Состояние функции эндотелия и её роль в становлении сердечно-сосудистой патологии у больных ревматоидным артритом

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

В настоящее время ревматоидный артрит рассматривают как иммуновоспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящим к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов. В качестве факторов неблагоприятного исхода при ревматоидном артрите всё чаще упоминают сердечно-сосудистые заболевания. Патологию сердечно-сосудистой системы при ревматоидном артрите обычно связывают с формированием макро- и микрососудистых изменений, а также ревматоидными поражениями сердца. Ведущим фактором поражения сосудистой стенки при ревматоидном артрите считают системное воспаление, сказывающееся на ее вязкостно-эластических свойствах, возрастании ригидности, нарушении функций эндотелия. Эндотелиальную дисфункцию рассматривают как начальный этап морфогенеза различных сосудистых нарушений. Её считают субклиническим маркёром сердечно-сосудистых заболеваний и наиболее ранним предиктором сердечно-сосудистых осложнений. С этой позиции изучение эндотелиальной дисфункции у больных ревматоидным артритом с целью определения кардиоваскулярного риска представляется перспективным направлением. В этом отношении в доступной литературе приведены лишь единичные и отрывочные сведения об отдельных функциях эндотелия у больных ревматоидным артритом и синтезируемых при этом веществах. Отсутствует чёткий анализ о взаимосвязи между ними, зависимости от активности процесса. Не вполне ясна их роль в патологии сосудистой стенки при ревматоидном артрите. В представленном обзоре литературы освещена проблема эндотелиальной дисфункции у больных ревматоидным артритом, а также её роль в становлении сердечно-сосудистых заболеваний у этих больных. Рассмотрены механизмы развития и роль иммунного воспаления в её формировании. Отмечена связь показателей активности хронического воспаления при ревматоидном артрите и различных биологических маркёров с развитием эндотелиальной дисфункции. Проанализировано влияние противоревматической терапии на эндотелиальную дисфункцию у таких пациентов.

Полный текст

В настоящее время ревматоидный артрит (РА) рассматривают как иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящим к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов [1].

Если ранее факторами неблагоприятного исхода при РА преимущественно считали поражения почек (прежде всего амилоидоз, гломерулонефрит, «лекарственную почку») и интерстициальную болезнь лёгких, то сейчас всё чаще упоминают сердечно-сосудистые заболевания. Так, заболеваемость и смертность от них при РА сравнима с таковой у больных сахарным диабетом [2]. Кроме того, риск острых сердечно-сосудистых катастроф (таких, как инфаркт миокарда и внезапная коронарная смерть) у больных РА выше в 2 раза по сравнению с общей популяцией независимо от возраста, пола и наличия предшествующих традиционных факторов риска [2].

Поражения сердца при РА также могут длительное время иметь бессимптомный характер, а затем манифестировать в виде декомпенсации сердечной недостаточности после длительной доклинической фазы [3].

Патологию сердечно-сосудистой системы при РА обычно связывают как с формированием макро- и микрососудистых изменений (васкулит, фиброз, гиалиноз и фибриноидный некроз), так и с развитием ревматоидного миокардита, гранулематозного эндокардита и кардиосклероза [4, 5]. Свой весомый вклад вносит и коморбидная патология в виде изменений сосудистой стенки у больных РА, формирующихся при атеросклерозе и артериальной гипертензии (АГ) [6, 7].

По данным литературы, к ведущим факторам поражения сосудистой стенки при РА относят системное воспаление, сказывающееся на её вязкостно-эластических свойствах, возрастании ригидности, нарушении функций эндотелия [8–11]. Эндотелиальную дисфункцию (ЭД) на настоящий момент рассматривают как начальный этап морфогенеза различных сосудистых нарушений. Её считают субклиническим маркёром сердечно-сосудистых заболеваний и наиболее ранним предиктором сердечно-сосудистых осложнений. С этой позиции изучение ЭД у больных РА с целью определения кардиоваскулярного риска представляется перспективным направлением.

Известно, что эндотелий сосудов выполняет ряд функций. Среди них особо выделяют вазорегуляторную, реологическую (участие в поддержании жидкого состояния крови и тромбообразовании) и барьерную. Эндотелий принимает активное участие в воспалительном процессе сосудистой стенки, синтезе и экскреции факторов роста, цитокинов и других биологически активных веществ ауто- и паракринного действия. Так, сосудистый эндотелий синтезирует такие вещества, как оксид азота (NO), эндотелины, тромбоксан А2, фактор фон Виллебранда, простациклин, антитромбин 3, система тромбомодулин-протеин С, сосудистый фактор роста эндотелия, фактор роста фибробластов и др. [12].

В последнее время авторы всё чаще и чаще констатируют наличие ЭД при различных системных, в том числе ревматических заболеваниях: синдроме Шёгрена, системных васкулитах, псориатическом артрите, системной склеродермии и системной красной волчанке [13, 14].

Что касается ЭД при РА, в доступной литературе приведены лишь единичные и отрывочные сведения об отдельных функциях эндотелия у больных РА и синтезируемых при этом веществах. Отсутствует чёткий анализ взаимосвязи между ними и зависимости от активности процесса. Не вполне ясна их роль в патологии сосудистой стенки при РА.

У больных РА обнаружена связь ЭД с белками острой фазы воспаления (например, С-реактивным белком), скоростью оседания эритроцитов и величиной активности по шкале DAS28 (от англ. Disease Activity Score) [15, 16]. У пациентов с ранним РА при высокой активности заболевания отмечали более низкие уровни витамина D, резистентность к инсулину и наличие ЭД [17].

Обсуждают роль провоспалительных цитокинов в формировании ЭД у больных РА (фактора некроза опухоли α, интерлейкинов-6, -8, -17 и -18) [18, 19]. Отмечают, что чрезмерный синтез фактора некроза опухоли α на ранних стадиях индуцирует развитие ЭД, а интерлейкин-6 усиливает её по мере прогрессирования воспаления [20].

Наиболее изучена вазорегулирующая функция эндотелия у больных РА на примере манжеточных проб, в том числе пробы с реактивной гиперемией. В исследовании G.L. Erre и соавт. (2018) проанализированы данные 824 пациентов с ранним РА. По данным пробы с реактивной гиперемией на плечевой артерии ЭД зарегистрирована у 33,5% больных РА [21]. M. Adawi и соавт. (2018) при проведении пробы с реактивной гиперемией подтвердили вышеприведённые данные, указав, что нормальную эндотелиальную функцию имели лишь 13,6% обследованных пациентов с РА [22].

Вместе с тем было показано, что при РА по ряду показателей (тип реакции сосудистого русла, просвет сосуда в обе фазы сердечного цикла, толщина комплекса «интима-медиа») ЭД более выражена при наличии сопутствующей ишемической болезни сердца [23].

Выраженность ЭД у больных РА зависит от активности заболевания. Есть данные, что у пациентов с РА, имеющих ЭД, отмечена более высокая активность заболевания по шкале DAS28 при высоком уровне С-реактивного белка [24].

В исследовании T. Dimitroulas и соавт. (2017) у больных РА с умеренной и высокой активностью при высоком содержании С-реактивного белка и в значительной степени увеличенной скорости оседания эритроцитов были констатированы более низкие значения поток-зависимой вазодилатации эндотелия и более высокие концентрации циркулирующих маркёров ЭД. Это свидетельствовало об ухудшении функций эндотелия при нарастании активности воспаления у больных РА [25].

Кроме того, у пациентов с РА с одинаковой частотой обнаруживали высокое содержание и других маркёров ЭД: асимметричных метиларгининов, растворимых васкулярных молекул клеточной адгезии-1, межклеточных молекул адгезии-1, циркулирующих эндотелиоцитов.

В исследовании N. Garg и соавт. (2017) показана взаимосвязь активности РА, повышенной концентрации провоспалительных цитокинов и NO с развитием ЭД [26]. Подобные закономерности описывали и для фактора фон Виллебранда: при РА также выявляли значительное повышение его содержания [27]. Показана связь ЭД при РА с приобретёнными коагулопатиями и тромбофилиями. Так, исследование J. Kang и соавт. (2012) показало значительный риск тромбозов глубоких вен у пациентов с РА [28].

Во многих работах ЭД, наряду с окислительным стрессом и синтезом противовоспалительных цитокинов, представляется одним из механизмов, связывающих системное воспаление при РА и атеросклероз [29, 30]. Зачастую высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний при РА объясняют ускорением прогрессирования и ранним развитием атеросклероза на фоне хронического аутоиммунного воспаления. ЭД при этом играет ключевую роль на начальных этапах атерогенеза. Несомненно, коморбидность с атеросклерозом у больных РА играет негативную клиническую роль. Высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у них служит прямым подтверждением этого факта [31, 32].

Представляется важным вопрос о воздействии антиревматической терапии на ЭД и снижение кардиоваскулярного риска. На настоящий момент накапливаются данные о влиянии базовых препаратов, а также генно-инженерной биологической терапии на функциональное состояние эндотелия. Существует мнение о том, что лечение метотрексатом снижает кардиоваскулярную летальность по сравнению другими базисными противовоспалительными препаратами. Есть данные о том, что метотрексат и ингибиторы фактора некроза опухоли α нивелировали ЭД у пациентов с РА в течение 6 мес [33].

G.A. Rongen и соавт. (2018) оценивали состояние вазодилатирующей функции эндотелия и выраженность ремоделирования предсердий в ответ на ацетилхолин и натрия нитропруссид у пациентов с РА, прекративших лечение с помощью генно-инженерной биологической терапии. Более значимое нарушение вазодилатации зарегистрировано у больных РА с высокой активностью заболевания, не получавших генно-инженерную биологическую терапию. Это свидетельствовало о положительном влиянии такой терапии на функциональное состояние эндотелия, с одной стороны, и подтверждало, что ЭД была следствием системного воспаления — с другой стороны [34]. В ряде других работ функции эндотелия также улучшались при генно-инженерной биологической терапии [35–37]. Глюкокортикоиды в недавнем исследовании F. Verhoeven и соавт. (2017) также улучшали функции эндотелия [38].

Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на эндотелиальные функции противоречиво. Во многом это связано, с одной стороны, с негативным влиянием вторичной АГ, индуцированной нестероидными препаратами, а с другой — с положительным воздействием на выраженность воспаления при РА. [39].

При использовании ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении АГ у больных РА также наблюдали улучшение эндотелиальных функций и вместе с тем снижение концентрации межклеточных молекул адгезии-1, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли α. Кроме того, уменьшался индекс DAS28 в среднем на 1,2 балла, что свидетельствовало о снижении активности заболевания [40]. Перспективным с позиции ЭД может быть применение антагонистов кальция при АГ у больных РА, доказавших своё положительное действие на свойства эндотелия сосудов и уменьшение прогрессирования субклинического атеросклероза [41]. Наиболее значимый эффект отмечен у дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов [42].

Согласно исследованию [43], у больных РА аторвастатин положительно влиял на функции эндотелия и эффективно снижал показатели атеросклеротического процесса.

В заключение следует подчеркнуть, что, несмотря на проведённые разноплановые исследования, убедительно показавшие при РА наличие ЭД, проблема формирования её механизмов, роли в лечении больных, индивидуальном прогнозе заболевания остаётся далеко не решённой. Следует полагать, что дальнейшее проведение исследований в этом направлении будет способствовать устранению негативных влияний ЭД и улучшению прогноза многолетнего прогрессирующего, инвалидизирующего заболевания, каким является РА.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

×

Об авторах

Александр Алексеевич Туличев

Приволжский исследовательский медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: mr.tulichev@mail.ru
Россия, г. Нижний Новгород, Россия

Наталья Юрьевна Боровкова

Приволжский исследовательский медицинский университет

Email: mr.tulichev@mail.ru
Россия, г. Нижний Новгород, Россия

Николай Николаевич Боровков

Приволжский исследовательский медицинский университет

Email: mr.tulichev@mail.ru
Россия, г. Нижний Новгород, Россия

Андрей Александрович Спасский

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: mr.tulichev@mail.ru
г. Москва, Россия

Ирина Владимировна Полякова

Приволжский исследовательский медицинский университет

Email: mr.tulichev@mail.ru
Россия, г. Нижний Новгород, Россия

Ирина Юрьевна Максимова

Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко

Email: mr.tulichev@mail.ru
Россия, г. Нижний Новгород, Россия

Светлана Юрьевна Зубова

Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко

Email: mr.tulichev@mail.ru
Россия, г. Нижний Новгород, Россия

Список литературы

  1. Насонов Е.Л. Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Мед. 2019; 464 с.
  2. Mavrogeni S., Dimitroulas T., Bucciarelli-Duccietal C. Rheumatoid arthritis: an autoimmune disease with female preponderance and cardiovascular risk equivalent to diabetes mellitus: role of cardiovascular magnetic resonance. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2014; 13 (2): 81–93. doi: 10.2174/1871528113666140131151522.
  3. Krüger K., Nüßlein H. Cardiovascular comorbidi­ties in rheumatoid arthritis. Z. Rheumatol. 2019; 78 (3): ­221–227. doi: 10.1007/s00393-018-0584-5.
  4. Ntelios D., Karamitsos T.D., Boufidou A. et al. Inconsistent high sensitivity troponin T and I measurements in a patient with rheumatoid arthritis. Hellenic. J. Cardiol. 2018; 30: 1–2. pii: S1109-9666(18)30020-4. doi: 10.1016/j.hjc.2018.03.004.
  5. Maradit-Kremers H., Nicola P.J., Crowson C.S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum. 2005; 52 (3): 722–732. doi: 10.1002/art.20878.
  6. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Насонов Е.Л. Современные представления о патогенезе и особенности лечения артериальной гипертензии при ревматоидном артрите. Терап. арх. 2011; (5): 24–33.
  7. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология. Клинические рекомендации. M.: ­ГЭОТАР-Медиа. 2010; 678–702.
  8. Balanescu S., Calmac L., Constantinescu D. et al. Systemic inflammation and early atheroma formation: are they related? Maedica (Buchar). 2010; 5 (4): 292–301. PMID: 21977173.
  9. Gunter S., Robinson C., Norton G.R. et al. Cardiovascular risk factors and disease characteristics are consistently associated with arterial function in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2017; 44 (8): 1125–1133. doi: 10.3899/jrheum.170029.
  10. Bordy R., Totoson P., Prati C. et al. Microvascular endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 2018; 5 (8): 125–129. doi: 10.1038/s41584-018-0022-8.
  11. Князева Л.И., Мещерина Н.С., Князева Л.А. и др. Провоспалительные медиаторы и эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите. Успехи соврем. естествознания. 2015; (2): 63–67.
  12. Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А. и др. Физиологические функции сосудистого эндотелия. Фундаментал. исслед. 2011; (11-3): 611–617.
  13. Волков А.В., Мач Э.С., Гусева Н.Г. Дисфункция эндотелия при системной склеродермии — клинико-патогенетические корреляции. Терап. арх. 2008; (10): 68–72.
  14. Jamnitski A., Symmons D., Peters M.J. et al. Cardiovascular comorbidities in patients with psoriatic arthritis: a systematic review. Ann. Rheum. Dis. 2013; 72 (2): 211–216. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201194.
  15. Adawi M., Watad A., Bragazzi N.L. et al. Endothelial function in rheumatoid arthritis. QJM. 2018; 111 (4): 243–247. doi: 10.1093/qjmed/hcy010.
  16. Von Hundelshausen P., Weber C. Chronic inflammation and atherosclerosis. Dtsch. Med. Wochenschr. 2013; 138 (37): 1839–1844. doi: 10.1055/s-0033-1349426.
  17. Caraba A., Crişan V., Romoşan I. et al. Vitamin D status, disease activity, and endothelial dysfunction in early rheumatoid arthritis patients. Dis. Markers. 2017; 2017: 5241012. doi: 10.1155/2017/5241012.
  18. Marder W., Khalatbari S., Myles J.D. et al. Interleukin 17 as a novel predictor of vascular function in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (9): 1550–1555. doi: 10.1136/ard.2010.148031.
  19. Шилкина Н.П., Бутусова С.В., Дряженкова И.В. и др. Система микроциркуляции, маркёры повреждения сосудистой стенки и системность процесса при ревматических заболеваниях. Ангиол. и сосуд. хир. 2014; 20 (1): 27–34. .
  20. Dessein P.H., Solomon A., Woodiwiss A.J. Marked independent relationship between circulating interleukin-6 concentrations and endothelial activation in rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2013; 2013: 510243. doi: 10.1155/2013/510243.
  21. Erre G.L., Piga M., Fedele A.L. et al. Prevalence and determinants of peripheral microvascular endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis patients: A multicenter cross-sectional study. Mediators Inflamm. 2018; 6: 548–715. doi: 10.1155/2018/6548715.
  22. Adawi M., Watad A., Bragazzi N.L. et al. Endothelial function in rheumatoid arthritis. QJM. 2018; 111 (4): 243–247. doi: 10.1093/qjmed/hcy010.
  23. Грунина Е.А., Гальперин Е.В., Юдович Е.А. Сравнение функции эндотелия у больных ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца. Нижегородский мед. ж. 2005; (4): 111–113.
  24. Foster W., Carruthers D., Lip G.Y. et al. Inflammation and microvascular and macrovascular endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis: effect of treatment. J. Rheumatol. 2010; 37 (4): 711–716. doi: 10.3899/jrheum.090699.
  25. Dimitroulas T., Hodson J., Sandoo A. et al. Endothelial injury in rheumatoid arthritis: a crosstalk between dimethylarginines and systemic inflammation. Arthritis Res. Ther. 2017; 19 (1): 32. doi: 10.1186/s13075-017-1232-1.
  26. Garg N., Syngle A., Krishan P. et al. Nitric oxide: Link between inflammation and endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis. Int. J. Angiol. 2017; 26 (3): 165–169. doi: 10.1055/s-0036-1597577.
  27. Moroni L., Selmi C., Angelini C. et al. Evaluation of endothelial function by flow-mediated dilation: a comprehensive review in rheumatic disease. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.). 2017; 65 (6): 463–475. doi: 10.1007/s00005-017-0465-7.
  28. Kang J.H., Keller J.J., Lin Y.K. et al. A population-based case-control study on the association between rheumatoid arthritis and deep vein thrombosis. J. Vasc. Surg. 2012; 56 (6): 1642–1648. doi: 10.1016/j.jvs.2012.05.087.
  29. Skeoch S., Bruce I.N. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: is it all about inflammation? Nat. Rev. Rheumatol. 2015; 11 (7): 390–400. doi: 10.1038/nrrheum.2015.
  30. Mahmoudi M., Aslani S., Fadaei R. et al. New insights to the mechanisms underlying atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Int. J. Rheum. Dis. 2017; 20 (3): ­287–297. doi: 10.1111/1756-185X.12999.
  31. Khanna N.N., Jamthikar A.D., Gupta D. et al. Rheumatoid arthritis: Atherosclerosis imaging and cardiovascular risk assessment using machine and deep learning-based tissue characterization. Curr. Atheroscler. Rep. 2019; 21 (2): 7. doi: 10.1007/s11883-019-0766-x.
  32. Urman A., Taklalsingh N., Sorrento C. Inflammation beyond the joints: Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease. Scifed. J. Cardiol. 2018; 2 (3). pii: 1000019. PMID: 30607397.
  33. Deyab G., Hokstad I., Whist J.E. et al. ­Methotrexate and anti-tumor necrosis factor treatment improves endothelial function in patients with inflammatory arthritis. ­Arthritis Res. Ther. 2017; 19 (1): 232. doi: 10.1186/s13075-017-1439-1.
  34. Rongen G.A., van Ingen I., Kok M. et al. Vasodilator function worsens after cessation of tumour necrosis factor inhibitor therapy in patients with rheumatoid arthritis only if a flare occurs. Clin. Rheumatol. 2018; 37 (4): ­909–916. doi: 10.1007/s10067-017-3961-6.
  35. Ursini F., Leporini C., Bene F. Anti-TNF-­alpha agents and endothelial function in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 5346. doi: 10.1038/s41598-017-05759-2.
  36. Kotani K., Miyamoto M., Ando H.et al. The effect of treatments for rheumatoid arthritis on endothelial dysfunction evaluated by flow-mediated vasodilation in patients with rheumatoid arthritis. Curr. Vasc. Pharmacol. 2017; 15 (1): 10–18. doi: 10.2174/1570161114666161013113457.
  37. Spinelli F.R., Metere A., Barbati C. Effect of therapeutic inhibition of TNF on circulating endothelial progenitor cells in patients with rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2013; 2013: 537–539. doi: 10.1155/2013/537539.
  38. Verhoeven F., Totoson P., Maguin-Gaté K. et al. Glucocorticoids improve endothelial function in rheumatoid arthritis: a study in rats with adjuvant-induced arthritis. Clin. Exp. Immunol. 2017; 188 (2): 208–218. doi: 10.1111/cei.12938.
  39. Verhoeven F., Totoson P., Marie C. et al. Diclofenac but not celecoxib improves endothelial function in rheumatoid arthritis: A study in adjuvant-induced arthritis. Athe­rosclerosis. 2017; 266: 136–144. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.09.033.
  40. Комарова Е.Б., Ребров Б.А., Князева А.К. Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента в комплексном лечении ревматоидного артрита. Соврем. ревматол. 2017; 11 (3): 72–76. doi: 10.14412/1996-7012-2017-3-72-76.
  41. Sluyter J.D., Hughes A.D., Lowe A. et al Different associations between beta-blockers and other antihypertensive medication combinations with brachial blood pressure and aortic waveform parameters. Int. J. Cardiol. 2016; 219: 257. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.06.051.
  42. Yao R., Cheng X., Liao Y.H. et al. Molecular mechanisms of felodipine suppressing atherosclerosis in high-cholesteroldietapolipoprotein E-knockout mice. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2008; 2: 188–195. doi: 10.1097/FJC.0b013e31815f2bce.
  43. McCarey D.W., McInnes I.B., Madhok R. et al. ­Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double­blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 363: 2015–2021. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16449-0.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© 2019 Туличев А.А., Боровкова Н.Ю., Боровков Н.Н., Спасский А.А., Полякова И.В., Максимова И.Ю., Зубова С.Ю.

Creative Commons License

Эта статья доступна по лицензии
Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 75008 от 01.02.2019.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах