более 5 млн человек - в России. Количество ежегодно регистрируемых хронических форм ВГВ, являющихся постоянным резервуаром этой инфекции, достоверно не уменьшается, а даже возрастает [5, 37, 40]. Серьёзную опасность для больных хроническим ВГВ представляют грозные исходы заболевания, такие как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, от которых со временем погибают от 20 до 35% больных [12, 23, 45]. Экономический ущерб, наносимый хроническим ВГВ, в России ежегодно составляет десятки миллиардов рублей [6]. Особенно ярким достижением научной мысли ХХ века было создание безопасных вакцин против ВГВ. Вакцинация в мировом масштабе способствовала выполнению директив Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) не только по профилактике ВГВ, но и одновременно гепатита D [26]. Применение вакцины против ВГВ в глобальном масштабе позволило уменьшить распространённость инфекции и сделать её потенциально контролируемой [7, 9, 28, 50]. Беспрецедентным для России было включение в национальный календарь профилактических прививок вакцинации против ВГВ детей и подростков (с 2000 г.), а в последующем (с 2008 г.) практически всего населения от 0 до 55 лет. Вакцинопрофилактика привела к быстрому снижению количества острых форм HBV-инфекции, частоты формирования хронических вариантов этого заболевания и неблагоприятных исходов - цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [37, 40]. Несмотря на достигнутые успехи, серьёзной проблемой остаётся профилактика перинатального заражения новорождённых от HBV-инфицированных матерей. Согласно рекомендациям, разработанным Европейской ассоциацией по изучению печени, и рекомендациям ВОЗ, беременность не противопоказана женщинам с HBV-инфекцией. Риск заражения ребёнка зависит от активности инфекционного процесса у матери. Если женщина серопозитивна по HBEAg (HBEAg - показатель репликации вируса), то вероятность инфицирования новорождённого составляет 85-90%, если HBEAg-серонегативна - 30%. Вакцинации от ВГВ недостаточно для профилактики заражения новорождённого от серопозитивной матери. Необходимо в первые 12-24 ч после рождения одновременно с вакциной вводить специфический иммуноглобулин против ВГВ. Проведённая таким образом активно-пассивная иммунизация позволит предупредить заражение ребёнка в 90-95% случаев [16, 47]. Результаты собственных исследований по активно-пассивной иммунизации новорождённых из семейных очагов (51 очаг) ВГВ подтвердили эффективность такого подхода [8]. Как показывает практика, специалисты родильных домов не уделяют должного внимания новорождённым, относящимся к группе риска перинатального инфицирования [рождённым от матерей-носителей поверхностного антигена гепатита В (HBSAg), больных HBV-инфекцией или перенёсших острый ВГВ в III триместре беременности]. В отношении детей из группы риска необходимо соблюдать два важных условия. Во-первых, вакцинировать новорождённых по схеме 0-1-2-12, где 0 - первая доза, вводимая в первые 12-24 ч после рождения; 1 - вторая доза, вводимая через 1 мес, и далее по схеме. Для новорождённых от здоровых матерей рекомендована другая схема: 0-3-6 мес. Во-вторых, кроме вакцины, необходимо вводить специфический иммуноглобулин человека против гепатита В (антигеп, Москва; неогепатект, Германия и др.), то есть проводить активно-пассивную иммунизацию, защищающую ребёнка от заражения в 90-95% случаев. По нашему опыту, эти условия не всегда соблюдают. В ряде случаев (необоснованно) новорождённым не вводят своевременно ни вакцину, ни специфический иммуноглобулин. В последние годы активно обсуждают вопросы снижения риска заражения новорождённых путём проведения противовирусной терапии инфицированных HBV беременных при наличии высокой вирусемии [количество копий дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) HBV >109/мл] [14, 17]. Наибольший опыт накоплен по терапии ламивудином (аналогом нуклеозидов), в последние годы лечение беременных этим препаратом широко апробировано в Китае. Проведённые крупные контролируемые многоцентровые исследования показали несомненную эффективность терапии ламивудином с последующей активно-пассивной иммунизацией новорождённых в профилактике ВГВ [46, 48]. Мировое сообщество пришло к заключению, что кесарево сечение в качестве меры предупреждения перинатального заражения новорождённых вирусами гепатитов В и С себя не оправдывает и не может быть рекомендовано в качестве стандартной меры профилактики [3, 10]. Вопросы грудного вскармливания также волнуют матерей, инфицированных вирусами гепатитов. Давно доказано отсутствие передачи вирусов гепатитов В и С через грудное молоко [35, 51]. Тем более нет опасности при кормлении грудью детей, вакцинированных против ВГВ. Современный взгляд на инфекционный процесс сформировался благодаря внедрению в последние годы методов молекулярной биологии. Так, окончательно выяснена роль универсальной кольцевой ковалентно замкнутой ДНК вируса (сссДНК), которая при хроническом процессе служит постоянным источником воспроизводства вируса в период клеточной репликации [9]. Если при остром клинически обозначенном варианте ВГВ выздоровление наступает в 95% случаев, то при хронических формах заболевания спонтанный клиренс HBV маловероятен [29, 31]. Безусловное достижение специфической диагностики - использование количественного варианта полимеразной цепной реакции (ПЦР). С помощью этого метода и более чувствительных и специфичных его модификаций (ПЦР в реальном режиме времени, гнёздная ПЦР) удаётся непосредственно судить о скорости репликации вируса и обнаруживать ничтожно малые концентрации вируса, вплоть до 10 молекул в 1 мл сыворотки крови [38, 49]. Кроме того ДНК HBV и его антигены можно идентифицировать, исследуя биоптат ткани печени иммуногистохимическим методом, методом гибридизации in situ и ПЦР. По рекомендации комитета ВОЗ по биологической стандартизации результаты исследований ДНК и рибонуклеиновой кислоты (РНК) вирусов гепатита с помощью ПЦР предложено выражать в международных единицах (МЕ) вместо принятых ранее копий в 1 мл. При ВГВ 1 МЕ приблизительно равна 5,6-5,8 копий/мл (в зависимости от диагностического набора) [20]. В последние годы стали уделять внимание количественному определению HBSAg, который выявляют в крови методом иммуноферментного анализа. P. Marcellin отмечает, что, помимо доступности данного метода, концентрация HBSAg коррелирует с уровнем сссДНК в ткани печени и количеством гепатоцитов, инфицированных вирусом [33]. По мнению В. Brunetto и соавт., исчезновение из сыворотки HBSAg служит наиболее надёжным критерием излечения [15]. В настоящее время произошли уточнения в оценке величины активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). В инструкциях к аппаратному определению этой величины рекомендуют принимать за нормальные значения показатели здоровых лиц (<40 МЕ/л) без учёта пола. Проведённые исследования выявили значительные отличия АЛТ у мужчин и женщин. У мужчин активность АЛТ составила 30 МЕ/л, у женщин - 19 МЕ/л [39]. По нашим данным, определение активности АЛТ у 64 здоровых лиц разного пола также выявило разницу между полами: у мужчин этот показатель достоверно выше. В процессе исследований последних лет открыто 8 генотипов HBV (от «А» до «Н»), которые влияют на клиническое течение болезни и эффективность противовирусной терапии [20, 30, 43]. Так, при лечении препаратами интерферона альфа больных хроническим ВГВ положительный вирусологический ответ чаще отмечают у больных с генотипами А и В (до 40%), реже - при генотипе D (до 10%). Генотипы HBV неравномерно распространены по Земному шару. Генотип А выделяют преимущественно в Северной Европе и Америке, генотипы В и С - в Азии и Японии, генотип D - в Южной Европе, на Ближнем Востоке и в России [11, 27, 42]. В настоящее время в России определение генотипов вируса не является рутинным методом исследования. По нашим данным [8], изучение генотипов HBV у 325 пациентов г. Казань и г. Альметьевск показало превалирование генотипа D в 83,75% случаев (исследование проводилось ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, г. Москва). Новые методы диагностики привели к пересмотру некоторых положений естественного течения HBV-инфекции. До массовой вакцинации заражение происходило перинатально и в раннем детском возрасте. При этом хронические формы болезни протекали на начальных этапах с определённой стадийностью: стадия иммунной толерантности, переходящая в стадию иммунного очищения и т.д. Этот процесс медленно прогрессировал до 15-35-летнего возраста [19]. В настоящее время такие формы болезни стали редкими. На первый план вышло заражение HBV-невакцинированных взрослых лиц. У взрослых вышеперечисленные стадии протекают быстро (в течение нескольких недель) или вообще могут не проявляться. По современным представлениям, у взрослых выделяют две фазы (стадии) болезни: активную (репликативную) с репликацией HBEAg и неактивную (нерепликативную, латентную) с сероконверсией HBEAg (HBEAg-негативный гепатит) [1, 2, 10, 20, 22, 32]. Активная репликативная фаза характеризуется нарастанием вирусемии, усилением синдрома цитолиза и некротически-воспалительным процессом в ткани печени. По мере активации иммунного контроля над вирусом наступает неактивная фаза: снижается вирусная нагрузка (<105 МЕ/мл), уменьшаются воспаление и скорость прогрессирования фиброза печени. Это состояние сопровождается мутацией HBV, пытающихся «ускользнуть» от иммунного надзора. В большей степени мутациям подвержен HBEAg, в меньшей (вероятно) - HBSAg. Результатом мутаций вируса становятся разнообразные клинические варианты HBV-инфекции. Условно выделяют, как уже было отмечено, HBEAg-негативный гепатит, на фоне которого наблюдают неактивное носительство HBSAg, и скрытый вариант инфекции с исчезновением из крови HBSAg - HВSAg-негативный гепатит [40]. Особенностью современного естественного течения HBV-инфекции считают сероконверсию HBEAg, c чего начинается неактивная фаза инфекционного процесса [25]. Количество серонегативных по HBEAg пациентов в большинстве стран мира растёт и связано с генотипами вируса. В России удельный вес HBEAg-негативного гепатита по разным данным составляет от 70 до 90% [1]. После сероконверсии HBEAg характерны два варианта течения HBEAg-негативной хронической HBV-инфекции [1, 10]. При первом варианте чаще всего наступает вирусологическая и клиническая ремиссия (в 67-80% случаев). При этом ДНК HBV <105 МЕ/мл (чаще <103 МЕ/мл), активность АЛТ в пределах нормы, нет существенных изменений в печени по данным биопсии (индекс гистологической активности по Knodell <4 баллов). Таких пациентов относят к неактивным носителям HBSAg. При втором варианте (10-30% случаев) сохраняется повышенная вирусемия (ДНК HBV >105 МЕ/мл) и вариабельная активность АЛТ, то есть появляются признаки, характерные для хронического неактивного гепатита. При динамическом наблюдении за пациентами с HBV-инфекцией в неактивной фазе следует обращать внимание на группу риска, у которой может происходить реактивация болезни в эту, казалось бы «спокойную», фазу заболевания. Реактивация хронического ВГВ сопровождается повышением вирусной нагрузки в пределах 107-108 МЕ/мл, но менее выраженным, чем у HBEAg-серопозитивных больных, нарастанием активности АЛТ и воспалительного процесса в печени с фиброзом или без него. Особенность этой фазы - волнообразное течение. К группе риска реактивации инфекционного процесса относятся лица мужского пола, пожилого возраста, коинфицированные другими вирусами [гепатита С, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)], злоупотребляющие алкоголем, наркозависимые и иммуносупрессивные пациенты. В группе риска возможен ещё один вариант неактивного хронического ВГВ: HBSAg-негативная (скрытая, латентная) HBV-инфекция. При этой форме в сыворотке крови и/или ткани печени обнаруживают ДНК HBV на фоне отсутствия в крови HBSAg. Причины формирования скрытой HBV-инфекции до конца не изучены. Однако известно, что этому способствует очень низкая репликация вируса (ДНК HBV <103 копий/мл), даже ниже, чем у носителей HBSAg. В результате низкой репликации нарушается экспрессия гена, кодирующего HBSAg. Кроме того, в ряде случаев репликация вируса может быть даже не подавлена, но из-за мутаций в геноме вируса, которые изменяют его синтез и структуру, возникает препятствие к выявлению HBSAg в сыворотке крови коммерческими диагностическими тест-системами (ложная латентная HBV-инфекция с обычной вирусной нагрузкой). Проведённое К.К. Кюрегяном и соавт. обследование групп риска в пяти регионах России (n=4600) по выявлению скрытых форм HBV-инфекции, серонегативных по HBSAg, но позитивных по антителам к сердцевинному (ядерному) антигену вируса гепатита В (HBCAb), показало разброс данных от незначительных величин до 2% [4]. По мнению авторов, предположительно в России около 1 млн лиц с латентным течением ВГВ. Частота выявления скрытой HBV-инфекции во многом зависит от когорты обследуемых лиц, чувствительности ПЦР и стандартизации других методов исследования. Частота обнаружения латентной HBV-инфекции в разных странах имеет значительные колебания: от 1 до 10% в общей популяции, 30-45% у больных хроническим гепатитом С и до 40-70% у пациентов с коинфекцией ВИЧ [21, 24, 36, 44]. У пациентов со скрытой формой HBV-инфекции, несмотря на низкую вирусемию и низкий уровень HBSAg, возможны серьёзные морфологические нарушения в печени, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [18, 34]. Особую опасность скрытая HBV-инфекция представляет при донорстве крови и трансплантации органов. С целью «разведки» скрытых форм HBV-инфекции нами проведено исследование доноров крови в г. Альметьевск и Альметьевском районе. У 186 (18,2%) доноров были обнаружены антитела HBCAg (HBCAb) при отсутствии HBSAg, антител к вирусу гепатита С и ВИЧ. В биохимических анализах у лиц с позитивными HBCAb выявили в 27,3% случаев незначительную гипербилирубинемию (в 1,5-2 раза выше нормы), в 25,2% - повышенную активность АЛТ (в 1,5-3 раза выше нормы), а в 4,7% случаев - одновременное повышение активности АЛТ и содержания общего билирубина. Все пациенты с позитивными HBCAb были отстранены от сдачи крови [13]. В РФ нет официальной регистрации заражения реципиентов через донорскую кровь. Однако в последние годы увеличивается количество публикаций с выявлением скрытой HBV-инфекции у этой категории лиц [2]. Наглядным примером поздней диагностики латентного течения HBV-инфекции с последующей её реактивацией может служить случай из нашей практики. Пациент 29 лет обратился в гепатокабинет Республиканской клинической инфекционной больницы г. Казани в сентябре 2009 г. в связи с ухудшением самочувствия. В апреле 2007 г. в Москве ему была проведена трансплантация печени от родственного донора (матери) по поводу цирроза печени неустановленной этиологии. После операции получал иммуносупрессивную терапию. В течение 2 лет до операции и после неё был под постоянным наблюдением в клиниках Москвы. Донор и реципиент перед операцией неоднократно обследованы на маркёры вирусных гепатитов и ВИЧ в рутинном варианте (HBSAg, антитела к вирусу гепатита С и ВИЧ). Результаты были отрицательными. Только в сентябре 2009 г. при тщательном обследовании у пациента выявлена активная форма хронического ВГВ: обнаружены ДНК HBV с высокой вирусемией (9,45×107 копий/мл), HBSAg, HBЕAg. У матери-донора также были выявлены маркёры ВГВ неактивной формы. В связи с высоким риском цирроза трансплантата печени назначено противовирусное лечение. Можно предполагать, что мать пациента, будучи инфицированной и имея латентно протекавшую HBV-инфекцию, стала источником HBV для сына-реципиента. Основные цели противовирусной терапии - снижение активности инфекционного процесса и профилактика формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В настоящее время противовирусная терапия ВГВ, включающая базовый препарат интерферон альфа, постоянно пополняется эффективными лечебными средствами из группы аналогов нуклеозидов. Это вселяет надежду на благополучный исход у больных ВГВ.

About the authors

D Sh Enaleeva

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Email: elsagaj@yandex.ru

References

Supplementary files