Synthesis, properties and biological activity of bis(diphenylphosphinylacetyl)hydrazine and its complex with iron (III)

R. I. Tavasova; Тарасова Р. И.; V. V. Moskva; Москва В. В.; O. V. Voskresenskaya; Воскресенская О. В.; A. V. Litvinenko; Литвиненко А. В.; I. I. Semina; Семина И. И.; A. Z. Baichurina; Байчурина А. З.; G. F. Rzhevskaya; Ржевская Г. Ф.

doi:10.17816/kazmj100627

Синтез, свойства и биологическая активность бис(дифенилфосфинилацетил)гидразина и его комплекса с железом (III)

Авторы: Тарасова Р.И.¹^,2, Москва В.В.¹^,2, Воскресенская О.В.¹^,2, Литвиненко А.В.¹^,2, Семина И.И.¹^,2, Байчурина А.З.¹^,2, Ржевская Г.Ф.¹^,2
Учреждения:
1. Казанский технологический университет
2. Казанский медицинский университет
Выпуск: Том 76, № 3 (1995)
Страницы: 193-196
Раздел: Фармация
Статья получена: 13.02.2022
Статья одобрена: 13.02.2022
Статья опубликована: 15.05.1995
URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/100627
DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj100627
ID: 100627

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

В ряду гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот ранее найден дифенилфосфинилацетилгидразин (соединение I); обладающий выраженным психотропным действием [2]. В продолжении этих исследований нами получен бис(дифенилфосфинилацетил)гидразин (дигидразид II) и на его основе синтезирован комплекс с железа (III) хлоридом (комплекс III). Дигидразид II и комплекс III в качестве примесей могут входить в незначительных количествах в состав препарата фосфабензида, действующим началом которого является соединение I [3 ,7]. Структура полученных соединений исследована с использованием ИК- и УФ-спектроскопии, разработан метод титриметрического количественного определения железа в комплексе III, изучены их токсичность, антидепрессивная, транквилизирующая активность и антиалкогольное действие.

Ключевые слова

Казанский медицинский архивK

Полный текст

В ряду гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот ранее найден дифенилфосфинилацетилгидразин (соединение I); обладающий выраженным психотропным действием [2]. В продолжении этих исследований нами получен бис(дифенилфосфинилацетил)гидразин (дигидразид II) и на его основе синтезирован комплекс с железа (III) хлоридом (комплекс III). Дигидразид II и комплекс III в качестве примесей могут входить в незначительных количествах в состав препарата фосфабензида, действующим началом которого является соединение I [3, 7]. Структура полученных соединений исследована с использованием ИК- и УФ-спектроскопии, разработан метод титриметрического количественного определения железа в комплексе III, изучены их токсичность, антидепрессивная, транквилизирующая активность и антиалкогольное действие.

Дигидразид II образуется при взаимодействии соединения I с этиловым эфиром дифенилфосфинилуксусной кислоты при 120—140°С по следующей схеме:

${(C_{6} H_{5})}_{2} P (O) \underset{I}{C} H_{2} C (O) NH - {NH}_{2} + {(C_{6} H_{5})}_{2} P (O) {CH}_{2} {COOC}_{2} H_{5} \to {[{(C_{6} H_{5})}_{2} P (O) {CH}_{2} C (O) \underset{II}{NH}]}_{2} + C_{2} H_{5} OH$

Дигидразид II — белый кристаллический порошок, не растворяется в воде и мало растворим в этаноле. В ИК- спектре дигидразида II содержатся характеристические полосы при 1185 см-¹ (Р=0), 1650 см (С=0), 3150—3190 см-¹ (NH). УФ-спектр спиртового раствора дигидразида II характеризуется четырьмя четко выраженными максимумами при 223 нм (ε=40280), 260 нм (ε=4190), 265 нм (ε=4390), 272 нм (ε=3480) и подтверждает наличие в структуре дифенилфосфиноксидной группы [5].

Комплекс III получали путем обработки дигидразида II железа (III) хлоридом в этаноле при комнатной температуре по ниже приводимой схеме:

${[{(C_{6} H_{5})}_{2} P (O) {CH}_{2} C (O) \underset{II}{NH}]}_{2} + {FeCl}_{3} \times 6 H_{2} O \to {[{(C_{6} H_{5})}_{2} P (O) C \underset{III}{H_{2} C} (O) NH]}_{2} {FeCl}_{3} + 6 H_{2} O$ .

Мольное соотношение компонентов комплекса III равно 1:1.

Комплекс III — темно-фиолетовый кристаллический порошок, не растворяется в воде и эфире, растворяется в этиловом и метиловом спиртах, ацетоне с образованием окрашенных растворов; при действии минеральных кислот и щелочей комплекс разрушается. В ИК-спектре комплекса III, в отличие от ИК-спектра дигидразида II, полоса поглощений фосфорильной группы несколько смещается в область низких частот (ѵР=0 при 1160 см-¹), а полоса поглощения карбонильной группы остается практически неизменной (ѵС=0 при 1655 см-¹). Однако все три характеристические полосы, включая полосу гидразидной группы (ѵNH3150—3450 см^-1), значительно расширены, что указывает на участие указанных групп в комплексообразовании,

УФ-спектр продукта реакции дигидразида II с железом (III), в отличие от дигидразида, имеет интенсивную полосу поглощения в видимой области спектра с максимумом около 543— 546 нм (ε=2400).

Экспериментальная химическая часть

ИК-спектры исследуемых веществ сняты на приборе UR-20 в вазелиновом масле, а УФ-спектры — на спектрофотометре марки «Specord». Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствовали вычисленным значениям.

Бис(дифенилфосфинил ацетил)гидразин (дигидразид II).

В колбу, снабженную термометром и нисходящим холодильником, вносят 5,5 г (0,02 моль) соединения I и 5,8 г (0,02 моль) этилового эфира дифенилфосфинилуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 120—140°С в течение одного часа с одновременной отгонкой этанола. В конце реакции содержимое колбы затвердевает. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 10 мл этанола, осадок отфильтровывают, промывают этанолом. Получено 7,20 г дигидразида II. Выход — 70%. Температура плавления — 238°С. Найдено (%): (N—5,65, Р—12,17 в C₂₈H₂₆N₂O₄P₂. Вычислено (%): N — 5,41, Р — 12,61.

Комплекс бис(дифенилфосфинилацетил)гидразина с железа (III) хлоридом (комплекс III).

К 5,2 г суспензии (0,01 моль) дигидразида II в 100 мл этанола прибавляют 2,7 г (0,01 моль) железа (III) хлорида гексагидрата в 50 мл этанола, что дает интенсивное фиолетовое окрашивание. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Непрореагировавший дигидразид отфильтровывают, промывают спиртом. Из маточного раствора удаляют этанол отгонкой в вакууме. Выделенный продукт промывают холодной водой и сушат. Получено 3,7 г комплекса III. Выход — 54%. Комплекс не плавится и частично разлагается при нагревании до 320°С. Найдено (%): С — 49,61, Н — 4,00, Сl — 15,40, N — 4,20, Р — 9,05, Fe — 8,38 в С₂₈Н₂₆Сl₃FеN₂О₄Р₂. Вычислено (%): С — 49,55, Н — 3,83, Сl — 15,69, N — 4,12, Р — 9,13, Fe — 8,25.

Определение содержания железа в комплексе III.

Около 0,1 г комплекса III (точная навеска) вносят в колбу с притертой пробкой вместимостью 200—250 мл, прибавляют 20 мл этанола, 20 мл кислоты хлористоводородной разведенной и смесь кипятят на электроплитке в течение 6—7 минут. Раствор охлаждают, прибавляют 1 г калия йодида, взбалтывают и оставляют в темном месте на 30 минут. Выделившийся йод титруют 0,02 М раствором натрия тиосульфата (индикатор — крахмал).

1 мл 0,02 М раствора натрия тиосульфата соответствует 0,001117 г железа, которого в комплексе III найдено 8,2%—8,4%.

Фармакологические эффекты бис(дифеиилфосфенилацетил)гидразина (дигидразид II) и его комплекса с железа (III) хлоридом (комплекс III)

Введено 500 мг/кг	Тест «конфликтной ситуации»		Тест «поведенческого отчаяния»		Этаноловый наркоз
Введено 500 мг/кг	число наказуемых подходов к поилке	Р	время «замирания»	Р	продолжительность «бокового положения», мин	Р
Вода	2,6±0,8	—	208±6,2	—	145,0±17,7	—
Соединение II	5,6±0,3	<0,05	135,8±23,8	<0,05	112,4±23,7	<0,05
Вода	2,6±0,3	—	196,7±17,2	—	126,0±21,0	—
Соединение II	3,3±0,7	>0,05	186,4±19,3	>0,05	380,6±32,0	<0,05

Экспериментальная биологическая часть

Острую токсичность определяли на белых мышах при внутрибрюшинном введении свежеприготовленной взвеси дигидразида II или комплекса III в слизи крахмала. Для скрининговой оценки фармакологической активности соединений II и III использовали метод «поведенческого отчаяния» [6] и метод «конфликтной ситуации» с водной депривацией у мышей [1]. При изучении транквилизирующей активности по тесту «конфликтной ситуации» животные (крысы-самцы массой от 220 до 300 г) подвергались трехдневной водной депривации в тест-камере, снабженной поилкой и электропроводящим полом. Через 60 минут после интергастрального введения соединений II и III крыс помещали в тест-камеру и оценивали число подходов к поилке в течение 5 минут наблюдения.

В тесте «поведенческого отчаяния» опыты проводились на мышах тетрагибридах линии CBWA массой тела от 20 до 30 г. Животных помещали в стеклянный цилиндрический сосуд высотой 15 см и уровнем воды (температура — 21°С) до 6 см. Исследуемые соединения вводили интрагастрально в дозе 500 мг/кг за 60 минут до тестирования. Учитывали общую длительность (сек) неподвижности животных в течение 6 минут.

Для изучения потенциального антиалкогольного действия определяли продолжительность, «бокового положения», вызываемого наркотической дозой этанола (4,5 г/кг внутрибрюшинно). Показателем активности соединений служило изменение продолжительности «бокового положения» подопытных крыс по сравнению с контрольными. Цифровые результаты обработаны методом «непрямых разностей» [4].

Из-за плохой растворимости в воде и малой токсичности соединений II и III установить средние смертельные дозы не удалось. Максимально высокой дозой, которую удалось ввести, оказалась доза, равная 5000 мг/кг. Биологическую активность соединений II и III изучали в дозах, равных 500 мг/кг, составляющих 1/10 от максимально высоких (см. табл.). В картине общего действия изученных соединений отмечалось небольшое угнетение.

Эксперименты по изучению фармакологической активности дигидразида II показали, что он обладает транквилизирующей активностью, увеличивая число подходов к поилке более чем в 2 раза. В тесте «поведенческого отчаяния» время «замирания» уменьшилось в 1,5 раза, что указывало на наличие у дигидразида антидепрессивной активности. Дигидразид II не изменял длительности этанолового наркоза крыс. В отличие от дигидразида II комплекс III не обладал транквилизирующей активностью, однако более чем в 3 раза потенцировал длительность этанолового наркоза.