The role of the autonomic nervous system in the regulation of nonspecific immune responses of the body

Full Text

В последнее время возрос интерес к изучению роли нервной системы в регуляции иммунологических и неспецифических механизмов [3, 14, 25, 27].

Неспецифические факторы резистентности и специфические иммунные реакции организма на введение антигена тесно связаны. Лимфоциты и макрофаги принимают участие не только в иммуногенезе, но и являются регуляторами морфогенеза, биохимических и физиологических реакций [10]. Недостаточность синтеза комплемента сопровождается иммунодефицитом [17]. Удаление тимуса снижает активность клеточных (фагоцитоз) и гуморальных (комплемент, лизоцим, ß-лизины) факторов неспецифической резистентности организма [25]. Функционирование неспецифических механизмов резистентности имеет большое значение при формировании иммунного ответа как в начале специфического процесса, его развитии, так и в эффекторной фазе и исходе иммунного процесса [21, 28, 29]. Поэтому изменения неспецифических факторов резистентности расцениваются и как показатель выраженности иммунного процесса, и как индикатор активности защитно-приспособительных реакций организма при антигенном раздражении [28].

До недавнего времени внимание исследователей было обращено на выяснение механизмов регуляции, присущих самой иммунной системе, и условий, обеспечивающих ее автономность. Влияние нервной регуляции в иммунных реакциях не учитывалось, поскольку исследования проводились в основном на культуре клеток. Однако в целостном организме, несмотря на высокую автономность, иммунная система находится под влиянием ряда нервных, гормональных и медиаторных воздействий [3, 4, 20].

На тесную взаимосвязь нервной системы, неспецифической резистентности и иммуногенеза убедительно указывают клинические наблюдения. У больных, страдающих нервными, психическими заболеваниями возникают серьезные, требующие, нарушения неспецифической резистентности и иммунологического статуса. Показано возникновение супрессий иммунных реакций у человека при стрессах [16, 18, 22, 48].

Для современного представления и понимания роли вегетативной нервной системы (ВНС) в процессах формирования иммунных защитных реакций большое значение имеют работы, указывающие на сходство структурно-функциональной организации нервной и иммунной систем, и исследования по изучению иннервации органов иммунной системы. Как нервная, так и иммунная системы имеют способность к саморегуляции [24, 35], в нервной и лимфоидной ткани присутствует ряд идентичных, специфических для них антигенных детерминант [43]. Иммунокомпетентные клетки синтезируют нейромедиаторы, гормоны, нейропептиды, а клетки нервной системы секретируют факторы (интерлейкин-1 и др.), характерные для иммунной системы [40, 47]. Нервная и иммунная системы обладают способностью формирования и хранения памяти [3, 25, 39].

При изучении иннервации костного мозга, селезенки, тимуса лимфатических узлов, миндалин установлено, что она обеспечивает возможность получения сигналов по нервным и сосудистым путям, передачи их к рабочему органу и клеткам нейромедиаторами или гормонами [38, 44]. Показано [3, 37, 38, 44], что органы иммунокомпетентной системы имеют хорошо развитую адренергетическую и холинергическую иннервацию; на мембранах лимфоцитов расположены рецепторы к ацетилхолину, адреналину, норадреналину, гистамину, нейропептидам [2, 49]. Таким образом, существует материальная основа реализации непосредственного контакта ВНС не только с лимфоидными органами, но и с иммунокомпетентными клетками, принимающими участие в формировании неспецифических иммунных реакций.

Главным вегетативным центром, регулирующим функции иммунной системы, является гипоталамическая область головного мозга [21, 36]. Эта область мозга оказывает влияние и на формирование неспецифической резистентности организма. Показано, что при электрической стимуляции гипоталамуса наступает изменение уровня гамма- глобулина в крови и усиливается реакция Артюса. Разрушение ядер гипоталамуса угнетает реакцию Артюса [39] и предохраняет от смертельного анафилактического шока крыс [19, 46]. Появилось сообщение [26] об участии различных зон гипоталамуса в регуляции функций фагоцитов, костного мозга и селезенки. Установлено, что после разрушения переднего гипоталамуса возникает значительное снижение (на 3-и сутки) потенциальной HCT-редукции в селезенке, но не в костном мозге. Разрушение заднего гипоталамуса сопровождается увеличением HCT-редукции неактивированных клеток костного мозга и увеличением (на 21-е сутки) показателя HCT-редукции в селезенке. На фоне повышения активности иммунокомпетентных клеток у иммунизированных эритроцитами барана животных, в гипоталамусе снижается количество норадреналина. Это свидетельствует о нейромедиаторном влиянии гипоталамуса на формирование иммунного ответа [42].

В литературе имеются данные об участии лимбических структур головного мозга в механизме модуляции иммунного гомеостаза. Обнаружены ранние изменения активности глубоких структур мозга в ходе формирования иммунной реакции на антиген. Отмечено наличие различных латентных периодов этих изменений для различных структур мозга [23, 30]. Показано, что патология лимбической системы сопровождается длительным (3—5 мес) нарушением иммунологического статуса и неспецифических факторов резистентности организма. Снижается способность полиморфноядерных лейкоцитов к завершенному фагоцитозу, уменьшается бактерицидная и лизоцимная активность крови, снижается уровень комплемента в сыворотке крови, повышается предрасположенность организма к инфекционным заболеваниям [38]. Такое снижение резистентности организма авторы объясняют развитием нейродистрофических процессов при патологии лимбической системы головного мозга. Раздражение гипоталамических структур повышает фагоцитарную активность лейкоцитов [41]. Раздражение латерального и медиального отделов подбугорья сопровождается подавлением или стимуляцией иммунологических процессов, что связано с повышением активности симпатической и парасимпатической зон гипоталамуса [37]. Повреждение структур переднего и заднего гипоталамуса могут быть причиной нарушения адренергических и холинергических механизмов регуляции и приводить к неадекватной реакции функциональных систем иммунологической защиты организма [4].

Влияние симпатического и парасимпатического отделов ВНС на формирование иммунологических реакций организма изучалось с применением различных методов исследования. Использование метода перерезки нервов и введение нейрогенных препаратов не дало однозначных результатов [37]. Проведение исследований на иммуносимпатэктомированных животных показало, что симпатический отдел ВНС является эфферентным звеном регуляции иммунных реакций. Угнетение адренергических механизмов сопровождается подавлением специфической реакции на антиген. Симпатическая нервная система стимулирует функции лимфоидной ткани, а катехоламины служат медиаторами, возбуждающими лейкоциты и фагоциты. Регулирующее влияние катехоламинов на иммунные реакции реализуется через адренорецепторы. Соединяясь с адренорецептором, адренергические агенты усиливают активность аденилциклазы, под влиянием которой из АТФ образуется циклический 3',5'-АМФ, вторичный мессенджер, индуцирующий синтез белка и фагоцитоз.

Роль симпатического отдела ВНС как регулятора иммунного ответа показана в опытах с денервацией селезенки и использованием общей симпатикоэктомии 6-гидроксил-допамином в сочетании с последующей адреналэктомией и определением количества норадреналина в органах [8]. После введения антигена (эритроцитов барана) в их селезенке обнаруживалось значительное снижение уровня норадреналина, что было обратно пропорционально величине иммунного ответа.

Показано, что адреналин повышает не только фагоцитоз, но и бактерицидные свойства сыворотки крови [11], оказывает непосредственное влияние на Т- и В-лимфоциты [31].

В последнее время большое внимание уделяется дальнейшему изучению молекулярно-биологических основ механизма передачи нервных сигналов через медиаторы симпатической нервной системы к лимфоидным клеткам [4, 21, 22]. Возможность такой передачи определяется многими факторами, в том числе изменением количества нейромедиаторов в окружающей клетку среде.

Между лимфоидными клетками и главным регулирующим вегетативным центром существует обратная связь. Об этом свидетельствует сообщение о том, что включение адреналина и норадреналина в иммунный процесс может индуцироваться продуктами активации макрофагов (интерлейкин-1) на гипоталамическую область мозга [3].

Выявлена корреляция между изменением содержания катехоламинов в тимусе и селезенке и функциональной активностью Т- и В-лимфоцитов. Большое значение в формировании иммунологической реактивности организма имеют сезонная периодика содержания нейромедиаторов симпатического отдела ВНС в органах и функциональное исходное состояние периферического звена симпатической нервной системы. Сезонная периодика иммунологических реакций, их активация в весенне-летний период существенно изменяется в зависимости от уровня симпатической медиации иммунокомпетентных органов. В связи с этим высказывается мнение о целесообразности воздействия на адренергические звенья регуляторных механизмов фармакологическими препаратами с целью коррекции формирования иммунных реакций [5].

Существенное влияние на формирование иммунологических реакций в организме оказывают моноаминергические системы. Показано, что дофаминергическая система стимулирует эти процессы, а серотонинергическая — тормозит [15].

Нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев при действии стрессовых факторов на организм участвуют в формировании неспецифической резистентности, изменяя свою активность и метаболизм [1, 6]. Эффекторные нейроны ганглиев симпатического отдела ВНС принимают участие в иннервации лимфоидных органов и имеют прямые и обратные связи с ЦНС [9]. Ганглионарные рецепторы реагируют на ацетилхолин, адреналин и другие нейромедиаторы, информируют ЦНС о происходящих в вегетативных ганглиях функционально-метаболических сдвигах при возбуждении их центральными и периферическими импульсами.

Электронномикроскопически установлено, что при введении антигена (пирогенала) в организме формируется неспецифическая иммунная реакция с активацией лимфоцитов и моноцитов в ганглиях симпатического отдела ВНС, возникает их контакт с активированными эндотелиальными клетками. При этом нарушается целостность мембраны; лейкоциты и моноциты входят в цитоплазму эндотелия и в околососудистое пространство, где моноциты превращаются в макрофагов [32]. Таким образом, получены данные о реактивных изменениях в нервных элементах симпатических ганглиев при антигенном раздражении.

На формирование иммунных защитных реакций организма значительное влияние оказывает сложившийся тип вегетативного реагирования. Однако этот вопрос изучен совершенно недостаточно, в литературе имеются лишь единичные и краткие сообщения. Установлено, что уменьшение уровня адреналина и увеличение содержания норадреналина в крови способствуют меньшей выраженности иммунологических сдвигов у больных с симпатико-адреналовым типом вегетативного реагирования [7].

Вопрос об участии парасимпатического отдела ВНС в регуляции функций иммунной системы и формировании неспецифических иммунных реакций изучается давно, однако однозначности результатов не получено. Одни авторы установили стимулирующее влияние парасимпатического отдела ВНС на формирование иммунных реакций организма, другие, наоборот, — угнетение иммунных реакций при введении ваготропных веществ в организм. Третья группа авторов получив неопределенные результаты, пришла к вы воду, что характер влияния парасимпатической отдела ВНС на формирование иммунных реакций зависит от дозы вводимых холинергический препаратов. В последние годы вопрос о регулирующем влиянии парасимпатического отдела ВНС на формирование специфических и неспецифических иммунных реакций все более подробно изучается. Показано наличие хорошо развитой парасимпатической иннервации лимфоидных органов и существование специализированных рецепторов к нейромедиаторам парасимпатического отдела ВНС на поверхности мембран иммунокомпетентных клеток [13, 34, 44]. Имеются сообщения о результатах исследований, проведенных как на организменном, так и на клеточном уровнях, о стимулирующем влиянии парасимпатического отдела ВНС на формирование иммунных реакций. Установлено, что введение холиномиметических веществ иммунизированным эритроцитами барана животным достоверно увеличивает количество антител, синтезированных спленоцитами. Введение атропина и метамазила оказывает угнетающее действие на антителообразование у этих животных [21]. Показано достоверное повышение уровня цГМФ в лимфоцитах селезенки иммунизированных животных, что свидетельствует о влиянии ацетилхолина на метаболизм и неспецифические функции лимфоидных клеток при введении холиномиметических веществ животным. Это подтверждается исследованиями, проведенными на культуре клеток. При инкубировании лимфоидных клеток, выделенных на 5-й день иммунизации, с добавлением в инкубационную среду карбохолина наблюдаются стимуляция образования антител и увеличение уровня цГМФ в клетках. Ацетилхолин стимулирует образование иммуноглобулинов в иммунокомпетентных клетках [45], однако в культуре мононуклеарных клеток он как усиливал, так и подавлял пролиферацию лимфоцитов. Клеткой-мишенью ацетилхолина являются Т-лимфоциты. Установлено, что под влиянием медиатора парасимпатического отдела ВНС в культуре клеток происходит образование Т-регуляторов, воздействие которых на пролиферацию клеток зависит от исходной интенсивности деления иммунокомпетентных клеток. Введение ацетилхолина в культуру клеток на 6-е сутки после начала инкубации не влияло на синтез иммуноглобулинов [2]. В ряде сообщений указано на разнонаправленное действие холиномиметических веществ, введенных в организм. Отмечается способность ацетилхолина оказывать разнонаправленное действие на дифференцировку Т-лимфоцитов [1]. Парентеральное введение животным никотина, пилокарпина и арикалина сопровождается как увеличением, так и уменьшением антителообразующих клеток в селезенке. Такую разнонаправленность эффекта автор объясняет воздействием вводимых веществ на М- или Н-холинорецепторы и на функциональную активность ВНС [12].

Таким образом, публикации последних лет, посвященные нервной регуляции неспецифической резистентности организма и неспецифических иммунных реакций защиты, дают достаточно полное представление о современной концепции нервизма в нейроиммуномодуляции и о том интересе, который вызывает данная проблема.

About the authors

M. F. Ismagilov

Kazan Order of the Red Banner of Labor of the Medical Institute named after S. V. Kurashov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Head — Prof., Department of Neuropathology, Neurosurgery and Medical Genetics

Russian Federation, Kazan

Yu. V. Korshun

Kazan Order of the Red Banner of Labor of the Medical Institute named after S. V. Kurashov

Email: info@eco-vector.com

Department of Neuropathology, Neurosurgery and Medical Genetics

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files