Features of haemostasis in patients with coronary heart disease

Full Text

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - актуальная социально-медицинская проблема и ведущая причина смертности населения многих экономически развитых стран [3, 6, 9]. Этот прогрессирующий процесс включает атеросклеротическое поражение коронарного сосудистого русла и нарушения в системе гемостаза (Falk, 1985; M. Davies, 1995). Хроническая коронарная недостаточность имеет периоды обострения - так называемые эпизоды нестабильности [8]. В зависимости от выраженности процесса внутрисосудистого тромбообразования и реактивности сердечно-сосудистой системы клинически регистрируют такие нозологические единицы, как нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда. С учётом патогенетической основы дифференцируют острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST (окклюзия просвета венечной артерии сердца) и без его подъёма (сохранение антеградного кровотока). Ключевые события в патогенезе острого коронарного синдрома представлены атеросклеротическим поражением венечных (коронарных) артерий, вазоконстрикцией и внутрикоронарным тромбозом [1, 11], включающим активацию сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, плазменных прокоагулянтов, системы фибринолиза и физиологических антикоагулянтов. В этом отношении острый коронарный синдром можно рассматривать как часть динамического спектра тромботических осложнений патологии венечных артерий, требующую специфической коррекции параметров системы гемостаза антитромботическими препаратами [1, 3, 4, 9]. Противосвёртывающие механизмы играют ведущую роль в поддержании жидкого состояния крови и ограничении процессов тромбообразования [1, 5]. Важнейшими физиологическими антикоагулянтами, блокирующими основные пути тромбообразования, служат антитромбин III (АТ III), протеины С и S [14]. Однако значение физиологических антикоагулянтов крови в развитии острого коронарного синдрома и их взаимосвязь с факторами, вызывающими тромбообразование, остаются недостаточно изученными. Динамический контроль состояния системы гемостаза [1, 10] необходим для оценки эффективности антитромботической терапии при лечении заболеваний, в патогенезе которых присутствуют факторы тромбогенного риска (атеросклероз, гиперлипидемия, гиперфибриногенемия и др.). Цель настоящего исследования - выявление характера изменений в системе гемостаза у больных ИБС при хроническом течении и в периоде обострения на фоне комплексной терапии с применением антикоагулянтов. Были обследованы 86 человек (средний возраст 52±4 года). Первую группу составляли 46 больных со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса, вторую - 42 пациента с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия без подъёма сегмента ST и острый инфаркт миокарда без зубца Q). В контрольную группу входили 28 здоровых лиц (средний возраст 51±3 года). Из исследования были исключены люди, имевшие убедительные данные за инфаркт миокарда с зубцом Q или тяжёлый сопутствующий фон (злокачественные новообразования, сахарный диабет, серьёзные сопутствующие заболевания в фазе обострения, выраженная органная недостаточность). У всех обследованных определяли содержание тромбоцитов, АТ III, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), содержание фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) коагулометрически с помощью реактивов фирмы «Технология-Стандарт» (Россия). Количество фактора Виллебранда, протеинов С и S исследовали с помощью иммуноферментного метода с использованием реактивов фирмы «Roche» (Германия) на аппарате «Multiscan-MS-Multisoft». Для выявления повреждения миокарда всем больным с острым коронарным синдромом при поступлении проводили тропониновый тест с использованием тропониновых тест-полосок (F. Hoffmann-La Roche, Швейцария). Больные с острым коронарным синдромом, согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов, Европейского общества кардиологов, Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца, в течение 8 дней в качестве антитромбиновой терапии получали нефракционированный гепарин натрия и ацетилсалициловую кислоту. Определение АЧТВ проводили методом контроля терапии нефракционированным гепарином натрия. Базовую терапию в первой и второй группах осуществляли b-адреноблокаторами, нитратами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. В первой группе параметры гемостаза выявляли однократно, во второй - до и после гепаринотерапии. Статистический анализ полученных данных проводили с применением программы «Statistika 6,0» в редакции электронных таблиц Excel. Для сравнения дискретных величин использовали непараметрические критерии: для несвязанных выборок - парный критерий Манна-Уитни, для связанных - критерий Уилкоксона. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали меньше 0,05. В настоящем исследовании изучали тромбоцитарно-сосудистое, коагуляционное, антикоагуляционное и фибринолитическое звенья гемостаза. Общий анализ крови у больных двух групп и в контроле значимых различий в количестве тромбоцитов не показал (р >0,05). Средние их значения во всех группах составляли 237±12,4×109/л. При исследовании звена плазменного гемостаза (табл. 1) у больных второй группы было отмечено достоверное снижение МНО. У пациентов с острым коронарным синдромом степень снижения этого показателя была меньше, чем в первой группе, на 25,7% (р <0,05), что свидетельствовало о высоком риске тромбозов при обострении ИБС. Содержание фибриногена в плазме крови у обследованных из первой и второй групп превышало контрольные значения на 18,8 и 68,8%. При сравнении количества фибриногена до лечения в первой и второй группах (см. табл. 1) было выявлено статистически значимое увеличение этого показателя у больных с острым коронарным синдромом на 42,1% (р <0,05). У 12 пациентов с тропонин-положительным тестом содержание фибриногена при поступлении составляло 5,8±1,75 г/0,л, что указывало на исходную гиперфибриногенемию и повышенное фибринообразование [2]. У больных стабильной стенокардией концентрация фактора Виллебранда в плазме крови превышала контрольные значения, в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом концентрация была на 64,3% выше, чем в контроле, и на 23,1% больше, чем в первой группе (р <0,05). Увеличение содержания фактора Виллебранда у больных ИБС свидетельствовало о повреждении эндотелия сосудов, более выраженном при остром коронарном синдроме [7]. При ретроспективном анализе полученных данных установлено, что у больных с острым инфарктом миокарда без зубца Q перед началом гепаринотерапии уровень фактора Виллебранда имел максимальные значения: 174,3±3,21% (р <0,05). Концентрация РФМК в плазме крови у пациентов первой и второй групп превышала данные контроля соответственно на 25,1 и 67,2% (р <0,05). Сравнительный анализ полученных результатов показал, что у больных с острым коронарным синдромом содержание РФМК было значительно выше (на 33,8%; р <0,05), чем у пациентов со стабильной стенокардией, и это не противоречило данным литературы [10], дополнительно подтверждая факт тромбинемии при обострении ИБС. При анализе содержания физиологических антикоагулянтов (АТ III, протеинов С и S) в первой и контрольной группах было установлено достоверное его снижение у больных ИБС. При сравнении этих показателей с контролем степени их снижения составляли соответственно 7,4, 9,6 и 3,5%, что свидетельствовало о повышенном потреблении физиологических антикоагулянтов при хроническом течении ИБС, указывая на возможность хронического внутрисосудистого свёртывания крови [10, 13]. При сравнении средних значений АТ III, протеинов С и S, полученных во второй группе, с таковыми в первой и контрольной выявлено достоверное их увеличение (см. табл. 1). Так, количество АТ III в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом до начала гепаринотерапии превышало значения АТ III у пациентов со стабильной стенокардией и здоровых лиц. Анализ содержания протеина С в плазме крови во второй группе обнаружил его рост. Концентрация протеина S в плазме крови была выше таковой в первой и контрольной группах, то есть происходил компенсаторный рост этих показателей в периоде обострения ИБС в ответ на запуск механизмов гиперкоагуляции [9]. При корреляционном анализе у больных с острым коронарным синдромом была обнаружена взаимосвязь между показателями коагуляционного и антикоагуляционного звеньев гемостаза. В первой группе отмечена достоверная отрицательная корреляция между увеличением АЧТВ и снижением показателей АТ III (r=-0,42; р=0,01), во второй группе получена прямая взаимосвязь между этими изменениями (r=0,47; р=0,01). В ходе исследования выявлено снижение АЧТВ до 30,3±0,22 с и повышение количества АТ III до 111,3±5,61%. Значения фактора Виллебранда в первой группе коррелировали с уровнем АТ III (r=0,64; р=0,01), протеина С (r=0,71; р=0,01) и протеина S (r=-0,82; р=0,01). Во второй группе при сравнении концентрации фактора Виллебранда с содержанием физиологических антикоагулянтов в плазме крови получена отрицательная корреляция с АТ III (r=-0,49; р=0,01), протеином С (r=-0,54; р=0,01) и протеином S (r=-0,44; р=0,01). Анализируя изменения исследуемых показателей во второй группе до и после гепаринотерапии (табл. 2), мы выявили увеличение АЧТВ и МНО. После гепаринотерапии достоверно снизилось содержание фибриногена, фактора Виллебранда и РФМК. После гепаринотерапии произошло также снижение количества АТ III, протеина С и протеина S, что свидетельствовало о повышенном потреблении физиологических антикоагулянтов во время гепаринотерапии [3]. В начале исследования у 12 поступивших больных с острым коронарным синдромом тропониновый тест был положительным. Ретроспективный анализ выявил значительное исходное повышение концентрации фибриногена в плазме крови и фактора Виллебранда по сравнению с таковыми у остальных пациентов (соответственно 5,8±1,17 г/л и 174,3±3,21%), а после гепаринотерапии степень снижения этих показателей была гораздо меньшей, чем у больных с нестабильной стенокардией (соответственно 3,2±1,89 г/л и 150,7±3,52%; р <0,05). После антикоагулянтной терапии у тропонин-позитивных пациентов уровень потребления физиологических антикоагулянтов (снижение количества АТ III, протеинов С и S) был выше, чем у других обследованных этой группы (р <0,05). Содержание физиологических антикоагулянтов в плазме крови составляло у них соответственно 90,7±3,09, 104,1±2,82 и 89,8±3,14%. Таким образом, при остром инфаркте миокарда без зубца Q развивались более выраженные нарушения системы гемостаза. У больных ИБС присутствовал тромбогенный сдвиг показателей системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции, наиболее выраженный у пациентов с острым коронарным синдромом, что подтверждается данными литературы о наличии у больных ИБС хронического внутрисосудистого свёртывания крови [12, 13, 15], приобретающего при остром коронарном синдроме признаки острого течения [6, 9]. ВЫВОДЫ 1. У пациентов с ИБС изменения в системе тромбоцитарно-сосудистого гемостаза характеризуются значительным увеличением в плазме крови концентрации фактора Виллебранда, РФМК, фибриногена, наиболее выраженным при остром коронарном синдроме, что может служить неинвазивным индикатором, отражающим степень прогрессирования ИБС. 2. У больных с острым инфарктом миокарда без зубца Q количество фактора Виллебранда, РФМК и фибриногена в плазме крови исходно было значительно выше, чем у остальных пациентов, что свидетельствовало о более выраженных нарушениях со стороны системы гемостаза. 3. У больных ИБС в функционировании систем антикоагуляции и фибринолиза отмечены стабильно низкие концентрации АТ III, протеинов С и S, что в сочетании с повышенными показателями свёртывающей системы крови позволяет констатировать наличие гиперкоагуляции в сосудистом русле. При остром коронарном синдроме отмечен компенсаторный рост уровня физиологических антикоагулянтов в ответ на увеличение концентрации параметров коагуляционного звена гемостаза. Таблица 1 Характеристика системы гемостаза у пациентов с ИБС (М±m) Показатели системы гемостаза Обследованные группы Контроль, n=28 Группа 1, n=46 Группа 2, n=42 АЧТВ, с 32,7±3,11 30,4±0,18* 30,3±0,22* МНО 1,1±0,09 1,09±0,11 0,81±0,03*/** Фибриноген, г/л 3,2±0,7 3,8±0,4* 5,4±2,21*/** Фактор Виллебранда, % 101,7±6,91 143,6±2,12* 167,1±4,92*/** АТ III, % 99,5±2,24 92,2±4,68* 111,3±5,61*/** Протеин С, % 116,2±7,32 105,1±2,25* 151,3±3,72*/** Протеин S, % 94,2±11,24 90,9±4,32* 121,2±4,23*/** РФМК, мкг/100 мл 3,6±0,32 4,5±0,67* 6,02±0,73*/** Примечание. *р <0,05 - по сравнению с показателями в группе контроля; **p <0,05 - по сравнению с показателями в первой группе. Таблица 2 Показатели системы гемосмтаза у больных с острым коронарным синдромом до и после гепаринотерапии (М±m, n=42) Показатели системы гемостаза До лечения После лечения АЧТВ, с 30,3±0,22 41,8±3,81* МНО 0,81±0,03 1,5±0,04* Фибриноген, г/л 5,4±2,21 2,9±0,71* Фактор Виллебранда, % 167,1±4,92 141,3±4,52* АТ III, % 111,3±5,61 97,4±3,79* Протеин С, % 151,3±3,72 108,2±3,9* Протеин S, % 121,2±4,23 96,7±4,11* РФМК, мкг/100мл 6,02±0,73 4,48±0,08* Примечание. *p <0,05 по сравнению с показателями до лечения.

About the authors

G S Galyautdinov

Kazan State Medical University

Email: galgen077@mail.ru

E A Chudakova

City Clinical Hospital named after N.I. Pirogov, Orenburg

References

Supplementary files