Pathogenetic features of the hepatobiliary system damage in patients with metabolic syndrome

Full Text

Метаболический синдром — одна из самых актуальных проблем современной медицины, не случайно эксперты Всемирной организации здравоохранения охарактеризовали этот синдром как «пандемию XXI века». Распространённость метаболического синдрома в популяции по самым скромным подсчётам приближается к 20–40%, и в последнее время наметилась чёткая тенденция к росту данной патологии, преимущественно среди людей среднего и молодого возраста [9]. Вместе с тем растёт и количество патологических состояний, неразрывно связанных с метаболическим синдромом. Ещё в 1989 г. J. Kaplan применил по отношению к данной патологии определение «смертельный квартет», а уже через 5 лет G. Enzi заговорил о «смертельном секстете». В настоящее время доказана и не подвергается сомнению связь метаболического синдрома с артериальной гипертензией, абдоминальным типом ожирения, неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), атерогенной дислипидемией, инсулинорезистентностью и связанными с ней нарушениями углеводного обмена (вплоть до развития сахарного диабета), гиперурикемией и/или подагрой [22]. В большинстве проведённых исследований достоверно показано, что именно с ожирения и развивающейся на его фоне инсулинорезистентности начинается патогенетический каскад развития заболеваний, входящих в понятие метаболического синдрома. При этом подчёркивается, что особое значение имеет не столько факт наличия ожирения, сколько его тип [43]. В настоящее время абдоминальную жировую ткань называют эндокринным органом, который синтезирует различные метаболически и иммунологически активные молекулы, приводящие к запуску системной воспалительной реакции [25]. К примеру, показано, что висцеральные адипоциты могут самостоятельно секретировать такие молекулы, как фактор некроза опухоли α (ФНОα) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [21]. Известно, что ФНОα напрямую угнетает передачу в клетку инсулинового сигнала, активирует липогенез в жировой ткани, увеличивая содержание свободных жирных кислот как в крови, так и внутриклеточно, с реализацией их цитотоксического эффекта и способности вызывать инсулинорезис­тентность [37]. Кроме того, под действием ИЛ-6 и ФНОα усиливается синтез гепатоцитами молекул острой фазы воспаления: С-реактивного белка, фибриногена, гаптоглобина, сывороточного амилоида А, комплемента, сиаловых кислот [33]. В ряде исследований с участием лиц с высоким индексом массы тела было продемонстрировано статистически значимое повышение содержания в крови С-реактивного белка у пациентов с абдоминальным типом ожирения [30]. В последние десятилетия в развитии инсулинорезистентности большое внимание уделяют системе протеогормонов (адипокинов), продуцируемых жировой тканью. В 1994 г. был выделен первый адипокин — лептин, годом позже был открыт адипонектин, а в 2000 г. появились первые сведения о резистине. Основными адипокинами, потенцирующими эффект инсулина, являются адипонектин и лептин, резистин наоборот способствует снижению чувствительности периферических тканей к инсулину. Адипонектин уменьшает синтез свободных жирных кислот жировой тканью, стимулирует образование гликогена в печени, повышает синтез противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10, антагонист рецептора ИЛ-1, а через подавление ядерного фактора транскрипции NF-kB уменьшает процессы воспаления, апоптоза и фиброза [11, 28]. Лептин повышает β-окисление жирных кислот, стимулирует активацию макрофагов и моноцитов, которые синтезируют провоспалительные цитокины — ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-1 [21]. В настоящее время активно изучают профибротические эффекты лептина [15]. Показано, что у пациентов с ожирением отмечается достоверное снижение сывороточной концентрации адипонектина и повышение уровня лептина [11, 14]. Таким образом, с уверенностью можно говорить о чёткой взаимосвязи между воспалением и ожирением, что привело некоторых исследователей к выводу об интегративной роли воспаления при метаболическом синдроме [22]. Нарушения липидного обмена в организме человека обязательно сопровождаются нарушением функций печени. Печень при наличии метаболического синдрома не только участвует в развитии атерогенной дислипидемии [23, 48], но и сама выступает в качестве органа-мишени [29, 44]. НАЖБП включает спектр дисметаболичес­ких изменений, в основе которых лежит чрезмерное внутри- и внеклеточное накопление жира с последующим изменением функциональной активности гепатоцитов, развитием воспаления и фиброза [12, 24]. Обязательным условием при этом является отсутствие указаний на употребление пациентом алкоголя в гепатотоксичных дозах (то есть более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г — для женщин). Термин НАЖБП («non-alcoholic fatty liver disease») был введён в 2000 г., а в 2003 г. ведущие эксперты на конференции Американской ассоциации по исследованию болезней печени предложили определять жировой гепатоз как накопление липидов (в виде триглицеридов) в печени свыше 5–10% её массы или наличие более 5% гепатоцитов, содержащих отложения липидов [35, 42]. Тогда же был впервые сформулирован постулат о том, что НАЖБП наряду с ожирением, артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа и дислипидемией представляет собой компонент метаболического синдрома и формируется уже на ранних этапах его развития [40]. НАЖБП — самое распространённое хроническое заболевание печени в индустриально развитых странах [18]. По оценкам экспертов около 400 млн человек во всём мире страдают ожирением, у 95–100% из них диагностируют НАЖБП, причём 20–47% этого количества приходится на долю неалкогольного стеатогепатита с характерным повышением активности аминотрансфераз [19]. Долгое время считали, что НАЖБП имеет доброкачественный характер, однако в настоящее время доказано, что у 27–50% пациентов в ближайшие 10 лет развивается фиброз печени, а у каждого пятого пациента отмечается прогрессирование фиброза в цирроз [39]. Согласно литературным данным, 60–80% случаев криптогенного цирроза формируется в исходе НАЖБП. Летальность пациентов на фоне цирроза печени данной этиологии составляет 30–40%, что сопоставимо с таковой при хроническом вирусном гепатите С [41]. В США 2–6% общего числа трансплантаций печени выполняют больным неалкогольным стеатогепатитом на стадии декомпенсированного цирроза печени [14, 27]. По данным эпидемиологического исследования согласно протоколу DIREG_L_01903 распространённость НАЖБП в России составляет 27% (стеатоз — 21,7%, стеатогепатит — 4,5%, цирроз печени — 0,8%), наибольшее число пациентов было выявлено в возрастной группе 48 лет и старше. Однако при тщательном изучении анамнеза и медицинской документации обнаружено, что выставлен этот диагноз был лишь у 1% всех обследованных [4]. Патогенез НАЖБП представляет собой сложный многофакторный процесс. Именно абдоминальное ожирение и связанная с ним инсулинорезистентность могут выступать в качестве инициирующего фактора повышенного отложения липидов в гепатоцитах [36, 45]. Висцеральная жировая ткань по сравнению с подкожной жировой тканью богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с системой воротной вены. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность β-адренорецепторов, особенно типа β3, рецепторов к андрогенам, кортикостероидам и обладают низкой плотностью α2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Всё это определяет низкую чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина и высокую — к липолитическому действию катехоламинов [5, 8]. При этом в адипоцитах сальника и брыжейки происходит усиленный распад триглицеридов до свободных (неэстерифицированных) жирных кислот, которые попадают прямо в печень по типу облегчённой диффузии через портальную вену [20]. Неэстерифицированные жирные кислоты стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, уменьшают его печёночный клиренс и ухудшают чувствительность периферических тканей к инсулину, что приводит к прогрессированию гиперинсулинемии [10]. Избыточное поступление свободных жирных кислот в гепатоциты приводит к усилению синтеза триглицеридов de novo, большая часть из которых связывается с апопротеинами и в виде липопротеинов очень низкой плотности выделяется в кровь [29]. Часть неэстерифицированных жирных кислот вовлекается в глюконеогенез, в результате чего в печени синтезируется избыточное количество глюкозы, тормозятся захват и разрушение инсулина гепатоцитами. Всё это способствует поддержанию гиперинсулинемии и развитию инсулинорезистентности на уровне печёночной ткани [19]. Кроме того, в условиях повышенного притока неэстерифицированных жирных кислот к печени происходит разобщение процессов окисления и фосфорилирования на внутренней мембране митохондрий, возрастает роль ω-микросомального окисления, что сопровождается накоплением активных форм кислорода. Реактивные кислородные радикалы повреждают комплексы дыхательной цепи, способствуют нарушению тока электронов в митохондриях, что ведёт к дальнейшему накоплению кислородных радикалов [50]. С другой стороны, сами свободные жирные кислоты способны оказывать прямое повреждающее действие на гепатоциты. Кроме того, неэстерифицированные жирные кислоты могут вызывать апоптоз клеточных структур путём активации лизосомального пути и повышенного синтеза печенью и жировой тканью ФНОα [17, 38]. В развитии иммунной воспалительной реакции в печени ключевую роль играет дисбаланс в системе про- и противовоспалительных цитокинов. Биологические эффекты ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНОα сходны, однако ИЛ-6 больше, чем ФНОα и ИЛ-1 [40], влияет на синтез гепатоцитами белков острой фазы воспаления [24, 25]. По данным других авторов, ИЛ-6, выделяясь позже, чем ИЛ-1 и ФНОα, относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции [17]. В проведённых нами исследованиях установлено значительное увеличение синтеза ФНОα у больных НАЖБП уже на ранних стадиях, когда ещё нет значительных клинических проявлений и изменений в биохимическом анализе крови [1]. Кроме того, мы выявили, что один из первых биохимических маркёров, ассоциированный с повышением активности ФНОα, — увеличение синтеза γ-глутамилтранспептидазы, также установили корреляцию между повышением её активности и увеличением сывороточной концентрации мат­риксной металлопротеиназы-9 [2]. Принимая во внимание, что ФНОα запускает синтез этой металлопротеиназы [17], можно установить, что при повышении его активности происходят активация металлопротеиназы-9 и одновременный запуск синтеза γ-глутамилтранспептидазы, указывающие на прогрессирование иммунологических нарушений в ткани печени и переход стеатоза в стеатогепатит [2]. В этих условиях снижается скорость β-пероксисомного окисления, вследствие чего возникает дефицит аденозинтрифосфата в клетке, создающий предпосылки к запуску перекисного окисления липидов и накоплению в клетке высокотоксичного малонового диальдегида, который повышает секрецию тромбоцитами сис­темы воротной вены трансформирующего фактора роста α и макрофагами печени трансформирующего фактора роста β, а также вызывает образование телец Мэллори путём связывания цитокератинов [19, 29]. Под действием продуктов перекисного окисления липидов и цитокинов, прежде всего трансформирующего фактора роста β, происходит превращение звёздчатых клеток Ито в миофибробласты — основные продуценты коллагена [24]. Это способствует формированию фиброзных изменений ткани печени и последующему цирротическому перерождению. Накопленные данные по изучению особенностей клинического течения и анализ распространённости различных заболеваний, сопутствующих метаболическому синдрому, наводят на мысль об ассоциации данной патологии с желчнокаменной болезнью и холестерозом жёлчного пузыря [7]. Согласно статистическим данным, частота патологии билиарного тракта у больных метаболическим синдромом составляет 41,9–62,4% [6]. Наиболее часто у обследуемой группы пациентов выявляли холестероз жёлчного пузыря (26,5–55,8%) и желчнокаменную болезнь (12,3–18,7%), причём в данном исследовании учитывали только клинически развёрнутые стадии желчнокаменной болезни (II и III стадии согласно классификации, принятой на III съезде гастроэнтерологов России) [5]. Начальная (предкаменная) стадия желчнокаменной болезни, характеризующаяся прежде всего физико-биохимическими изменениями жёлчи, по данным различных авторов выявляется у 55–76% больных метаболическим синдромом при сонографическом исследовании в виде различных вариантов билиарного сладжа [5, 6]. Выделение предкаменной стадии чрезвычайно важно, так как она потенциально обратима при своевременном и адекватном лечении. Главная роль в формировании патологии жёлчного пузыря отводится нарушениям липидного обмена, которые приводят к повышению экскреции холестерина в жёлчь и выпадению в осадок кристаллов моногидрата холестерина. При НАЖБП функционально изменённые гепатоциты синтезируют неполноценные жёлчные мицеллы с повышенным содержанием холестерина и сниженным количеством фосфолипидов, что усиливает литогенность жёлчи [13]. В свою очередь перенасыщение пузырной жёлчи холестерином стимулирует секрецию стенкой жёлчного пузыря муцина — важного компонента желчно-пузырного осадка, который увеличивает агрегацию микролитов жёлчи [16]. Обнаружен и тот факт, что у пациентов с желчнокаменной болезнью в сочетании с метаболическим синдромом повышена сывороточная концентрация инсулина, особенно в период формирования ядер жёлчных конкрементов [10, 31]. Последние экспериментальные исследования и клинические наблюдения указывают на то, что в условиях постоянной повышенной сек­реции холестерина в жёлчь отмечается жировая инфильтрация стенки жёлчного пузыря (холецистостеатоз), вследствие чего снижаются её концентрационная функция и сократительная способность, что также способствует формированию застоя жёлчи и развитию асептического воспаления в самой стенке (стеатохолецистит) [49]. Некоторые авторы рассматривают холестероз жёлчного пузыря как стадию желчнокаменной болезни [7, 41]. В ряде исследований показано, что в стенке жёлчного пузыря при ожирении также выявляются провоспалительные цитокины — ФНОα, ИЛ-1β и ИЛ-6. ФНОα снижает сократимость гладких мышц, увеличивает секрецию муцина [46]. До конца неясна роль ИЛ-6. С одной стороны, он является провоспалительным цитокином, усиливает синтез многих острофазных белков, таких как фибриноген и С-реактивный белок [28, 32, 34]. Встречаются также данные, в которых повышение синтеза белков острой фазы под влиянием ИЛ-6 считают защитным механизмом, ограничивающим повреждение тканей [26, 47]. Полученные в нашем исследовании результаты, показавшие повышение уровня ИЛ-6 у пациентов с желчнокаменной болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом, после терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты, подтверждают мнение исследователей о защитном эффекте ИЛ-6 у данной категории больных, ограничивающем дальнейшее повреждение тканей [3]. С учётом тесной анатомо-функциональной взаимосвязи печени и жёлчного пузыря можно предположить, что при метаболическом синдроме либо эти органы поражаются одновременно, либо заболевания печени предшествуют развитию патологии жёлчного пузыря. Таким образом, данные современной литературы позволяют «пролить свет» на проблему поражения органов гепатобилиарной системы у пациентов с метаболическим синдромом с позиций современных иммунологических аспектов. Изложенные данные позволят клиницистам и исследователям более пристально и серьёзно оценивать проблему жирового поражения печени и жёлчного пузыря, которым на фоне других проблем, ассоциированных с метаболическим синдромом, просто не уделяют должного внимания.

About the authors

O V Gaus

Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia

Email: gaus_olga@bk.ru

V A Akhmedov

Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia

References

Supplementary files