Assessing treatment efficiency in patients with hepatic encephalopathy

Full Text

Печёночная энцефалопатия (ПЭ) - нейропсихическое расстройство, возникающее при различных поражениях печени. Печёночная кома является наиболее тяжёлой стадией ПЭ. При хронической печёночной патологии и у больных циррозом печени (ЦП) энцефалопатия частично обусловлена портосистемным шунтированием и печёночно-клеточной недостаточностью. Симптомы ПЭ встречаются приблизительно у 30-45% пациентов с ЦП и у 10-50% после трансъюгулярного внутрипечёночного портосистемного шунтирования [7]. По литературным данным, начальные проявления ПЭ могут быть обнаружены только при проведении психометрических тестов и регистрируются у 30-84% пациентов с печёночной недостаточностью [10]. Важно отметить, что прогрессирование ПЭ связано с различными провоцирующими факторами [5, 7]. В клинических условиях ПЭ у больных ЦП часто манифестирует после кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка или проведения форсированного диуреза. У больных с выраженным портосистемным шунтированием (развитие коллатеральной сети или после искусственного наложения шунтов при портальной гипертензии) прогрессирование ПЭ происходит после избыточного потребления пищевых белков [7, 10]. В основе патогенеза ПЭ лежат те или иные метаболические нарушения, подразумевающие обратимость энцефалопатии даже при выраженных ее проявлениях. До настоящего времени ни одна из теорий не может в полной мере объяснить причины возникновения ПЭ. Очевидно, данный факт связан как с наличием нескольких механизмов возникновения интоксикации (снижение клиренса токсических веществ, портосистемное шунтирование), так и с существованием большого количества нейротоксинов и нейромедиаторов [6, 9]. На протяжении длительного времени аммиак рассматривали как основной нейротоксин, который принимает участие в формировании ПЭ [6]. В ряде исследований было установлено, что уровень аммиака повышен у 90% пациентов, имеющих признаки ПЭ [10]. Прогрессирование ПЭ может сопровождаться возникновением отёка мозга и повышением внутричерепного давления с последующим вклинением ствола головного мозга [4, 10]. В связи с тем, что при ПЭ повреждаются все отделы головного мозга, клиническая картина представляет собой комплекс симптомов, таких как расстройства сознания, личности, интеллекта и речи. Эти симптомы могут сохраняться в течение длительного времени или прогрессировать за короткий промежуток, приводя к развитию комы и смерти пациента [2]. Терапия ПЭ включает устранение факторов, способствующих развитию энцефалопатии, и снижение образования и абсорбции аммиака и других токсических веществ, образующихся в толстой кишке. Клинический опыт лечения больных с ПЭ, основанный на проведении комплекса консервативной терапии (КТ), на первом этапе работы показал, что у пациентов с тяжёлыми проявлениями ПЭ данный вид лечения не приносил желаемых результатов. Недостаточная эффективность КТ, с нашей точки зрения, обусловлена тем, что в организме больного накапливается большое количество токсических веществ, которые не нейтрализуются в печени и не элиминируются почками [3]. На протяжении более чем 50 лет экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ) применяют в комплексном лечении больных печёночной недостаточностью. В частности, ЭМЛ используют для снижения степени ПЭ и отёка головного мозга. Для поддержания функций печени и детоксикации в настоящее время широко используют такие методы ЭМЛ, как плазмаферез, плазмосорбция, гемодиафильтрация, гемодиализ и молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система (МАРС) [8, 11]. Целью исследования была сравнительная оценка эффективности КТ и ЭМЛ пациентов с синдромом ПЭ. Исследования проводили на 117 выживших пациентах с хронической печёночной недостаточностью, которые были распределены на четыре группы в зависимости от методов применявшегося лечения (табл. 1). Этиологическими факторами хронической печёночной недостаточности у пациентов были приём алкоголя, вирусный гепатит (В и С) и сочетание приёма алкоголя с вирусным гепатитом. У всех находившихся под наблюдением одним из ведущих синдромов являлась ПЭ, которую регистрировали в 100% случаев, а тяжесть ПЭ варьировала от II до IV стадии. Для того чтобы наглядно судить об эффективности каждого метода, нами для количественной оценки тяжести энцефалопатии были введены баллы от 0 до 4, которые соответствовали стадиям энцефалопатии (0-IV). На фоне КТ у пациентов применяли ЭМЛ, позволяющие удалять токсические вещества в широком диапазоне. В сравнительном аспекте была изучена эффективность плазмообмена (ПО), комбинация ПО и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации (ВОВВГФ) и применения МАРС. Оценка эффективности проводимой терапии основывалась на показателях шкалы West Haven. Распределение пациентов с ПЭ, в лечении которых использовали ПО и комбинацию ПО+ВОВВГФ, было асимметричным в отличие от нормального распределения в группе пациентов с ПЭ, для лечения которых использовали КТ и МАРС (см. табл. 1). В связи этим для статистической оценки значимости различий результатов исследования применяли непараметрические методы (критерий соответствия χ2) и корреляция рангов (rs - коэффициент Спирмена) [1]. Эффективность различных методов лечения оценивали, во-первых, по количеству пациентов с положительными изменениями показателя ментального статуса (тест связи чисел - ТСЧ) и, во-вторых, по количеству пациентов с различной степенью регресса ПЭ (в баллах). Сравнение эффективности различных методов терапии ПЭ проводили на всех этапах динамического наблюдения за пациентами (при поступлении в стационар, на 2-е, 7-е, 14-е сутки пребывания в стационаре и при выписке). При поступлении в стационар у пациентов, как правило, отмечали замедленные реакции, невозможность сосредоточиться, апатию, заторможённость, неадекватное поведение, инверсию сна и бодрствования, что свидетельствовало о тяжёлом токсическом поражении головного мозга. Кроме клинической картины, у пациентов объективно отмечалось увеличение времени выполнения или даже неспособность закончить ТСЧ. В группе пациентов, получавших КТ, положительная динамика была зарегистрирована только у части пациентов, которые могли за более короткое время (в среднем на 20 с и более по сравнению с моментом поступления в стационар) завершить выполнение ТСЧ. Фактически к моменту выписки только у 3 (18,7%) из 16 пациентов было отмечено заметное снижение времени выполнения предложенного теста (табл. 2). ЭМЛ более отчётливо и быстро влияли на количество пациентов, у которых снижалось время выполнения данного теста. Количество пациентов с уменьшением затраченного времени на выполнение ТСЧ при лечении ПО и комбинации ПО и ВОВВГФ превышало таковое при использовании КТ на всех этапах наблюдения. При проведении ПО количество пациентов, у которых появлялась способность осмысленно и быстро выполнить ТСЧ, составляло на 2-е сутки 4 (10,5%) из 38 человек и увеличивалась до 30 (78,9%) на момент выписки из стационара (см. табл. 2). При комбинированном лечении ПО и ВОВВГФ количество таких пациентов в аналогичные сроки составляло уже 7 (19,4%) и 31 (86,1%) из 36 соответственно (см. табл. 2). Подобный эффект мог быть достигнут благодаря применению комбинации методик, обладающих возможностью потенцировать эффекты каждого отдельного метода. Разница в количестве пациентов, которые затрачивали меньше времени на выполнение ТСЧ, между 2-ми сутками и моментом выписки из стационара при использовании для лечения КТ, ПО и комбинации ПО и ВОВВГФ была статистически значимой (χ2 от 3,31 до 36,0, р <0,05). Эффект применения МАРС был ещё более выраженным: уже на 2-е сутки у 24 (88,9%) из 27 пациентов отмечалось снижение времени выполнения ТСЧ. В последующем число таких пациентов увеличивалось и составило на момент выписки из стационара 25 (92,6%) из 27 (см. табл. 2). Влияние МАРС в полной мере отразилось и на клиническом течении ПЭ, у пациентов этой группы более отчётливо и в более короткие сроки были отмечены нормализация сна, улучшение памяти и снижение астенического синдрома. Преимущество в эффективности ЭМЛ (ПО, комбинация ПО и ВОВВГФ, МАРС) перед КТ подтверждено статистически (р <0,05). Наряду с оценкой эффективности применявшихся методов лечения в отношении динамики тяжести ПЭ был проведён анализ структуры пациентов по степени тяжести ПЭ на момент выписки из стационара. С этой целью определяли количество пациентов с различными градациями реакции на проводимое лечение: - отрицательная динамика (увеличение степени тяжести ПЭ); - отсутствие какой-либо реакции на терапию; - положительная динамика (снижение тяжести ПЭ на 1-2 балла). Представленные на рис. 1 результаты анализа свидетельствуют о том, что в группах КТ и ПО были пациенты, у которых даже на момент выписки из стационара было зарегистрировано увеличение степени тяжести ПЭ [1 (6,3%) из 16 и 2 (5,3%) из 38 пациентов], тогда как в группах ПО+ВОВВГФ и МАРС на момент выписки из стационара пациенты с отрицательной динамикой тяжести ПЭ отсутствовали. Количество пациентов, у которых отсутствовал какой-либо прогресс в динамике тяжести ПЭ, уменьшалось в зависимости от метода лечения. Так, при использовании КТ количество таких пациентов составляло 6 (37,5%) из 16, ПО - 8 (21,0%) из 38, комбинации ПО и ВОВВГФ - 6 (16,7%) из 36, МАРС - только 2 (7,4%) из 27. Разница между показателями в группах КТ и МАРС была статистически значимой (р <0,05). Снижение тяжести ПЭ на 1 балл на 7-е сутки было достигнуто как при применении КТ (7 из 16 пациентов, 43,7%), так и при использовании всех ЭМЛ: ПО - 25 (65,8%) из 38, комбинация ПО и ВОВВГФ - 23 (63,9%) из 36, МАРС-терапия - 11 (40,7%) из 27 пациентов. При использовании КТ, ПО и комбинации ПО и ВОВВГФ у части пациентов происходило также снижение тяжести ПЭ на 2 балла по сравнению с уровнем ПЭ при поступлении в стационар [2 (12,5%) из 16, 3 (7,9%) из 38 и 7 (19,4%) из 36 больных соответственно], однако более выраженный результат был получен при использовании МАРС - 14 (51,9%) из 27. Вышеуказанная разница в количестве этих пациентов между МАРС, с одной стороны, и КТ, ПО и комбинацией ПО и ВОВВ ГФ, с другой стороны, была статистически значимой (χ2 от 6,67 до 15,78, p <0,05). Следует отметить, что в группе пациентов, у которых использовали МАРС, снижение тяжести ПЭ на 2 балла по сравнению с уровнем при поступлении в стационар наблюдалось уже к 7-му дню лечения, тогда как при применении остальных методов - только к моменту выписки из стационара. При сравнении применявшихся методов лечения пациентов с хронической печёночной недостаточностью экстракорпоральные методы детоксикации оказались статистически значимо эффективнее, чем КТ (р <0,05), причём МАРС-терапия была более эффективной по влиянию на динамику ПЭ в сравнении с комбинацией ПО и ВОВВГФ (р <0,05). Разница в эффективности ПО и комбинации ПО и ВОВВГФ не была статистически значимой (р >0,05, табл. 3). Количество положительно отреагировавших (снижение тяжести ПЭ на 1 и 2 балла) на лечение мужчин было меньше, чем количество женщин: КТ - 5 (45,5%) из 11 и 4 (80,0%) из 5, ПО - 18 (69,2%) из 26 и 10 (83,3%) из 12, ПО+ВОВВГФ - 19 (79,2%) из 24 и 11 (91,7%) из 12 человек соответственно (для всех методов р >0,05). Эффективность МАРС как у мужчин, так и у женщин также была практически одинаковой: 15 (93,4%) из 16 и 10 (90,1%) из 12. Известно, что при применении ПО, комбинации ПО и ВОВВГФ и МАРС происходит элиминация широкого спектра токсичных веществ, включая низкомолекулярные водорастворимые соединения. В процессе использования ЭМЛ было установлено, что у ряда пациентов после сеансов лечения наблюдается положительная динамика, обусловленная удалением из организма этих токсичных веществ, в частности аспартатаминотрансферазы, что приводит к уменьшению степени выраженности ПЭ и улучшению ментального статуса пациентов. Статистический анализ подтвердил, что между тяжестью ПЭ в баллах, ментальным статусом (ТСЧ) и содержанием в крови аспартатаминотрансферазы существует статистически значимая корреляция: тяжесть ПЭ и скорость выполнения ТСЧ - rs=0,854 (р <0,05), тяжесть ПЭ и содержание в крови аспартатаминотрансферазы - rs=0,772 (р <0,05), скорость выполнения ТСЧ и содержание в крови аспартатаминотрансферазы - rs=0,593 (р <0,05). ВЫВОДЫ 1. В отношении снижения тяжести печёночной энцефалопатии экстракорпоральные методы лечения (плазмообмен, комбинация плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации, лечение с использованием молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы) более эффективны по сравнению с консервативной терапией. 2. Из экстракорпоральных методов лечения наиболее эффективным оказалось применение молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы - не в отношении количества пациентов с положительной динамикой, но по степени снижения тяжести печёночной энцефалопатии. Таблица 1 Распределение пациентов по тяжести печёночной энцефалопатии (ПЭ) Метод лечения Количество пациентов в группе Стадии ПЭ (количество пациентов, %) II III IV Консервативная терапия 16 25 62,5 12,5 Плазмообмен 38 65,8 26,3 7,9 Комбинация плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации 36 69,4 26,6 8,3 Молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система 27 7,4 77,8 14,8 © 32. «Казанский мед. ж.», №4. Таблица 2 Количество пациентов (%) с положительной динамикой скорости выполнения теста связи чисел при использовании различных методов лечения Метод лечения Время наблюдения, сутки На момент выписки из стационара 2-е 7-е 14-е Консервативная терапия 0 0 0 18,7 Плазмообмен 10,5 42,1 68,4 78,9 Комбинация плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации 19,4 72,2 83,3 86,1 Молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система 88,9 92,6 92,6 92,6 Рис. 1. Распределение пациентов по тяжести печёночной энцефалопатии (%) при различных методах лечения на момент выписки из стационара. МАРС - лечение с применением молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы; ПО - плазмообмен; ВОВВГФ - высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация; КТ - консервативная терапия. Kutepov.tif Таблица 3 Оценка статистической значимости различий в эффективности методов лечения печёночной энцефалопатии (ПЭ) Метод лечения Критерий соответствия (χ2) КТ ПО ПО+ВОВВГФ МАРС КТ ♦ р <0,05 р <0,05 р <0,05 ПО р <0,05 ♦ р >0,05 р <0,05 ПО+ВОВВГФ р <0,05 р >0,05 ♦ р <0,05 МАРС р <0,05 р <0,05 р <0,05 ♦ Примечание: КТ - консервативная терапия; ПО - плазмообмен; ВОВВГФ - высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация; МАРС - молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система.

About the authors

D E Kutepov

Clinical hospital №1 of the Administrative Department of the President of the Russian Federation

Email: eml@volynka.ru

References

Supplementary files