Соматические нарушения при аутизме как один из факторов нарушения поведения и социального взаимодействия

Полный текст

Расстройства аутистического спектра (РАС) — актуальная проблема мирового масштаба по ряду медицинских и сопряжённых с ними научных дисциплин. Аутизм по мере новых нейрофизиологических, нейропсихологических, фармакологических и генетических достижений в его изучении открывает перед исследователями всё новые задачи, что поддерживает постоянный научный интерес к его изучению [1–3].

В связи с неоднозначными подходами к оценке аутистических расстройств в разных странах распространённость аутизма у детей колеблется от 4 до 26 случаев на 10 тыс. детского населения, причём у мальчиков она в 4–4,5 раза выше, чем у девочек [4]. Важно отметить, что распространённость РАС в мире растёт: 1/2000–1/2500 детского населения — до 1990-х годов, 1/476–1/323 — в 1990-е годы, 1/91–1/169 — после 2000 г. Анализ данных позволяет заключить, что «эпидемия аутизма» не отражает истинного увеличения заболеваемости, а объясняется большей осведомлённостью общества и врачей, а также расширением диагностических критериев [5–9].

Согласно современным представлениям, РАС — гетерогенная группа нарушений психического развития, характеризующихся расстройством способности к социальному взаимодействию, ограничением интересов и стереотипным поведением. Признаки РАС начинают проявляться в раннем детском возрасте и далее персистируют [10, 11].

Для аутизма типична полисистемность нарушений, причём неврологические изменения, как правило, сопровождаются соматическими, чаще всего затрагивающими кишечник, поджелудочную железу, нередко — лёгкие, тазовые органы, почки, надпочечники и другие органы [12, 13]. Не удивительно, что смертность от соматических причин у таких детей в 3–10 раз и более (в зависимости от тяжести аутизма) превышает смертность здоровых детей соответствующих возрастных групп [14].

В этиологии РАС важную роль играет сочетанное неблагоприятное воздействие биологических и социальных факторов — генетических, эпигенетических, инфекционных, аутоиммунно-иммунных, метаболических, нутрициональных и токсических. Современные исследования демонстрируют высокую значимость в развитии аутизма хромосомных и генетических мутаций [15–17]. В то же время в патогенезе аутизма могут участвовать самые разные факторы среды: техногенное воздействие, несбалансированное питание, нарушения микробиоценоза, микроволновые излучения, способные вызывать стойкие изменения в организме женщины во время беременности, пагубно влияющие на развивающийся плод [18, 19].

РАС следует рассматривать как группу мультисистемных заболеваний, при которых возникают патологические изменения в разных органах, причём, помимо центральной нервной системы, нарушаются функции желудочно-кишечного тракта, вегетативной нервной системы и иммунных процессов [20]. Во многих исследованиях сообщают о высокой распространённости желудочно-кишечных симптомов у аутичных людей [21].

Оценки распространённости желудочно-кишечной проблемы у детей с РАС варьируют от 9 до 70% [22–25], но частота может даже достигать 91% [26]. Эти проблемы способны варьировать от лёгкого гастроэзофагеального рефлюкса до более серьёзных симптомов, таких как хронический запор, боль в животе и постоянная диарея [27, 28]. Наиболее часто встречается хронический запор (в среднем 22%) [23].

Функциональное взаимодействие желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы обусловлено наличием различных связей и включает вегетативную нервную, иммунную и нейроэндокринную системы.

Особое значение в нарушениях желудочно-кишечного тракта и патогенезе РАС имеет микробиота кишечника — сложное бактериальное сообщество, расположенное в желудочно-кишечном тракте [21, 29]. Существуют убедительные доказательства того, что кишечная микробиота влияет на развитие мозга [30], нейрогенез [31] и взаимодействует с кишечной и центральной нервной системами через связь по оси кишечника и мозга [32, 33]. Это взаимодействие происходит, по-видимому, за счёт продукции и секреции множества биологически активных соединений — нейромедиаторов, гормонов, кофакторов, ростовых факторов, модулируя иммунные, гормональные и нервные функции организма человека [31].

Под воздействием внешних и внутренних факторов микробиота меняет проницаемость кишечного и гематоэнцефалического барьеров, и в этом случае метаболиты, вырабатываемые изменённой микробиотой, могут попадать в кровоток и центральную нервную систему, тем самым нарушая её функционирование [21]. Так, микробиота способна синтезировать и высвобождать продукты (нейротоксины, нейромедиаторы, липополисахариды, амилоиды и т.п.), которые могут негативно влиять на нейрохимию центральной нервной системы, способствуя развитию и/или прогрессированию различных заболеваний, включая РАС [34].

Доказано, что между микробиотами кишечника здоровых детей и детей-аутистов есть ярко выраженные различия [35], а направленная индивидуальная коррекция зачастую ведёт к нормализации или существенному улучшению социально-коммуникативного поведения и других девиаций, типичных для детей с аутизмом [14].

В основе механизма взаимодействия микробиоты с нервной системой, возможно, лежит модуляция нейротрансмиттеров хозяев и связанных с ними путей. Основные участники этого взаимодействия — дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, ацетилхолин, глутамат и гистамин, которые играют важную роль в патогенезе аутистического расстройства [36, 37].

Изменение микробиоты кишечника и нарушение модуляции нейротрансмиттеров при аутизме играют немаловажную роль не только в поведенческих нарушениях, таких как тревожность [38] и депрессия [39], но и в нарушениях моторики кишечника [40] и висцеральной боли [41]. Более того, эти симптомы усугубляются многочисленными нарушениями вегетативной регуляции, которые были зарегистрированы у детей с аутизмом.

У аутичных людей проявляются многие симптомы повышенной исходной симпатической активности и плохой вегетативной регуляции, что приводит к снижению парасимпатического тонуса [42], о чём свидетельствуют желудочно-кишечные расстройства (запоры и расстройства желудка) [43, 44], снижение дыхательных индуцированных синусовых аритмий сердца (изменение вагусного, или парасимпатического, тонуса) [45–47] и усиление реакции кожной проводимости [48].

В настоящее время полагают, что дисфункция вегетативной нервной системы у детей имеет отношение к развитию у них когнитивных, аффективных и поведенческих нарушений, подтверждена также роль вегетативной нервной системы в развитии у ребёнка социальных навыков [49–53].

Выдвинуты гипотезы о наличии в патогенезе аутизма чувствительности к глютену, главным образом основанные на теории экзорфиновой интоксикации: через слизистую оболочку кишечника в кровь проникают негидролизованные белки типа глютена и казеина. Большое количество коротких пептидов вызывает иммунный ответ, что отражается непосредственно на нервной системе путём токсического действия на нервные клетки. В результате дефицита кишечных пептидаз в просвете кишки при РАС может также появляться избыточное количество непереваренных пептидов [54].

Нарушения проницаемости и кишечного пищеварения — факторы, положенные в основу опиоидной гипотезы патогенеза аутизма, выдвинутой P. Shattock и соавт. [55]. Эта гипотеза подтверждается исследованием Eufemia и соавт. [56], в котором показано, что нарушения кишечной проницаемости выявлены у 9 из 21 ребёнка с РАС, при этом у 40 детей контрольной группы подобных нарушений не было.

Однако существует ряд исследований, которые в корне опровергают выводы по эффективности безглютеновой диеты. Так, Buie [57] провёл анализ всех имеющихся на тот момент исследований по поводу эффективности такой диеты при аутизме и пришёл к выводу, что в настоящее время нет достаточных доказательств в поддержку использования безглютеновой диеты в лечении аутизма.

Особое место занимают исследования, посвящённые взаимодействию у пациентов с РАС нервной и иммунной систем. Регуляцию взаимодействия этих систем обеспечивают специфические белки — цитокины, синтезируемые лейкоцитами и другими клетками организма. Как правило, противовоспалительные факторы синтезируют лимфоциты, а провоспалительные — моноцитарно-макрофагальные клетки. Большинство исследователей иммунного статуса пациентов с аутизмом сообщают о повышении уровня провоспалительных цитокинов [58]. Именно эти цитокины и нейротропные аутоантитела могут быть ведущими факторами в развитии и поддержании воспалительных изменений в стенках желудочно-кишечного тракта и поведенческих (неврологических) нарушений у детей-аутистов [59].

Описано наличие различных нарушений функций иммунной системы у людей с РАС, которые выражаются в виде пищевой аллергии, аллергического ринита и атопического дерматита [60, 61], а также аутоиммунных расстройств, таких как псориаз [62].

На модели аутизма на животных, индуцированной пренатальным воздействием вальпроевой кислоты, в экспериментальной группе обнаружен уменьшенный размер вилочковой железы (тимуса) по сравнению с контрольными животными [63]. Это указывает на то обстоятельство, что развитие T-клеток также может быть нарушено при аутизме, а это способно стать причиной дисфункций как Т-, так и В-клеток, наблюдаемых при РАС, включая нейровоспаление.

Анализ представленных материалов научных публикаций свидетельствует о гетерогенности РАС и взаимосвязи нейробиологических механизмов при развитии нервно-психических, соматических и иммунных нарушений. Более того, нарушения в соматической сфере способны приводить к негативным изменениям функций центральной нервной системы и вызывать различные поведенческие и коммуникативные нарушения. Выявление спектра этих нарушений, а также изучение механизмов их развития и взаимосвязи — актуальная проблема, решение которой может иметь большое значение при определении тактики комплексной терапии пациентов с РАС.

 

Работа частично выполнена при финансовой поддержке РФФИ и Правительства Республики Татарстан в рамках научных проектов №18-44-160009 и 18-00-01658-КОМФИ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Дарья Викторовна Иванова

Казанский государственный медицинский университет

Email: auziganshin@gmail.com
г. Казань, Россия

Ирина Ивановна Сёмина

Казанский государственный медицинский университет

Email: auziganshin@gmail.com
г. Казань, Россия

Айрат Усманович Зиганшин

Казанский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: auziganshin@gmail.com
г. Казань, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы