Экспериментальная фармакотерапия токсического отека головного мозга неантихолинэстеразными фосфорорганическими соединениями

Аннотация

Отек мозга является одним из наиболее серьезных осложнений нейрохирургических операций, черепно-мозговых травм, опухолей мозга и отравлений различными химическими веществами. Отек головного мозга трудно обратим и часто бывает фатальным.

Полный текст

В настоящей работе приводятся результаты сравнительной оценки противоотечного действия четырех оригинальных фосфорорганических веществ, не проявляющих антихолинэстеразной активности, — димефосфона, препаратов № 305, № 155 и фосфабензида с известными нейротропными лекарственными средствами — пирацетамом, натрия оксибутиратом и фенибутом.

Отек мозга у крыс вызывали внутрибрюшинным введением никотина и монойодацетата, интенсивность его оценивали по плотности мозгового вещества в растворах сульфата меди разного удельного веса [7]. На модели никотинового отека мозга на 240 крысах определяли действие препаратов в дозах ¹/₂₀ от ДЛ₅₀ (первая серия), ¹/₁₀ от ДЛ₅₀ (вторая и третья серии), ¹/₅ от ДЛ₅₀ (четвертая и пятая серии) при профилактическом введении 40 мкг/кг за 30 минут до никотина. В четвертой серии экспериментов на этой модели также оценивали эффективность пирацетама в дозе 1000 мг/кг, соответствовавшей ¹/₁₀ ДЛ₅₀, фенибута в дозе 180 мг/кг — ¹/₅ ДЛ₅₀ и натрия оксибутирата в дозе 700 мг/кг — ¹/₅ ДЛ₅₀. Животных декапитировали через один час после введения никотина.

На модели отека мозга, вызванного введением монойодацетата, в экспериментах на 100 крысах препараты вводили в дозах, соответствовавших ¹/₅ от ДЛ₅₀ за 1 час (первая серия) и ¹/₁₀ от ДЛ₅₀ за 3 часа (вторая серия) до монойодацетата. Контрольным группам крыс вводили воду или монойодацетат в дозе 150 мг/кг. Животных декапитировали через 10 минут после введения монойодацетата.

Результаты экспериментов проанализированы методом непрямых разностей [3].

Никотин в дозе 40 мкг/кг через один час после введения вызывает достоверное снижение плотности мозга крыс (табл. 1), что указывает на развитие отека. Исследуемые малотоксичные фосфороорганические соединения и препараты сравнения оказали неоднозначное противоотечное действие. Димефосфон при профилактическом введении в дозе 125 мг/кг не влиял на плотность мозга, сниженную никотином. При увеличении его дозы (250 и 500 мг/кг) наблюдалось полное предотвращение токсического никотинового отека с достоверной нормализацией плотности мозга. Препарат № 305 в дозах 370 и 750 мг/кг также предупреждал токсический никотиновый отек. Плотность мозга крыс, получивших этот препарат в дозе 180 мг/кг, была достоверно выше, чем у контрольных особей, однако она не достигала показателей интактных животных. Препарат № 155 в дозах 100 и 400 мг/кг уменьшал интенсивность отека мозга. Введение его в дозе 200 мг/кг приводило к предотвращению токсического никотинового отека, к достоверной нормализации плотности мозга крыс.

Сравнительная оценка эффективности препаратов на модели никотинового отека мозга в зависимости от использованной дозы показала, что для димефосфона, препаратов № 305 и № 155 оптимальна доза, равная ¹/₁₀ ДЛ₅₀. Два первых препарата эффективны и в более высоких дозах, равных ¹/₅ ДЛ₅₀, в то время как действие препарата № 155 в этой дозе снижается. Противоотечные свойства препаратов № 305 и № 155 проявляются также при использовании в меньших дозах (¹/₂₀ ДЛ₅₀).

Таблица 1. Влияние димефосфона, препаратов № 305, 155, фосфабензида, пирацетама, натрия оксибутирата, фенибута на развитие токсического отека мозга у крыс, вызванного введением никотина

Серия	Группа	Введено	Доза, мг/кг	Плотность мозга, г/см3
				M±m	Р к никотину	Р к контролю
1-я	1-я	Вода (контроль)	—	1,0400±0,0003
	2-я	Никотин+60 мин	0,04	1,0351±0,0002		<0,001
	3-я	Димефосфон+30 мин+никотин+60 мин	125+0,04	1,0356±0,0002	>0,05	<0,001
	4-я	Препарат № 305+30 мин+никотин+60 мин	180+0,04	1,0370±0,0004	<0,001	<0,001
	5-я	Препарат № 155+30 мин+никотин+60 мин	100+0,04	1,0367±0,0004	0,005	<0,001
2-я	6-я	Вода (контроль)	—	1,0407±0,0004
	7-я	Никотин+60 мин	0,04	1,03680±0,00027		<0,001
	8-я	Димефосфон+30 мин+никотин+60 мин	250+0,04	1,0407±0,0004	<0,004	0,62
	9-я	Препарат № 305+30 мин+никотин+60 мин	370+0,04	1,0396±0,0003	<0,001	0,06
	10-я	Препарат № 155+30 мин+никотин+60 мин	200+0,04	1,0411±0,0004	<0,001	0,56
3-я	11-я	Вода (контроль)	—	1,04300±0,00017
	12-я	Никотин	0,04	1,03500± 0,00058		<0,001
	13-я	Фосфабензид+30 мин+никотин+60 мин	30+0,04	1,04000±0,0016	<0,001	0,009
4-я	14-я	Вода (контроль)	—	1,0400±0,0002
	15-я	Никотин	0,04	1,0355±0,0004		<0,001
	16-я	Димефосфон+30 мин+никотин+60 мин	500+0,04	1,0398±0,0004	<0,001	0,62
	17-я	Препарат № 305+30 мин+никотин+60 мин	750+0,04	1,0397±0,0004	<0,001	0,55
	18-я	Препарат № 155+30 мин+никотин+60 мин	400+0,04	1,0381±0,0007	0,008	0,014
	19-я	Фенибут+30 мин+никотин+60 мин	180+0,04	1,0387±0,0003	<0,001	<0,001
	20-я	Пирацетам+30 мин+никотин+60 мин	1000+0,04	1,0398±0,0004	<0,001	0,62
	21-я	Натрия оксибутират+30 мин+никотин+60 мин	700+0,04	1,0393±0,0005	<0,001	0,20
5-я	22-я	Вода (контроль)	—	1,04300±0,00017
	23-я	Никотин	0,04	1,03500±0,00058		<0,001
	24-я	Фосфабензид+30 мин+никотин+60 мин	60+0,04	1,03800±0,00029	<0,001	<0,001

Фосфабензид в дозах 30 и 60 мг/кг уменьшал интенсивность отека мозга у крыс, однако не приводил к нормализации плотности мозга. Пирацетам (1000 мг/кг) и натрия оксибутират (700 мг/кг) были эффективны и препятствовали развитию отека мозга у крыс. Фенибут в дозе 180 мг/кг снижал интенсивность отека мозга, но плотность мозга крыс этой группы была ниже, чем у интактных, что согласуется с данными других авторов [4].

Противоотечное действие на модели никотинового отека мозга изучаемых фосфорорганических веществ с нейротропными препаратами (пирацетамом, натрия оксибутиратом и фенибутом) показало, что димефосфон, препараты № 305 и № 155 вполне с ними сравнимы. Транквилизатор из группы органических производных кислот фосфора — фосфабензид менее активен, но также сопоставим по действию с фенибутом.

Таблица 2. Влияние димефосфона, препаратов № 305 и № 155 на отек мозга у крыс, вызванный введением монойодацетата

Серия	Группа	Введено	Доза, мг/кг	Плотность мозга, г/см3
				M±m	Р к монойодацетату	Р к контролю
1-я	1-я	Вода (контроль)	—	1,0422+0,0002
	2-я	Монойодацетат	150	1,0375+0,0005		<0,001
	3-я	Димефосфон+60 мин+монойодацетат	500+150	1,0386+0,0004	0,12	<0,001
	4-я	Препарат № 305+60 мин+монойодацетат	750+150	1,0407+0,0006	0,002	0,06
	5-я	Препарат № 155+60 мин+монойодацетат	400+150	1,0377+0,0005	0,77	<0,001
2-я	6-я	Вода (контроль)	—	1,0404+0,0004
	7-я	Монойодацетат	150	1,0350+0,0001		<0,001
	8-я	Димефосфон+180 мин+ монойодацетат	250+150	1,0388+0,0008	<0,001	0,12
	9-я	Препарат № 305+180 мин+монойодацетат	370+150	1,0374+0,0006	<0,001	<0,001
	10-я	Препарат № 155+180 мин+ монойодацетат	200+150	1,0376+0,0008	0,005	0,008

В отличие от пирацетама и натрия оксибутирата [6], димефосфон, мефопран и в меньшей степени препарат № 155 были эффективны и при отеке мозга, вызванном монойодацетатом, являющимся ингибитором гликолиза [2]. Монойодацетат в дозе 150 мг/кг вызывал снижение плотности мозга (табл. 2).

Димефосфон в дозе 500 мг/кг при профилактическом его введении за один час до монойодацетата не оказывал противоотечного действия, в дозе же 250 мг/кг, введенной за 3 часа до монойодацетата, предупреждал развитие отека мозга. Плотность мозга подопытных животных была достоверно выше, чем у крыс, получивших один монойодацетат, и не отличалась от таковой у интактных.

Препарат № 305, введенный в дозе 750 мг/кг за один час и в дозе 370 мг/кг за 3 часа до монойодацетата, снижал интенсивность отека мозга. Препарат № 155 в дозе 400 мг/кг при его введении за один час до монойодацетата не оказывал противоотечного действия, при введении же 200 мг/кг интенсивность отека уменьшалась, но плотность мозга подопытных крыс полностью не восстанавливалась.

В свете современных представлений о механизмах реализации противоотечного действия ряда нейротропных средств большое значение имеет их способность вмешиваться в центральные нейромедиаторные процессы и метаболизм мозга, измененные при отеке головного мозга [5].

Среди исследуемых фосфорорганических соединений димефосфон, препараты № 305, № 155 и, в меньшей а степени, фосфабензид проявляли выраженную противоотечную активность. Можно полагать, что в основе механизма реализации, противоотечного действия этих препаратов лежит их способность проявлять центральное серотонинонегативное действие, присущее всем исследуемым препаратам.

В механизме реализации противоотечного действия димефосфона, препарата № 155 и фосфабензида также может иметь значение наличие в их нейрохимическом спектре центрального ГАМК-позитивного компонента действия. Исследуемые фосфорорганические вещества не обладают избирательным М-холиноблокирующим эффектом и только два из них — препарат № 155 и фосфабензид — оказывают центральное Н-холиноблокирующее действие. Сопоставление центрального холиноблокирующего действия исследуемых препаратов и их противоотечного эффекта на модели никотинового отека мозга у крыс не выявило параллелизма. При отеке мозга нарушается функционирование не только центральных нейромедиаторных процессов, но и метаболизм мозга, поэтому противоотечное действие этих фосфорорганических соединений было оценено на модели монойодацетатного отека. Отек мозга, развивающийся после введения монойодацетата, связывают с непосредственным нарушением клеточного метаболизма. Димефосфон, препараты № 155 и № 305 предотвращают метаболические нарушения, в то время как аминазин, амизил, фентоламин и допегит, использованные для коррекции отека мозга, вызванного монойодацетатом, не были эффективны [1]. Возможно, в механизме реализации противоотечного действия фосфорорганических веществ с неантихолинэстеразным типом активности имеет значение их способность не только влиять на центральные нейромедиаторные процессы, но и корригировать нарушенный метаболизм в ткани мозга при отеке.

Выводы

1. Димефосфон, препараты № 305 и № 155 и фосфабензид проявляют у крыс противоотечное действие при токсическом отеке мозга, вызванном никотином.

2. По силе предотвращения никотинового отека мозга димефосфон, препараты № 305 и № 155 не уступают пирацетаму и натрия оксибутирату. Фосфабензид сравним по противоотечной активности с фенибутом.

3. Профилактическое введение димефосфона, препаратов № 305 и № 155 снижает у крыс интенсивность развития отека мозга, вызванного монойодацетатом.