Effect of oxidative stress on endothelium in patients with heart failure and type 2 diabetes ­mellitus

Full Text

Проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН) по-прежнему остаётся актуальной в мире. Распространённость заболевания составляет 1,5–2%, при ХСН регистрируют стабильно высокую смертность. В связи с этим патогенез и прогрессирование развития ХСН изучают многие исследователи [1].

Не последнюю роль в этом процессе играют свободные радикалы. Высокая активность свободнорадикальных процессов — универсальный механизм, посредством которого осуществляется патогенетическое воздействие факторов риска на функционирование эндотелия, что в итоге приводит к развитию и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и ХСН [2].

Существует корреляция между маркёрами оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией [3]. Эндотелиальная дисфункция может быть следствием снижения способности эндотелия синтезировать, высвобождать или инактивировать NO [4].

Окислительный стресс в сосудистой стенке активируется сразу после её повреждения, и патогенетическое действие сохраняется как на стадии тромбообразования и воспаления, так и на стадии пролиферации и миграции гладкомышечных клеток [5].

Свободные радикалы вызывают развитие эндотелиальной дисфункции [6], которая играет важную роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа (СД2). Однако роль окислительного стресса в дисфункции эндотелия при ХСН до конца не установлена.

Цель настоящей работы — установить степень выраженности эндотелиальной дисфункции и влияния оксида азота и тиолового статуса, а также цистатина С на прогрессирование ХСН и ХСН при СД2.

В исследование включены 80 пациентов (мужчин и женщин) с ХСН. Больные были разделены на две группы: первая группа — 39 больных ХСН, а во второй группе — 41 пациент с ХСН с СД2. Контрольную группу составили 20 здоровых доноров. На основании вариационных показателей малой выборки (n=10) были определены минимальные количества наблюдений для получения статистически значимых различий с показателями контрольной группы [7].

Все исследования выполнены с информированного согласия пациентов и соответствовали этическим нормам Хельсинской декларации (2013). Исследование одобрено этическим комитетом Научно-исследовательского института кардиологии им. Дж.М. Абдуллаева (протокол от 16.09.2019).

Биохимические показатели липидограммы и углеводного обмена определяли с использованием наборов реактивов фирмы Human (Германия), содержание эндотелина-1 и цистатина С — с помощью коммерческих наборов фирмы USCN Life Science Inc (Китай), оксида азота — фирмы R&D System.

Статистический анализ проведён с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2013 и IBM SPSS Statistics 20. Результаты представлены в виде средних значений, стандартной ошибки и 95% доверительного интервала. Статистическую значимость различий между показателями групп определяли с помощью непараметрического рангового U-критерия Манна–Уитни. Статистическую значимость констатировали при р <0,05.

Полученные данные показателей липидного и углеводного обмена в норме, при ХСН и ХСН с СД2 представлены в табл. 1.

При сравнении средних величин у больных ХСН и СД2 выявлено повышение показателей относительно контроля. Так, концентрация холестерина возрастала в первой и второй группах до 4,51±0,09 и 5,25±0,24 ммоль/л (р <0,05) соответственно. Вместе с тем, уровень холестерина α-липопротеинов снижался в среднем на 36% у больных обеих групп относительно контроля (р <0,001). Наряду с этим, тогда как у больных в первой группе зарегистрировано повышение содержания холестерина β-липопротеинов на 63%, во второй группе этот показатель повышался в среднем на 45% относительно контрольной группы (р <0,001).

Индекс атерогенности увеличивался при показателе в норме (2,85–1,29)/1,29=1,21. При ХСН индекс атерогенности составлял (4,81–0,831)/0,831=4,79, тогда как при СД2 был повышен до (5,25–0,82)/0,82=5,40.

У больных ХСН и СД2 происходит нарушение метаболизма липидов, представленное увеличением индекса атерогенности. Указанные сдвиги сопровождаются повышением содержания общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности и снижением концентрации липопротеинов высокой плотности.

Кроме того, при гиперхолестеринемии в сосудистой стенке уменьшается образование NO за счёт накопления ингибиторов NO-синтазы, таких как L-глутамин, асимметричный диметиларгинин, а также уменьшения концентрации кофактора NO-синтазы тетрагидробиоптерина [8].

В группе пациентов с ХСН содержание глюкозы не изменялось в сравнении с контролем. У больных же с СД2 зафиксировано увеличение концентрации глюкозы в 1,9 раза, гликозилированного гемоглобина — в среднем до 6,19±0,08% (р <0,001).

При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия [9].

Полученные данные показателей оксидативного стресса и состояния эндотелия в норме, при ХСН и ХСН с СД2 представлены в табл. 2.

Концентрация оксида азота увеличивалась во второй группе в 1,7 раза по сравнению с первой группой и в 2,3 раза по сравнению с контролем. Известно, что при высоких концентрациях NO активируются процессы образования пероксинитрита, который взаимодействует с различными молекулярно-клеточными структурами и вызывает их перекисное окисление [10].

Тиоловый статус (показатель антиоксидантной системы) в отличие от содержания оксида азота уменьшается в первой группе на 14,67%, во второй группе — на 29,5%. Этот факт свидетельствует о снижении защитной силы антиоксидантной системы и образовании реакционно-способных тиоловых радикалов [11, 12]. В свою очередь указанные выше изменения приводят к повреждению эндотелия.

В нашем исследовании в качестве маркёра повреждения эндотелия мы определяли содержание эндотелина-1 и обнаружили достоверное увеличение данного показателя в обеих группах по отношению к норме. Увеличение концентрации эндотелина-1 свидетельствует о большей выраженности эндотелиальной дисфункции с преобладанием процессов вазоконстрикции.

Повреждение сосудистого эндотелия при ХСН приводит у больных к повышению уровня эндотелина-1, наиболее выраженному при СД2. Однако на этом фоне сохраняется компенсаторная реакция в виде повышения концентрации оксида азота в сыворотке крови. Повышение этих показателей свидетельствует о повреждении сосудистого эндотелия. Доказано, что повышенный уровень эндотелина-1 в крови напрямую связан с увеличением частоты развития ишемии и инфаркта миокарда, а высокий его уровень у больных инфарктом миокарда — предиктор неблагоприятного прогноза [13]. Эндотелин-1 может играть важную роль в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки, что подтверждается результатами исследования больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом мио-
карда [14, 15].

При острой ишемии миокарда уровень эндотелина-1 в системном кровообращении существенно повышается, что может привести к существенному снижению коронарного кровотока [16].

Уровень цистатина С повышался в среднем в 2,3 раза у исследуемых больных по сравнению с контролем (р <0,001). Известна роль цистатина С в образовании атеросклеротических бляшек. Повышенное содержание цистатина С оказывает атерогенное действие [17]. Частота у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта возрастает с повышением концентрации цистатина С. Кроме того, показано, что повышенный уровень цистатина С — ­независимый предиктор не только сердечно-сосудистых осложнений, но в случае сердечной недостаточности и поражения артерий [18–21].

Выводы

1. При дисбалансе параметров липидного обмена возникает эндотелиальная дисфункция, которая характеризуется повышением синтеза эндотелина-1 на фоне повышения содержания оксида азота и снижения тиолового статуса.

2. Уровень цистатина С как фактора атерогенеза был одинаково повышен у исследуемых больных. Возможно, он оказывает влияние на скорость развития заболевания.

3. Представляется возможным использование этих маркёров для выявления прогрессирования хронической сердечной недостаточности на ранних стадиях.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

F I Mammadova

Author for correspondence.
Email: arzu26@mail.ru
Azerbaijan, Baku, Azerbaijan

References

Supplementary files