Synthesis, properties and biological activity of bis(diphenylphosphinylacetyl)hydrazine and its complex with iron (III)

R. I. Tavasova; Тарасова Р. И.; V. V. Moskva; Москва В. В.; O. V. Voskresenskaya; Воскресенская О. В.; A. V. Litvinenko; Литвиненко А. В.; I. I. Semina; Семина И. И.; A. Z. Baichurina; Байчурина А. З.; G. F. Rzhevskaya; Ржевская Г. Ф.

doi:10.17816/kazmj100627

Synthesis, properties and biological activity of bis(diphenylphosphinylacetyl)hydrazine and its complex with iron (III)

Authors: Tavasova R.I.¹^,2, Moskva V.V.¹^,2, Voskresenskaya O.V.¹^,2, Litvinenko A.V.¹^,2, Semina I.I.¹^,2, Baichurina A.Z.¹^,2, Rzhevskaya G.F.¹^,2
Affiliations:
1. Kazan Technological University
2. Kazan Medical University
Issue: Vol 76, No 3 (1995)
Pages: 193-196
Section: Pharmacy
URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/100627
DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj100627
ID: 100627

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

The synthesis of bis (diphcnulphosphinylacetyl)hydrazine and its complex with iron (III) chloride is performed, their ultraviolet and infrared spectrums are investigated, the method of titrimetric determination of iron in the complex is developed. The initial ligand offers tranquilizing, antidepressive activity and does not affect the lenth of ethanol anesthesia of rats, and its complex with iron (III) chloride potentiates the lenth of ethanol anesthesia more than 3 times, however, does not manifest tranquilizing and antidepressive activity. Both of the products are low toxic compounds.

Keywords

azan Medical Archiv

Full Text

В ряду гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот ранее найден дифенилфосфинилацетилгидразин (соединение I); обладающий выраженным психотропным действием [2]. В продолжении этих исследований нами получен бис(дифенилфосфинилацетил)гидразин (дигидразид II) и на его основе синтезирован комплекс с железа (III) хлоридом (комплекс III). Дигидразид II и комплекс III в качестве примесей могут входить в незначительных количествах в состав препарата фосфабензида, действующим началом которого является соединение I [3, 7]. Структура полученных соединений исследована с использованием ИК- и УФ-спектроскопии, разработан метод титриметрического количественного определения железа в комплексе III, изучены их токсичность, антидепрессивная, транквилизирующая активность и антиалкогольное действие.

Дигидразид II образуется при взаимодействии соединения I с этиловым эфиром дифенилфосфинилуксусной кислоты при 120—140°С по следующей схеме:

${(C_{6} H_{5})}_{2} P (O) \underset{I}{C} H_{2} C (O) NH - {NH}_{2} + {(C_{6} H_{5})}_{2} P (O) {CH}_{2} {COOC}_{2} H_{5} \to {[{(C_{6} H_{5})}_{2} P (O) {CH}_{2} C (O) \underset{II}{NH}]}_{2} + C_{2} H_{5} OH$

Дигидразид II — белый кристаллический порошок, не растворяется в воде и мало растворим в этаноле. В ИК- спектре дигидразида II содержатся характеристические полосы при 1185 см-¹ (Р=0), 1650 см (С=0), 3150—3190 см-¹ (NH). УФ-спектр спиртового раствора дигидразида II характеризуется четырьмя четко выраженными максимумами при 223 нм (ε=40280), 260 нм (ε=4190), 265 нм (ε=4390), 272 нм (ε=3480) и подтверждает наличие в структуре дифенилфосфиноксидной группы [5].

Комплекс III получали путем обработки дигидразида II железа (III) хлоридом в этаноле при комнатной температуре по ниже приводимой схеме:

${[{(C_{6} H_{5})}_{2} P (O) {CH}_{2} C (O) \underset{II}{NH}]}_{2} + {FeCl}_{3} \times 6 H_{2} O \to {[{(C_{6} H_{5})}_{2} P (O) C \underset{III}{H_{2} C} (O) NH]}_{2} {FeCl}_{3} + 6 H_{2} O$ .

Мольное соотношение компонентов комплекса III равно 1:1.

Комплекс III — темно-фиолетовый кристаллический порошок, не растворяется в воде и эфире, растворяется в этиловом и метиловом спиртах, ацетоне с образованием окрашенных растворов; при действии минеральных кислот и щелочей комплекс разрушается. В ИК-спектре комплекса III, в отличие от ИК-спектра дигидразида II, полоса поглощений фосфорильной группы несколько смещается в область низких частот (ѵР=0 при 1160 см-¹), а полоса поглощения карбонильной группы остается практически неизменной (ѵС=0 при 1655 см-¹). Однако все три характеристические полосы, включая полосу гидразидной группы (ѵNH3150—3450 см^-1), значительно расширены, что указывает на участие указанных групп в комплексообразовании,

УФ-спектр продукта реакции дигидразида II с железом (III), в отличие от дигидразида, имеет интенсивную полосу поглощения в видимой области спектра с максимумом около 543— 546 нм (ε=2400).

Экспериментальная химическая часть

ИК-спектры исследуемых веществ сняты на приборе UR-20 в вазелиновом масле, а УФ-спектры — на спектрофотометре марки «Specord». Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствовали вычисленным значениям.

Бис(дифенилфосфинил ацетил)гидразин (дигидразид II).

В колбу, снабженную термометром и нисходящим холодильником, вносят 5,5 г (0,02 моль) соединения I и 5,8 г (0,02 моль) этилового эфира дифенилфосфинилуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 120—140°С в течение одного часа с одновременной отгонкой этанола. В конце реакции содержимое колбы затвердевает. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 10 мл этанола, осадок отфильтровывают, промывают этанолом. Получено 7,20 г дигидразида II. Выход — 70%. Температура плавления — 238°С. Найдено (%): (N—5,65, Р—12,17 в C₂₈H₂₆N₂O₄P₂. Вычислено (%): N — 5,41, Р — 12,61.

Комплекс бис(дифенилфосфинилацетил)гидразина с железа (III) хлоридом (комплекс III).

К 5,2 г суспензии (0,01 моль) дигидразида II в 100 мл этанола прибавляют 2,7 г (0,01 моль) железа (III) хлорида гексагидрата в 50 мл этанола, что дает интенсивное фиолетовое окрашивание. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Непрореагировавший дигидразид отфильтровывают, промывают спиртом. Из маточного раствора удаляют этанол отгонкой в вакууме. Выделенный продукт промывают холодной водой и сушат. Получено 3,7 г комплекса III. Выход — 54%. Комплекс не плавится и частично разлагается при нагревании до 320°С. Найдено (%): С — 49,61, Н — 4,00, Сl — 15,40, N — 4,20, Р — 9,05, Fe — 8,38 в С₂₈Н₂₆Сl₃FеN₂О₄Р₂. Вычислено (%): С — 49,55, Н — 3,83, Сl — 15,69, N — 4,12, Р — 9,13, Fe — 8,25.

Определение содержания железа в комплексе III.

Около 0,1 г комплекса III (точная навеска) вносят в колбу с притертой пробкой вместимостью 200—250 мл, прибавляют 20 мл этанола, 20 мл кислоты хлористоводородной разведенной и смесь кипятят на электроплитке в течение 6—7 минут. Раствор охлаждают, прибавляют 1 г калия йодида, взбалтывают и оставляют в темном месте на 30 минут. Выделившийся йод титруют 0,02 М раствором натрия тиосульфата (индикатор — крахмал).

1 мл 0,02 М раствора натрия тиосульфата соответствует 0,001117 г железа, которого в комплексе III найдено 8,2%—8,4%.

Фармакологические эффекты бис(дифеиилфосфенилацетил)гидразина (дигидразид II) и его комплекса с железа (III) хлоридом (комплекс III)

Введено 500 мг/кг	Тест «конфликтной ситуации»		Тест «поведенческого отчаяния»		Этаноловый наркоз
Введено 500 мг/кг	число наказуемых подходов к поилке	Р	время «замирания»	Р	продолжительность «бокового положения», мин	Р
Вода	2,6±0,8	—	208±6,2	—	145,0±17,7	—
Соединение II	5,6±0,3	<0,05	135,8±23,8	<0,05	112,4±23,7	<0,05
Вода	2,6±0,3	—	196,7±17,2	—	126,0±21,0	—
Соединение II	3,3±0,7	>0,05	186,4±19,3	>0,05	380,6±32,0	<0,05

Экспериментальная биологическая часть

Острую токсичность определяли на белых мышах при внутрибрюшинном введении свежеприготовленной взвеси дигидразида II или комплекса III в слизи крахмала. Для скрининговой оценки фармакологической активности соединений II и III использовали метод «поведенческого отчаяния» [6] и метод «конфликтной ситуации» с водной депривацией у мышей [1]. При изучении транквилизирующей активности по тесту «конфликтной ситуации» животные (крысы-самцы массой от 220 до 300 г) подвергались трехдневной водной депривации в тест-камере, снабженной поилкой и электропроводящим полом. Через 60 минут после интергастрального введения соединений II и III крыс помещали в тест-камеру и оценивали число подходов к поилке в течение 5 минут наблюдения.

В тесте «поведенческого отчаяния» опыты проводились на мышах тетрагибридах линии CBWA массой тела от 20 до 30 г. Животных помещали в стеклянный цилиндрический сосуд высотой 15 см и уровнем воды (температура — 21°С) до 6 см. Исследуемые соединения вводили интрагастрально в дозе 500 мг/кг за 60 минут до тестирования. Учитывали общую длительность (сек) неподвижности животных в течение 6 минут.

Для изучения потенциального антиалкогольного действия определяли продолжительность, «бокового положения», вызываемого наркотической дозой этанола (4,5 г/кг внутрибрюшинно). Показателем активности соединений служило изменение продолжительности «бокового положения» подопытных крыс по сравнению с контрольными. Цифровые результаты обработаны методом «непрямых разностей» [4].

Из-за плохой растворимости в воде и малой токсичности соединений II и III установить средние смертельные дозы не удалось. Максимально высокой дозой, которую удалось ввести, оказалась доза, равная 5000 мг/кг. Биологическую активность соединений II и III изучали в дозах, равных 500 мг/кг, составляющих 1/10 от максимально высоких (см. табл.). В картине общего действия изученных соединений отмечалось небольшое угнетение.

Эксперименты по изучению фармакологической активности дигидразида II показали, что он обладает транквилизирующей активностью, увеличивая число подходов к поилке более чем в 2 раза. В тесте «поведенческого отчаяния» время «замирания» уменьшилось в 1,5 раза, что указывало на наличие у дигидразида антидепрессивной активности. Дигидразид II не изменял длительности этанолового наркоза крыс. В отличие от дигидразида II комплекс III не обладал транквилизирующей активностью, однако более чем в 3 раза потенцировал длительность этанолового наркоза.