Assessing the impact of isosorbide mononitrate on sinoatrial node pacemaker activity in patients with III and IV functional class of stable angina

Full Text

Органические нитраты применяют для лечения практически всех форм ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе стабильной и вазоспастической стенокардии. Наличие клинического синдрома стенокардии остаётся основным показанием для включения нитратов в схему лечения таких пациентов. Высокая антиангинальная эффективность позволяет использовать нитраты для профилактики и устранения ангинозных приступов у больных со стабильной стенокардией напряжения. После приёма нитропрепаратов значительно сокращается количество приступов стенокардии и увеличивается толерантность к физической нагрузке [3]. В качестве пролонгированных нитратов при лечении ИБС применяют изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат (ИСМН) [4]. ИСМН представляет собой активный метаболит изосорбида динитрата, что делает его предпочтительным, особенно для больных с сопутствующими заболеваниями печени. Профилактический приём нитратов показан большинству больных ИБС со стабильным течением с целью предупреждения приступов стабильной стенокардии (Ст) и повышения толерантности к физической нагрузке [2]. Вегетотропные эффекты органических нитратов до конца не изучены, что определяет актуальность проводимого исследования. По специально разработанным критериям включения и исключения были отобраны 120 пациентов со Ст III функционального класса (ФК), 42 - со Ст IV ФК. Были выделены следующие группы: - пациенты со Ст III и IV ФК без гипертонической болезни (далее Ст III и IV ФК) - 40 больных (средний возраст 56,4±6,2 года); - пациенты со Ст III и IV ФК с гипертонической болезнью (Ст III и IV ФК ГБ) - 122 человека (средний возраст 58,4±5,8 года); - группа контроля - 42 человека. Все группы были сопоставимы по возрасту. Контрольную группу составили 42 практически здоровых человека (мужчины, средний возраст 52±3,3 года), разнопрофильно обследованных при выполнении целевых научных исследований во время медицинских осмотров. Критерии включения для основных групп наблюдения: наличие признаков стенокардии согласно национальным рекомендациям 2008 г. [1], возраст 40-65 лет, мужской пол, согласие пациента на участие в исследовании (информированное согласие получено в соответствии с протоколом этического комитета №9 от 11.09.2006). Критерии исключения для основных групп наблюдения: наличие абсолютных и относительных противопоказаний к назначению органических нитратов, наличие сопутствующей патологии, способной исказить результаты ритмокардиографии (РКГ), женский пол. Помимо стандартных методов исследования (электрокардиография, эхокардиография, велоэргометрия, суточное мониторирование электрокардиограммы), использовали РКГ высокого разрешения на диагностическом комплексе КАП-РК-01-«Микор» (Миронова Т.Ф., Миронов В.А., г. Челябинск, регистрационное удостоверение №ФС 02262005/2447.06) с временным и спектральным анализом волновой структуры синусового ритма сердца. Регистрация, хранение в памяти компьютера и анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) производились с точностью 1000 Гц (до 1,0 мс), в записях по 260-300 интервалов RR. Одновременно с построением ритмокардиограммы на мониторе в реальном текущем времени регистрировали электрокардиограмму. Основу метода составляет оценка периферической вегетативной регуляции в синоатриальном водителе ритма и степени влияния на неё гуморально-метаболической среды [6]. ВСР исследовали исходно лёжа (ph), а также в четырёх стимуляционных пробах: Vm - Вальсальвы-Бюркера; рА - Ашнера; АОР - активной ортостатической; PWC120 - пробе с физической нагрузкой синхронно с электрокардиографией. Анализировали следующие показатели: RR - средняя величина межсистолических интервалов на анализируемом стационарном участке ритмокардиограммы, SDNN - средняя величина квадратического отклонения от среднестатистической величины интервалов. При разделении волновой структуры на частотные характеристики исчислялись три абсолютных показателя среднеквадратического отклонения гуморальных, симпатических и парасимпатических волн - sl, sm, ss. В спектральном анализе выделялись доли трёх частотных колебаний в общем спектре волн ВСР, принятом за 100%, - VLF%, LF%, HF% составляющие спектра. Это наиболее чувствительные показатели соотношения трёх регулирующих факторов. Последний показатель, амплитуда дыхательной аритмии (ARA) - средняя величина всех высокочастотных удлинений интервалов относительно RR на анализируемой ритмокардиограмме. Сопоставляли записи одинаковой длины, по 300 интервалов. Тесты при РКГ-исследовании: tAB - абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки А в секундах; DRR - величина максимальной реакции на стимул, выраженная в процентах относительно исхода; tr - абсолютное время восстановления после действия стимула до 95% величины исходного среднего интервала (в активной ортопробе - до 75% исходного уровня). В каждой группе после исходной РКГ проводили фармакологическую пробу с ИСМН (моносаном, 20 мг), через 1 ч после приёма этого препарата [2] повторно регистрировали данные РКГ. Статистическую обработку осуществляли с помощью метода прикладной статистики «StatPlus 2009». При сравнении показателей ВСР у группы контроля и больных Ст использовали гетероскедастический t-тест для независимых выборок, при сравнении изучаемых параметров до и после ИСМН применяли парный двухвыборочный тест для зависимых выборок. Распределение во всех исследуемых группах было нормальным. При сравнительном анализе группы контроля и Ст III и IV ФК необходимо отметить следующее. У больных ИБС по сравнению со здоровыми в ph, Vm, pA и PWC120 регистрируется статистически значимое укорочение межсистолических промежутков RR, значительное снижение общей ВСР: в АОР снизилась SDNN в 1,5 раза, в остальных пробах - более чем в 2 раза. Подобные сдвиги произошли за счёт снижения амплитуды гуморально-метаболических волн в 1,5 раза, симпатических - в 2 раза, а парасимпатических - в 4 раза (в АОР - в 2,5 раза). Более чем в 3 раза произошло уменьшение ARA во всех периодах (в АОР - в 2,5 раза) у пациентов со Ст III и IV ФК. У пациентов с Ст III и IV ФК регистрируется увеличение доли гуморально-метаболических волн в 2 раза (в АОР - в 1,5 раза). У исследуемой категории пациентов симпатическая спектральная характеристика менялась неоднозначно: была тенденция к возрастанию в ph и PWC120, в остальных пробах падала, причём статистически достоверно в АОР. Достоверно уменьшалась парасимпатическая составляющая вегетативного спектра: в ph, Vm, pA - в 2,5 раза, в АОР и PWC120 - в 2 раза, что является негативным моментом, так как в норме парасимпатическая регуляция должна преобладать. Также отрицательным было снижение выраженности реакции на стимул во всех пробах, с другой стороны, время достижения максимальной реакции на стимул вело себя неоднозначно: статистически достоверно увеличивалось в АОР и уменьшалось в PWC120. Время восстановления после влияния стимула достоверно удлинилось в АОР. При анализе ВСР у больных Ст III и IV ФК ГБ в сравнении с контролем обращает на себя внимание статистически достоверное снижение RR и, следовательно, увеличение частоты сердечных сокращений во всех пробах, что может быть связано с активацией симпатоадреналовой системы в ответ на периферическую вазодилатацию. SDNN снизилась у пациентов со Ст III и IV ФК ГБ по сравнению с группой контроля в 2,5 раза, в АОР - в 1,5 раза. Подобные изменения произошли, вероятнее всего, за счёт падения амплитуды всех волн вегетативных регуляций: гуморально-метаболических - в 1,5 раза, симпатических - в 2 раза, парасимпатических - в 4 раза (в АОР - в 2 раза, в PWC120 - в 5 раз). Доля гуморально-метаболической регуляции увеличилась приблизительно в 2,5 раза во всех периодах, доля симпатической достоверно уменьшилась в рА и АОР, гуморально-метаболической - в 2,5 раза, в PWC120 - в 3 раза. Снизилась реакция на стимул во всех пробах, в большей степени в PWC120 - в 3,5 раза. Возросло время достижения максимальной реакции на стимул в АОР и PWC120, а время восстановления достоверно выросло в АОР. Подобные сдвиги неблагоприятны, так как в норме парасимпатическая реакция должна преобладать, должны быть своевременными реакции на стимулы, время их возникновения и восстановления. При анализе показателей ВСР в группе Ст III и IV ФК (табл. 1) обращает на себя внимание после приёма ИСМН значительное снижение SDNN в PWC120 за счёт статистически значимого подавления амплитуды всех волн вегетативной регуляции: σl, σm, σs, в рА за счёт понижения σm, σs (σl не претерпел существенных изменений), в ph SDNN увеличился за счёт роста амплитуды гуморальнометаболических флюктуаций при снижении парасимпатических, в АОР повышение SDNN произошло за счёт возрастания σl и σm. Отмечен достоверный рост симпатической спектральной составляющей (LF%) в pA (p <0,05), PWC120 (p <0,01), гуморально-метаболической (VLF%) в ph, Vm, pA при снижении LF% в Vm (p <0,01)и парасимпатической (HF%) во всех пробах. После приёма ИСМН в группе пациентов Ст III и IV ФК ГБ (табл. 2) отмечено увеличение SDNN в ph, Vm, pA за счёт увеличения амплитуды гуморально-метаболических волн (а в PWC120 - только симпатических) при снижении парасимпатических. Произошло падение HF% за счёт сдвига в сторону симпатической регуляции во всех пробах, кроме АОР, а в Vm, AOP и PWC120 - ещё и в сторону гуморально-метаболической регуляции, что неблагоприятно с позиций РКГ, так как в норме парасимпатическая регуляция должна преобладать. Влияние ИСМН (моночинкве) в сравнении с нитроглицерином и изосорбида динитратом на ВСР ранее оценивалась В.А. Милягиным и А.А. Горячевой с помощью метода кардиоинтервалографии [5]. Они показали, что ИСМН снижал моду, что было эквивалентом симпатической регуляции, снижал индекс напряжения, отражающий включение в регуляцию кровообращения более высоких уровней центральной нервной системы, что являлось благоприятным моментом. С другой стороны, в нашей работе метод РКГ высокого разрешения позволил выявить вегетативные диcрегуляции синоатриального узла, возникающие под действием ИСМН. ВЫВОДЫ 1. Ритмокардиография служит высокоразрешающим методом, способным оценивать влияние нитратов на вариабельность сердечного ритма. 2. У пациентов со стенокардией после применения изосорбида мононитрата получено усиление гуморально-метаболической и симпатической регуляции при снижении парасимпатической, что является неблагоприятным ритмокардиографическим признаком, так как в норме парасимпатическое влияние должно преобладать. 3. Менее выраженная вегетативная дисрегуляция сердечного ритма после приёма изосорбида мононитрата (моносана) отмечена в группе больных стабильной стенокардией III и IV функционального класса в сочетании с гипертонической болезнью в сравнении с больными только стабильной стенокардией III и IV функционального класса. Таблица 1 Результаты анализа периферической автономной фармакодинамики изосорбида мононитрата у больных стабильной стенокардией III и IV ФК (верхняя строка n1=40 - до приёма, вторая строка n2=40 - после приёма) Показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР) Рh - исходные данные в покое Vm - проба Вальсальвы-Бюркера pA - проба Ашнера Аор - активная ортостатическая проба PWC120 - проба с субмаксимальной физической нагрузкой SDNN - стандартная дисперсия всех волн ВСР, с 0,02±0,007 0,022±0,01 Т=1,504 Р=0,151 0,021±0,01 0,015±0,01 Т=3,58 Р=0,016 0,02±0,008 0,017±0,011 Т=2,721 Р=0,015 0,02±0,009 0,023±0,008 Т=3,894 Р=0,001 0,02±0,01 0,013±0,011 Т=3,75 Р=0,02 σl - амплитуда очень низкочастотных волн СР, с 0,018±0,006 0,02±0,008 Т=1,996 Р=0,049 0,018±0,007 0,018±0,009 Т=0,325 Р=0,749 0,018±0,006 0,018±0,009 Т=0,001 Р=0,998 0,016±0,007 0,018±0,005 Т=2,341 Р=0,032 0,025±0,011 0,018±0,009 Т=3,443 Р=0,004 σm - амплитуда низкочастотных симпатических волн СР, с 0,013±0,006 0,013±0,006 Т=0,669 Р=0,513 0,016±0,007 0,011±0,005 Т=6,594 Р=0 0,012±0,005 0,011±0,006 Т=1,23 Р=0,236 0,009±0,004 0,012±0,006 Т=3,265 Р=0,005 0,012±0,005 0,011±0,006 Т=0,812 Р=0,43 σs - амплитуда высокочастотных парасимпатических волн СР, с 0,014±0,006 0,013±0,008 Т=0,864 Р=0,4 0,017±0,01 0,009±0,01 Т=7,445 Р=0 0,016±0,009 0,01±0,009 Т=4,004 Р=0,0004 0,007±0,003 0,007±0,004 Т=0,624 Р=0,541 0,011±0,006 0,008±0,004 Т=2,222 Р=0,043 VLF% - доля очень низкочастотных волн СР, % 46,417±23,128 52,817±20,766 Т=3,08 Р=0,008 37,85±16,231 60,45±22,555 Т=8,492 Р=0,942 45,45±20,704 54,25±21,677 Т=3,067 Р=0,007 65,2±8,727 66,617±11,781 Т=0,338 Р=0,74 65,26±26,632 65,72±14,682 Т=0,062 Р=0,951 LF% - доля низкочастотных симпатических волн СР, % 22,733±8,803 21,833±9,886 Т=0,458 Р=0,653 29,133±12,772 21,033±9,112 Т=3,009 Р=0,008 20,5±8,169 24,3±11,88 Т=2,139 Р=0,047 20,2±6,777 23,133±10,424 Т=1,041 Р=0,312 16,38±7,882 21,44±7,444 Т=3,283 Р=0,007 HF% - доля высокочастотных парасимпатических волн СР, % 30,833±18,443 25,383±14,01 Т=2,226 Р=0,035 33,033±25,426 18,533±10,966 Т=4,994 Р=0,0001 34,083±15,826 21,467±9,728 Т=3,211 Р=0,005 14,633±8,174 10,3±7,892 Т=1,98 Р=0,049 18,38±8,919 12,82±6,379 Т=2,88 Р=0,025 DRR - величина максимальной реакции на стимул, % - 14,65±6,304 16,417±7,441 Т=1,075 Р=0,298 13,967±5,71 10,168±5,37 Т=1,554 Р=0,139 -15,667±6,592 -16,683±5,77 Т=0,694 Р=0,497 -9,92±4,396 -10,86±3,706 Т=0,424 Р=0,678 tAB - абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки, с - 5,175±2,609 5,38±3,057 Т=0,649 Р=0,525 9,866±3,591 10,331±5,733 Т=0,348 Р=0,732 16,42±2,997 14,423±2,044 Т=3,389 Р=0,004 36,298±11,021 21,276±6,997 Т=5,148 Р=0,0001 tr - абсолютное время восстановления после действия стимула, с - 11,682±5,884 10,658±4,18 Т=0,485 Р=0,634 16,967±8,152 15,707±7,862 Т=0,247 Р=0,808 23,023±7,4 18,211±8,23 Т=1,947 Р=0,068 52,464±21,715 48,604±18,204 Т=0,315 Р=0,758 Примечание: ФК - функциональный класс; СР - сердечный ритм. Показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР) Ph - исходные данные в покое Vm - проба Вальсальвы-Бюркера pA - проба Ашнера Аор - активная ортостатическая проба PWC120 - проба с субмаксимальной физической нагрузкой SDNN - стандартная дисперсия всех волн ВСР, с 0,02±0,009 0,023±0,01 Т=2,738 Р=0,008 0,019±0,009 0,02±0,009 Т=1,083 Р=0,282 0,018±0,008 0,021±0,01 Т=3,247 Р=0,002 0,02±0,008 0,02±0,009 Т=0,4 Р=0,69 0,019±0,009 0,021±0,01 Т=1,103 Р=0,277 σl - амплитуда очень низкочастотных волн СР, с 0,017±0,007 0,022±0,01 Т=4,29 Р=0,0001 0,017±0,008 0,018±0,008 Т=1,283 Р=0,203 0,017±0,006 0,019±0,008 Т=2,258 Р=0,027 0,017±0,008 0,017±0,008 Т=0,189 Р=0,851 0,019±0,008 0,019±0,0007 Т=0,342 Р=0,734 σm - амплитуда низкочастотных симпатических волн СР, с 0,011±0,005 0,012±0,005 Т=1,541 Р=0,128 0,01±0,005 0,011±0,004 Т=1,57 Р=0,121 0,009±0,004 0,012±0,005 Т=5,584 Р=0 0,01±0,003 0,01±0,004 Т=0,508 Р=0,613 0,011±0,004 0,013±0,005 Т=1,547 Р=0,13 σs - амплитуда высокочастотных парасимпатических волн СР, с 0,01±0,006 0,008±0,004 Т=3,661 Р=0,0005 0,009±0,004 0,008±0,003 Т=0,944 Р=0,348 0,009±0,004 0,01±0,004 Т=0,977 Р=0,332 0,007±0,003 0,007±0,004 Т=0,681 Р=0,498 0,009±0,004 0,01±0,004 Т=1,349 Р=0,185 VLF% - доля очень низкочастотных волн СР, % 57,617±16,222 55,935±16,096 Т=0,42 Р=0,678 52,709±14,907 55,261±19,541 Т=0,741 Р=0,467 58,017±15,098 53,461±15,43 Т=1,079 Р=0,292 61,109±18,05 66,065±14,192 Т=1,74 Р=0,096 55,771±18,261 59,359±16,168 Т=0,58 Р=0,57 LF% - доля низкочастотных симпатических волн СР, % 20,348±9,003 29,613±12,362 Т=2,712 Р=0,013 25,304±14,841 30,874±15,158 Т=1,477 Р=0,154 22,761±14,39 31,63±13,512 Т=2,577 Р=0,017 26,13±12,502 23,974±10,348 Т=0,819 Р=0,422 21,318±10,841 25,618±12,671 Т=0,806 Р=0,432 HF% - доля высокочастотных парасимпатических волн СР, % 22,03±15,985 14,457±7,339 Т=2,851 Р=0,009 21,987±10,407 13,891±7,757 Т=3,287 Р=0,003 19,235±11,113 14,913±11,975 Т=1,9 Р=0,125 12,778±11,183 9,978±9,829 Т=2,09 Р=0,076 22,912±10,09 15,035±7,905 Т=6,79 Р=0 DRR - величина максимальной реакции на стимул, % - 17,63±15,903 24,67±12,249 Т=1,329 Р=0,197 8,709±6,589 7,509±8,12 Т=0,654 Р=0,52 -16,057±19,882 -17,561±6,941 Т=0,391 Р=0,7 -12,294±9,124 -8,012±10,047 Т=1,631 Р=0,122 tAB - абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки, с - 4,842±2,331 4,951±2,072 Т=0,188 Р=0,852 8,429±3,438 7,19±2,875 Т=1,512 Р=0,145 20,451±9,084 21,388±8,804 Т=0,382 Р=0,706 34,342±30,194 33,509±27,511 Т=0,166 Р=0,87 tr - абсолютное время восстановления после действия стимула, с - 12,325±11,357 10,623±7,482 Т=0,653 Р=0,521 16,614±15,468 13,167±10,025 Т=1,706 Р=0,102 41,019±31,22 38,957±18,271 Т=0,202 Р=0,842 50,498±22,132 56,412±18,126 Т=1,117 Р=0,281 Примечание: ФК - функциональный класс; СР - сердечный ритм. Таблица 2 Результаты анализа периферической автономной фармакодинамики изосорбида мононитрата у больных стабильной стенокардией III и IV ФК и гипертонической болезнью (верхняя строка n1=122 - до приёма, вторая строка n2=122 - после приёма)

About the authors

E A Safronova

Chelyabinsk State Medical Academy, Chelyabinsk, Russia

Email: safronova68@rambler.ru

I M Shadrina

Chelyabinsk State Medical Academy, Chelyabinsk, Russia

References

Supplementary files