Оценка качества представления результатов клинических испытаний в соответствии со стандартами CONSORT

Полный текст

Клиническое исследование — научное исследование с участием людей-добровольцев, именуемых участниками, призванное ответить на важный, но пока не решённый вопрос здравоохранения. Различают два основных типа клинических исследований: клиническое испытание, или интервенционное исследование, и обсервационное, или наблюдательное, ис­следование.

Клинические испытания служат основным способом, с помощью которого исследователи выясняют, является ли лечение с применением нового лекарства либо медицинского устройства (например, кардиостимулятора) или новая диагностическая процедура, или новый способ оказания либо организации помощи безопасными и эффективными для людей. Важная задача клинического испытания — сравнение нового метода с уже используемым, стандартным, то есть оценка того, является ли новое вмешательство более эффективным и/или менее опасным, чем стандартное лечение [1, 2].

Золотым стандартом в оценке медицинских вмешательств служат рандомизированные клинические испытания (РКИ), когда участников исследования распределяют в группы случайным образом. Однако для объективной оценки результатов РКИ должны быть подготовлены, проведены и представлены надлежащим образом, поскольку зачастую они дают необъективные результаты при несоблюдении строгой методологии. Ошибки при организации исследования, недостатки при представлении результатов приводят к риску смещения (систематической ошибке) при оценке эффекта лечения. Такие ошибки отражают несовершенство научного подхода и могут поставить под сомнение соблюдение необходимых и обязательных этических норм [3, 4].

Для правильной интерпретации данных опубликованные статьи о результатах клинических испытаний нуждаются в полноценной, ясной и прозрачной информации о методологии проведения испытания и его результатах. К сожалению, во многих случаях авторы отчётов не предоставляют ясных и полных описаний всего процесса проведения и анализа РКИ [5, 6].

Сложившаяся ситуация привела в начале 90-х годов прошлого века к разработке стандартного инструмента представления результатов РКИ. Для этого две группы учёных объединили усилия, в их состав вошли редакторы медицинских журналов, исследователи и специалисты по методологии проведения исследований, которые ранее независимо друг от друга опубликовали рекомендации по представлению результатов РКИ [7, 8].

Пусковым моментом стала редакционная статья D. Rennie [9], заместителя главного редактора JAMA (Журнала Американской медицинской ассоциации), ранее содиректора Кокрейновского центра Сан-Франциско, в которой автор призвал эти две группы объединить усилия и разработать единые материалы по данной ­проблеме. Так были созданы единые стандарты представления результатов РКИ (CONSORT — от англ. CONsolidated Standards Of Reporting Trials) с целью оказания помощи авторам в повышении качества представления результатов путём применения специального контрольного списка и схемы проведения РКИ [10].

Первоначальная версия CONSORT была опубликована в 1996 г., после чего стандарты были признаны редакционными коллективами многих медицинских журналов [11–14] и крупными международными сообществами редакторов, включая Международный комитет редакторов медицинских журналов, также известный как Ванкуверская группа [15].

Несмотря на то обстоятельство, что предварительные данные указывали на достоверное повышение качества представления результатов клинических испытаний при использовании инструмента CONSORT, первый его вариант вызвал множество замечаний, в том числе и критических. В частности, критиковали, что в документе были использованы не вполне понятные термины, а в схеме проведения РКИ не была представлена важная информация о количестве участников в каждой его стадии [16]. В связи с этим была начата работа по пересмотру CONSORT, и в результате появился его обновлённый вариант [17–21].

Во время работы над новым вариантом стало ясно, что инструмент улучшил качество отчётов, но проблемы сохранялись, а также появились новые методологические доказательства. По этой причине разработчики CONSORT созывают рабочую группу на совещание и ставят задачу обновления инструмента (контрольного списка, или чек-листа) [22]. В результате кропотливого процесса появляется CONSORT 2010 [23].

Основные документы CONSORT 2010 следующие: заявление (CONSORT 2010 Statement), контрольный список, или чек-лист (CONSORT 2010 Checklist), блок-схема (­CONSORT 2010 Flow Diagram) и разъяснения (CONSORT 2010 Explanation and Elaboration). В этих документах содержится описание рекомендаций CONSORT по составлению отчётов (представлению результатов) обо всех РКИ, представлены блок-схема и список контрольных вопросов, на которые следует ответить авторам, приведены объяснения и пояснения, которые обеспечивают методологическое обоснование и дают примеры должного или прозрачного представления результатов. Разработчики CONSORT 2010 публикуют в нескольких ведущих журналах подробное описание всех документов, разъясняют варианты, приводят примеры [24–26].

В блок-схеме CONSORT 2010 в основном изложены требования к цифровым показателям проведённого исследования — сколько всего пациентов были отобраны для проведения испытания, сколько из них были исключены по разным причинам (не соответствовали критериям включения, не захотели участвовать, другие причины), сколько пациентов участвовали в рандомизации в группу контроля (плацебо или стандартной терапии) и группу исследуемого вмешательства. В блоке о распределении в каждой из этих групп следует указать количество пациентов, получивших и не получивших назначенное лечение, назвав причины того, почему они не получили лечение. В следующем блоке указывают число пациентов, прекративших участие в испытании и/или за которыми было невозможно проводить наблюдение. В последнем блоке указывают количество пациентов, которые в итоге подвергались анализу, а также число пациентов, не попавших в анализ, и причины этого.

Чек-лист CONSORT 2010 состоит из 25 вопросов (некоторые имеют два подпункта), описывающих все части отчёта (статьи) по проведённому испытанию. Вопросы объединены в разделы, такие как «Название и реферат», «Введение», «Методы», «Участники», «Вмешательства», «Исходы», «Величина выборки», «Рандомизация», «Результаты», «Вред», «Обсуждение», «Финансирование». Автор должен вписать в чек-лист номер страницы отчёта (статьи), где даётся ответ на этот вопрос. Следует отметить, что некоторые вопросы не представляют каких-­либо сложностей для ответа, например «Определено ли в названии, что это рандомизированное испытание?». Однако бо́льшая часть вопросов требует более обстоятельного понимания сути вопроса и используемых терминов, для чего существуют специальные разъяснения [27].

Важно понимать, что CONSORT 2010 не включает рекомендаций по разработке, проведению и анализу испытаний. Он содержит исключительно план сообщения о том, что и как было сделано, что было в итоге установлено, и лишь косвенно влияет на дизайн и проведение РКИ. Однако авторы, имеющие представление о требованиях CONSORT, будут стремиться при планировании и проведении РКИ соответствовать этим требованиям.

В настоящее время CONSORT получил признание и поддержку редакциями 585 журналов, публикующих результаты РКИ на многих языках мира. Международный комитет редакторов медицинских журналов (www.icmje.org), Совет научных редакторов и Всемирная ассоциация медицинских редакторов официально поддерживают CONSORT и рекомендуют, а нередко и обязывают использовать его при публикации результатов РКИ.

В качестве примера приводим результат анализа по правилам CONSORT 2010 статьи, опубликованной в отечественном журнале с описанием результатов РКИ [28].

В этой статье группа авторов описывает результаты РКИ, посвящённого фармакотерапевтической эффективности и безопасности с оценкой риска неблагоприятных исходов включения ремаксола в терапию хронических поражений печени.

Заполнение блок-схемы CONSORT 2010 (рис. 1) по этому РКИ выявило отсутствие в ­статье некоторых важных цифр (в блок-схеме поставлены вопросительные знаки), в частности в ней не указано, какое количество пациентов было изначально оценено на приемлемость, сколько пациентов и по каким причинам были исключены из исследования. Затем косвенно по таблицам с результатами можно установить, что в группе ремаксола препарат получали 293 пациента из 294 человек в этой группе. В отношении 1 пациента неясно: то ли он не получал препарата, то ли прекратил его принимать, то ли просто его результаты были по каким-то причинам исключены. Те же вопросы возникают в отношении 3 пациентов из группы контроля, получавших стандартную терапию.

 

Рис. 1. Блок-схема CONSORT 20101, составленная по результатам рандомизированного клинического исследования, описанного Т.В. Сологуб и соавт. [29]

 

Заполнение контрольного списка CONSORT 2010 также выявило существенный недостаток фактического материала в статье (табл. 1). В частности, реферат статьи не структурирован, дизайн РКИ не указан, не указаны место, время и количество участников исследования в конкретных медучреждениях и т.д. Многие вопросы, касающиеся рандомизации, представления результатов и их обсуждения, остаются без ответа.

 

Таблица 1. Контрольный лист CONSORT 20102 по информации, которая присутствует в статье, представляющей ­результаты рандомизированного клинического испытания [28]

Раздел/Тема	№ вопроса	Пункт контрольного листа	Изложено на странице №
Заголовок и реферат	1a	В названии определено, что это рандомизированное испытание	116
	1b	Структурированное резюме дизайна испытания, методов, результатов и выводов (для конкретных указаний смотрите ­CONSORT по рефератам)	—
Введение Предпосылки и цели	2a	Научные предпосылки / актуальность и обоснование смысла проведения испытания	117–118
	2b	Конкретные цели и гипотезы	118
Методы Дизайн испытания	3a	Описание дизайна испытания (например, параллельный, факторный), в том числе соотношение для определения в группу исследования	—
	3b	Важные изменения, внесённые в методы после начала испытания (например, критерии приемлемости), с объяснением причин	—
Участники	4a	Критерии приемлемости для участников	—
	4b	Условия и местоположения, где производился сбор данных	—
Вмешательства	5	Вмешательства для каждой группы с приведением деталей, достаточных для воспроизведения, в том числе, сколько, как и когда они были фактически применены	118
Исходы	6a	Полностью определены заранее конкретизированные первичные и вторичные показатели исходов, включая указание на то, как и когда они были оценены	118
	6b	Любые изменения, внесённые в исходы испытаний после начала испытания, с объяснением причин	—
Величина выборки	7a	Как была определена величина выборки	—
	7b	Когда это применимо, объяснение любого промежуточного анализа и руководящих принципов прекращения исследования	—
Рандомизация Генерирование последовательности для определения участников в группы исследования	8a	Метод, использованный для генерирования случайной последовательности определения участников в группы исследования	118
	8b	Тип рандомизации; детали любого ограничения (например, объединение в блоки, размер блока)	—
Механизм сокрытия определения участников в группы исследования	9	Механизм, использованный для осуществления случайной последовательности определения участников в группы исследования (такой, как последовательно пронумерованные контейнеры), описаны любые шаги, предпринятые для сокрытия этой последовательности, до того как вмешательства были назначены	—
Осуществление / выполнение	10	Кто генерировал случайную последовательность определения участников в группы исследования, кто вводил в список участников, кто определил участников в группы вмешательств	—
Ослепление	11a	Если проводилось, кто был ослеплён после определения в группы вмешательств (например, участники, медицинские работники, лица, оценивающие исходы) и каким образом	—
	11b	Если применимо, описание подобия вмешательств	118
Статистические методы	12a	Статистические методы, использованные для сравнения групп по первичным и вторичным исходам	118
	12b	Методы дополнительных анализов, такие как анализы по подгруппам и скорректированные анализы	—
Результаты Представление участников в числах по ходу испытания (настоятельно рекомендуется диаграмма)	13a	Для каждой группы чётко указано число участников, которые 1) были случайным образом определены в группы вмешательств, 2) получили намеченное лечение, 3) были включены в анализ первичных исходов	—
	13b	Для каждой группы, чётко указаны потери и исключения участников после рандомизации с причинами	—
Набор участников исследования	14a	Даты, определяющие периоды набора участников и последующего наблюдения	—
	14b	Почему испытание завершилось или было остановлено	—
Исходные данные	15	Таблица, указывающая исходные демографические и клинические характеристики каждой группы	119
Числа для анализа	16	Для каждой группы, число участников (знаменатель), включённых в каждый анализ, и был ли анализ проведён в первоначально определённых группах	—
Исходы и оценки	17a	Для каждого первичного и вторичного исхода результаты представлены по каждой группе, а также оцененная величина эффекта и её точность (например, доверительный интервал 95%)	119–121
	17b	Для бинарных исходов рекомендуется представление как абсолютных, так и относительных показателей величин эффекта	—
Дополнительные анализы	18	Результаты любых других проведённых анализов, включая анализы по подгруппам и скорректированные анализы, представлены. При этом должны быть разделены анализы, заранее конкретизированные (утверждённые на предварительном этапе) и носящие исследующий характер	119–120
Вред	19	Все важные виды вреда или непреднамеренные эффекты в каждой группе (для конкретных указаний смотрите CONSORT по вреду)	122
Обсуждение Ограничения	20	Ограничения исследования, рассмотрение источников потенциальной предвзятости (смещения), неточности и, если применимо, многообразие использованных видов анализа	—
Обобщаемость	21	Обобщаемость (внешняя валидность, применимость) результатов испытания	—
Интерпретация	22	Интерпретация соответствует результатам, представлен баланс пользы и вреда, приняты во внимание другие соответствующие доказательства	—
Другая информация Регистрация	23	Регистрационный номер и наименование регистра испытаний	—
Протокол	24	Где можно получить доступ к полному протоколу испытания, если имеется	—
Финансирование	25	Источники финансирования и другая поддержка (например, снабжение лекарственными средствами), роль финансирующих организаций	—

 

Таким образом, простое заполнение блок-схемы и контрольного списка выявило значительный дефицит сведений по этому РКИ, что ограничивает его объективную оценку. Это не означает, однако, что это РКИ проведено не надлежащим образом, или что у авторов нет этих сведений, речь идёт о неполноценном представлении результатов РКИ. Очевидно, что если бы авторы при написании статьи имели перед собой требования CONSORT, то, вероятно, они бы смогли представить всю необходимую информацию, и читатель смог бы получить полную объективную картину о результатах проведённого РКИ.

В заключение, CONSORT 2010 является мощным инструментом, позволяющим разрабатывать план-дизайн и полноценно описать проведённое РКИ, которое поддерживается значительным числом ведущих медицинских журналов. На сайте Consort в настоящее время представлены документы на 13 языках, в том числе на русском [29]. Мы считаем, что было бы правильно, если бы редакции отечественных медицинских журналов рекомендовали своим авторам придерживаться требований CONSORT 2010 при представлении результатов РКИ и их планировании.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Лидия Вячеславовна Кисарь

Департамент лекарственного обеспечения и информационных технологий

Email: lezign@gmail.com
г. Калининград, Россия

Айрат Усманович Зиганшин

Казанский государственный медицинский университет

Email: lezign@gmail.com
г. Казань, Россия

Лилия Евгеньевна Зиганшина

Кокрейн Россия, научно-образовательный центр доказательной медицины, Казанский федеральный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: lezign@gmail.com
г. Казань, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы