Evaluation of clinical efficacy of prostanoid therapy for Raynaud’s phenomenon in rheumatic diseases

Full Text

Феномен Рейно (ФР) характеризуется эпизодами (атаками, приступами) вазоспазма периферических сосудов микроциркуляторного русла на пальцах рук, ног и ассоциирован преимущественно с системными заболеваниями соединительной ткани, наиболее часто — с сис­темной склеродермией (ССД; 96 %), системной красной волчанкой (СКВ; 31 %) и смешанным заболеванием соединительной ткани (86 %) [1, 2]. Атака ФР сопровождается онемением, болью, покалыванием [1]. Субъективно пациентов беспокоит изменение окраски кожи кистей и/или стоп — побеление, посинение, покраснение вследствие спазма дигитальных ­артерий и дальнейшего восстановления кровотока [1]. В практике используется клинически валидированная шкала — счет состояния ­Рейно (Raynaud’s Condition Score, RCS) [3]. Повторные атаки ФР приводят к развитию длительной ишемии пальцев, дигитальных язв (ДЯ) и при критической ишемии — дигитальной гангрены [4]. ДЯ очень болезненны, сохраняются долго, медленно заживают, имеют высокий риск инфицирования [4].

Терапия вторичного ФР заключается в первую очередь в лечении заболевания, лежащего в основе его развития [5]. Препаратами первой линии для лечения вторичного ФР из группы вазодилататоров являются блокаторы кальци­евых каналов (БКК). Пациентам, не ­отвечающим на лечение или имеющим противопоказания и побочные эффекты на данную группу препаратов, должны быть назначены препараты других групп, улучшающих вазодилатирующую функцию эндотелия: ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, блокаторы эндотелиновых рецепторов, внутривенные простаноиды [6]. При наличии прогрессирующей дигитальной ишемии с высоким риском развития ДЯ применяются простаноиды [7]. Согласно российским клиническим рекомендациям по терапии ФР и ДЯ при ССД алпростадил следует назначать курсами по 20–60 мкг на инфузию по 10–15 внутривенных введений с периодичностью 2–3 раза в год, а илопрост — 20 мкг внутривенно по 0,5–2 нг/кг в минуту в течение 3–5 дней курсами 2–3 раза в год [8]. Несмотря на наличие знаний о клинических проявлениях ФР, прогнозировании прогрессирования дигитальной ишемии и возможности терапевтического воздействия для предупреждения их развития, в настоящее время нет единого инструмента, позволяющего оценить выраженность ФР и эффективность его терапии.

Цель работы — на основании клинических проявлений ФР определить уровень выраженности ФР и оценить эффективность длительного лечения ФР у больных РЗ препаратами илопрост и алпростадил.

В исследование были включены 40 пациентов (37 женщин и 3 мужчин) со вторичным ФР на фоне РЗ, которым в течение трех лет проводилась терапия простаноидами в условиях ревматологического отделения БУЗ УР «РКДЦ МЗ УР», и 30 пациентов (29 женщин и 1 мужчина) контрольной группы со вторичным ФР на фоне РЗ, проходивших лечение в условиях 4-го ревматологического отделения ФГБНУ «НИИ Ревматологии имени В.А. Насоновой». Критериями включения в исследование были: ФР при РЗ, возраст старше 18 лет, с/без трофических нарушений (язва / некроз / рубчики). Тяжесть ФР (согласно 4-ступенчатой количественной системе выраженности проявлений ФР по Medsger’s scale) и неэффективность БКК у 40 пациентов групп исследования обосновало целесообразность назначения препаратов из группы простаноидов. В группу контроля были включены пациенты, которым не проводилась терапия простаноидами, 13 (43,3 %) из которых принимали БКК.

Возраст пациентов на момент включения в группу лечения простаноидами в среднем сос­тавил 50,5 ± 12,2 лет. Диффузную форму ССД имели 11 (27,5 %) пациентов, лимитированную — 19 (47,5 %), перекрестный синдром (ССД в сочетании с РА и с СКВ) — 2 (5 %), остальные 8 (20 %) пациентов — другие РЗ. Средняя длительность РЗ составила 6 лет [3; 11], длительность ФР — 10 лет [4; 15]. Группа контроля была сопоставима по полу и возрасту (49,9 ± 12,3 лет) с группой лечения простаноидами (p > 0,05).

Большинство пациентов в группе контроля, как и в группах лечения простаноидами, имели ССД (p > 0,05). Средняя длительность РЗ в группе контроля составила 12 [3; 14] лет (p > 0,05), длительность ФР — 12 лет [7; 20] (p > 0,05).

Клинически ФР у пациентов с РЗ проявлялся изменением цвета пальцев кистей, который сопровождался болью и/или онемением. Частота атак ФР оценивалась по трем категориям: 1 раз в месяц, 1 раз в день, чаще 1 раза в день. Методом факторного анализа была выявлена шкала «Выраженность ФР», которая состояла из двух субшкал «Признаки ФР» и «Тяжесть ишемии пальцев». Высокая согласованность частных показателей субшкал и самих субшкал позволила рассматривать шкалу «Выраженность ФР» как показатель генерализованного проявления ФР, на основании числового значения которого были определены границы уровней выраженности ФР.

В ходе наблюдения в зависимости от активности РЗ, больные продолжали получать болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) и глюкокортикоиды.

В зависимости от режима назначения простаноидов пациенты были распределены в три группы: группа А (n = 17) — лечение алпростадилом («Вазапростан»®, UCB), 10–40 мкг внутривенно капельно от 3 до 10 инфузий 1–3 курса в год; группа И (n = 10) — илопростом («Иломедин»®, Bayer), 20 мкг внутривенно капельно с помощью инфузомата 3–5 дней по 1–2 курса в год; группа АИ (n = 13) — алпростадилом и илопростом (два простаноида применялись последовательно при неэффективности терапии алпростадилом (сохранение частых атак ФР) или при непереносимости илопроста (снижение АД 90/60 мм рт. ст., головные боли, боли в месте введения препарата). Средний период между первым и последним введениями препаратов простаноидов составил 1,7 лет. В качестве поддерживающей терапии ФР между инфузиями простаноидов пациенты продолжали принимать препараты из группы БКК: амлодипин 2,5–10 мг/сут (n = 15) или нифедипин 20 мг/сут (n = 8).

Критериями эффективности терапии простаноидами стали: урежение частоты атак ФР, уменьшение интенсивности боли (по ВАШ) и онемения в пальцах кистей (по авторским анкетам, заполняемым врачом и пациентом), констатация факта заживления ДЯ и отсутствие рецидива ДЯ, отсутствие новых случаев ампутаций по поводу гангрены. Клинические проявления ФР и генерализованный показатель выраженности ФР были взяты за основу оценки эффективности проводимой терапии.

Проведение исследования было одобрено Комитетом по биомедицинской этике ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России от 05 ноября 2013 г., аппликационный № 388.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ Statistica 10.0, SPSS v11.50. Применялись методы описательной статистики, непараметрические методы. При проведении математического моделирования была проведена проверка на возможность моделирования с применением показателя асимметрии. Результаты позволили осущест­вить математическое моделирование. Для редукции данных использовался факторный анализ с использованием метода главных компонент. Расчет генерализованного показателя выраженности ФР осуществлялся при помощи сохранения значений фактора методом главных компонент и анализа согласованности показателя фактора. Различия и связь признаков считались статистически значимыми при р < 0,05.

У 6 пациентов ССД была диагностирована в среднем через 3,5 [1; 7] года с начала появления первого не-Рейно-симптома. В 24 случаях диагноз ССД был установлен в среднем через 7 [2; 14, 5] лет от дебюта ФР. У 21 пациента ФР и ССД диагностированы одновременно.

При включении в исследование пациенты группы лечения простаноидами имели трофические нарушения в виде ДЯ (n = 11; 27,5 %) и дигитальных рубчиков (ДР) (n = 15; 37,5 %), ампутации фаланг — 2 (5 %) пациента. В группе контроля ДЯ в анамнезе были у 3 (10 %) пациентов, ДР — 9 (30 %) пациентов, ампутации фаланг — 0.

В ходе применения факторного анализа было получено двухкомпонентное решение, объясняющее 45,17 % дисперсии вошедших в него показателей. Наибольший вклад в объяс­нение шкалы «Выраженность ФР» вносила выявленная латентная переменная первого фактора (субшкалы) — показатель «ДЯ» (r = 0,84), далее — «ДР» (r = 0,754), затем — «ампутации фаланг» (r = 0,730), наименьший — «частота атак Рейно» (r = 0,49). Оценка согласованнос­ти первой субшкалы, вошедшей в общий фактор, реализовывалась при помощи расчета ­показателя альфа Кронбаха. Значение данного показателя составило 0,84, что говорит о высокой согласованности частных показателей. ­Таким образом, первую субшкалу, которую мы назвали «Тяжесть ишемии пальцев», составили следующие показатели: 1) отсутствие (0) или наличие (1) ДЯ; 2) отсутствие (0) или наличие (1) ДР; 3) отсутствие (0) или наличие (1) ампутаций фаланг; 4) частота атак Рейно: непос­тоянно — 1 раз в день и 1 раз в месяц (0) или постоянно — более 1 раза в день (1). Описательные статистики значений «Тяжесть ишемии пальцев» представлены следующим образом: среднее значение — 1,38; минимум — 0; максимум — 4; среднеквадратичное отклонение — 1,1; асимметрия — 0,92; эксцесс — 0,12.

Распределение значений первой субшкалы близко к нормальному, хотя и характеризуется небольшой асимметрией. Данный факт может быть объяснен природой самого кон­структа — большинство пациентов имеют данные симптомы.

Компоненты второго фактора составили 21 % переменных и 45,17 % общей дисперсии. Наибольший вклад в объяснение шкалы «Выраженность ФР» вносила выявленная латентная переменная второго фактора (субшкалы) — показатель «интенсивность боли» (r = 0,95), далее — «длительность болезни» (r = 0,93), затем — «побеление пальцев» (r = 0,50), наименьший — «покраснение пальцев» (r = 0,45). Оценка согласованности субшкал без показателя «покраснение пальцев» — 0,65, что говорит о достаточной согласованности частных показателей. Значение показателя альфа Кронбаха составило 0,60, что говорит о высокой согласованности частных показателей. Таким образом, вторую субшкалу под названием «Признаки ФР» составляют показатели: 1) интенсивность боли (по ВАШ) до 36 мм (0) или локализация боли свыше 36 мм (1); 2) длительность болезни до 11 лет (0) или длительность болезни более 11 лет (1); 3) отсутствие побеления пальцев (0) или его наличие (1). Распределение показателя интенсивности боли близко к нормальному, следовательно, критической границей является среднее значение — 36 мм (рис. 1).

 

Рис. 1. Диаграмма распределений показателя «интенсивность боли»

 

Описательные статистики значений «Признаки феномена Рейно» представлены следующим образом: среднее значение — 1,64; минимум — 0; максимум — 3; среднеквадратичное отклонение — 1,17; асимметрия — –0,11; эксцесс — –1,02.

Распределение второй субшкалы близко к нормальному, хотя и характеризуется небольшой отрицательной асимметрией. Данный факт может быть объяснен природой самого конструкта — большинство пациентов имеют данные симптомы.

Проверка взаимосвязи, выявленной в ходе исследования субшкал, показывает ее достоверность (r = 0,294; р = 0,053). Следовательно, средний показатель баллов первой и второй субшкал составляет итоговый показатель выраженности ФР. Таким образом, доказаны наличие латентной переменной «Выраженность ФР», выявленной в ходе факторного анализа, высокая согласованность частных показателей субшкал и самих субшкал, что позволяет рассматривать его как показатель генерализованного проявления ФР.

Распределение итогового показателя близко к нормальному, что позволяет применить его для определения границ уровней выраженности ФР (рис. 2). Выраженный ФР составили значения 1,51 ± 0,86 (М ± Std. Deviation). Низкий уровень выраженности ФР имел значения до 0,65, высокий — свыше 2,37.

 

Рис. 2. Распределение значений уровня выраженности

 

При включении в исследование большинство пациентов (43; 61,4 %) имели средний уровень выраженности ФР. Высокий уровень выраженности ФР определен у 16 (22,9 %) пациентов, низкий — у 11 (15,7 %). Для каждой группы был рассчитан генерализованный показатель выраженности ФР (Me [25-й; 75-й перцентили]), на основании которого определены уровень выраженности ФР и динамика его на фоне терапии простаноидами (рис. 3).

 

Рис. 3. Динамика генерализованных показателей в группах лечения простаноидами и в группе контроля

 

За три года наблюдения и лечения отмечено улучшение со стороны ФР, однако в то же время отмечены рецидивы ДЯ, а также случаи ампутаций фаланг по поводу некрозов и гангрены. Ниже представлена табл. 1, подробно характеризующая ФР у пациентов с РЗ, включенных в исследование.

 

Таблица 1. Динамика основных характеристик феномена Рейно на фоне лечения простаноидами

	Группа контроля (n = 30)	Группа А (n = 17)		Группа И (n = 10)		Группа АИ (n = 13)		Межгрупповое р #
		До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Боль в пальцах (ВАШ, мм) Me [25-й; 75-й перцентили]	18,5 [0; 35]	32 [0; 52]	0* [0; 50]	50 [40; 55]	43,5 [20; 57]	75^^ [50; 100]	40*^ [31; 66]	И-АИ > 0,05 А-И > 0,05 А-АИ = 0,013	рИ-АИ > 0,05 рА-И > 0,05 рА-АИ = 0,015
Онемение пальцев, % (число пациентов)	80 (24)	64,7 (11)	17,6** (3)^^^	70 (7)	70 (7)	92,3 (12)	92,3 (12)	И-АИ = 0,03 А-АИ = 0,01 А-И > 0,05	И-АИ = 0,03 А-АИ = 0,002 А-И = 0,008
Рецидив язв (количество случаев)	3	—	0	—	0	—	1–3	—	>0,05
Ампутации фаланг (количество случаев)	0	0	0	5	0	0–7	0–7	>0,05	>0,05
Частота ФР, % (число пациентов)
1	37 (11)	5,9 (1)	35,3 (6)*	0 (0)	40 (4)	7,7 (1)	38,5 (5)	>0,05	>0,05
2	30 (9)	11,8 (2)	17,6 (3)	10 (1)	30 (3)	7,7 (1)	7,7 (1)	>0,05	>0,05
3	33 (10)	82,3 (14)^^	47,1 (8)*^	90 (9)^^	30 (3)*	84,6 (11)^^	53,8 (7)	>0,05	>0,05

Примечание: * — p по критерию Вилкоксона при сравнении с исходными показателями <0,05; ** — p < 0,01; # — по двустороннему критерию Манна — Уитни при сравнении различий между группам лечения простаноидами; ^ — по двустороннему критерию Манна — Уитни при сравнении различий между группами лечения простаноидами и группой контроля p < 0,05; ^^ — p < 0,01; ^^^ — p < 0,001. Рецидив язв: 0 — нет новых язв; 1 — 1 новая язва; 2 — 2 новые язвы, 3 — 3 новые язвы. Частота ФР: 1 — 1 раз в месяц; 2 — 1 раз в день; 3 — чаще 1 раза в день (многократно в течение дня).

 

На фоне терапии илопростом (группа И) не отмечено ни одного случая образования новых ДЯ и ампутаций. Боль (по ВАШ) в области пальцев недостоверно уменьшилась на 13 % (p > 0,05). При этом илопрост, по мнению пациентов, не оказал влияния на онемение пальцев. Число больных, отметивших онемение в группе И, было меньше, по сравнению с группой АИ, до и после лечения (p < 0,05) и больше, в сравнении с группой А, после лечения (p < 0,01). При включении в исследование 9 (90 %) пациентов имели частоту атак Рейно более 1 раза в день, что было статистически значимо выше, по сравнению с группой контроля (р < 0,01). Частота атак ФР уменьшилась с многократного в течение дня до 1 раза в месяц у 4 (40 %) пациентов (р < 0,05), с многократного в течение дня до 1 раза в день — у 2 (20 %) пациентов, у 4 (40 %) — не изменилась. Было отмечено статистически значимое снижение генерализованного показателя выраженности ФР с 2,25 [1; 3] до 1,75 [1; 2] (р = 0,012) на фоне терапии илопростом, но уровень выраженности ФР был достоверно выше, по сравнению с пациентами, получившими лечение алпростадилом (до лечения p = 0,027; после лечения р = 0,04).

На фоне терапии алпростадилом (группа А) не наблюдалось случаев образования новых язв. Отмечено значительное уменьшение боли по ВАШ, сопровождающей ФР (p < 0,05). Пос­ле терапии алпростадилом онемение не беспокоило более чем 3/4 пациентов (p < 0,01), что было существенно лучше, чем в других группах. При включении в исследование 14 (82,3 %) пациентов имели многократные атаки Рейно в течение дня, что было статистически значимо выше, чем у пациентов в группе контроля (p < 0,01). Частота атак ФР уменьшилась с многократного в течение дня до 1 раза в месяц у 5 (29 %) пациентов (p < 0,05), до 1 раза в день — у 2 (12 %), осталась без изменений (1 раз в день и 1 раз в месяц) — по 1 (6 %) случаю. После терапии сохранилось статистически значимо большее число пациентов с многократными атаками Рейно в течение дня, по сравнению с группой контроля (p < 0,05). У 1 (6 %) больного отмечено учащение атак ФР более 1 раза в день. На фоне терапии алпростадилом отмечалось снижение уровня генерализованного показателя выраженности ФР с 1 [1; 2] до 1 [0, 5; 1, 5] (р = 0,038), который после терапии оказался значимо ниже, чем в группе контроля (р = 0,0082).

На фоне комбинированной терапии алпростадилом и илопростом (группа АИ) было отмечено образование новых ДЯ у половины больных. Ампутации фаланг пальцев проводились до и после лечения с одинаковой частотой. Боль по ВАШ статистически значимо ­уменьшилась на 47 % (p < 0,05). Онемение пальцев сохранилось у такого же числа пациентов, как до лечения (n = 12). При включении в исследование 11 (84,6 %) пациентов имели многократные атаки Рейно в течение, что было чаще, чем у пациентов в группе контроля (p < 0,01). Частота атак ФР уменьшилась с многократного в течение дня до 1 раза в месяц у 4 (30,8 %) больных (р > 0,05), у 7 (53,8 %) пациентов сохранилась чаще 1 раза в день, осталась без изменений (1 раз в день и 1 раз в месяц) — по 1 (7,6 %) случаю. В данной группе ФР был выраженным по генерализованному показателю ФР, и терапия не оказала влияния на уровень выраженности ФР.

Таким образом, методом факторного анализа нами был выделен генерализованный показатель выраженности ФР и определен уровень выраженности ФР. Для каждого пациента был вычислен генерализованный показатель выраженности ФР и его средний показатель в группах исследования.

Так, в группе пациентов, леченных илопрос­том, был определен высокий уровень выраженности ФР, что, в свою очередь, подтверждает правильность тактики ведения этих пациентов и назначения более активного и длительно действующего простаноида. Низкий уровень выраженности ФР был определен у пациентов, леченых алпростадилом. Данный препарат был назначен пациентам в связи с неэффектив­ностью первой линии препаратов из группы БКК. В группе АИ, как и в группе контроля, определен средний уровень выражен­ности ФР. В отличие от группы контроля, наличие активных ДЯ и ампутаций фаланг стало показанием для начала терапии одним из простаноидов с дальнейшим «переключением» на другой простаноид вследствие неэффективности или непереносимости предыдущего препарата.

Согласно данным Алекперова Р.Т., ДР и ДЯ являются результатом прогрессирования дигитальной ишемии и вносят неоспоримый вклад в утяжеление течения ФР [1]. В нашем исследовании показано, что кроме данных проявлений ишемии вклад в выраженность ФР вносят также интенсивность боли при атаке Рейно и длительность РЗ.

Эффективность препаратов из группы вазодилататоров оценивается по их влиянию на частоту, продолжительность атак Рейно, уменьшение боли и онемения при атаке Рейно, а также на заживление ДЯ и профилактику развития новых ДЯ [10–12]. Применение показателя генерализованной выраженности ФР (как единого инструмента) позволяет не только объективизировать, но и оценить в динамике основные проявления ФР, то есть найден новый подход к оценке выраженности ФР и эффективности его терапии.

Терапия илопростом и алпростадилом в группах И и А существенно уменьшила клинические проявления ФР при соответствующем снижении уровня его выраженности (p < 0,05). В группе АИ за три года наблюдения существенных изменений по счету состояния ­Рейно и уровню выраженности ФР не произошло.

Выводы

Новый метод оценки уровня выраженности феномена Рейно с помощью генерализованного показателя позволяет объективизировать эффективность его терапии и может быть рекомендован для использования в повседневной практике врача-ревматолога.

Лечение илопростом и алпростадилом оказывает существенное влияние на уменьшение клинических проявлений феномена Рейно при соответствующем снижении уровня его выраженности.

При высоком уровне выраженности ФР показана терапия илопростом, при низком уровне выраженности ФР и неэффективности БКК — алпростадилом.

В нашем наблюдении за 3 года на фоне комбинированной терапии алпростадилом и илопростом у больных не наблюдалось клинически значимого улучшения со стороны феномена Рейно.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

Z R Bagautdinova

Republican Clinical Diagnostic Centre

Author for correspondence.
Email: zukhra.bagautdinova@yandex.ru
Izhevsk, Russia

I R Gaisin

Izhevsk State Medical Academy

Email: zukhra.bagautdinova@yandex.ru
Izhevsk, Russia

M M Glavatskikh

Izhevsk State Medical Academy; Udmurt State University

Email: zukhra.bagautdinova@yandex.ru
Izhevsk, Russia; Izhevsk, Russia

T A Bragina

Republican Clinical Diagnostic Centre

Email: zukhra.bagautdinova@yandex.ru
Izhevsk, Russia

References

Supplementary files