Antithrombotic agents in the treatment of tumors and their metastases

Full Text

Клинические проявления геморрагических и тромботических осложнений наблюдаются у 30% больных с неопластическими процессами. При лабораторных исследованиях гемостаза случаи отклонения от нормы достигают 80—90% [32]. Более того, мигрирующий тромбофлебит часто бывает первым проявлением далеко зашедшего злокачественного процесса [1, 4, 27]. Для тромбофлебитов при опухолях характерна атипичная локализация — на руках, шее, груди, но наиболее часто — на голени [30]. Тромбозы у больных с опухолями различной локализации занимают по частоте третье место после патологии сердечно-сосудистой системы и осложнений, возникающих после оперативных вмешательств; они встречаются в 18% смертельных исходов от опухолевого процесса [31]. Тромбоз может предшествовать образованию метастазов [38]. Артериальные эмболии и небактериальные тромботические эндокардиты часто обнаруживаются при злокачественных заболеваниях.

Высказано предположение, что тромбозы могут играть и защитную роль, препятствуя развитию опухолевого узла [18]. Отмечен некоторый положительный эффект лечения опухолевых заболеваний почек эмболизацией артерий, питающих опухоль [5]. В то время как тромбозы являются первым признаком опухолей, геморрагии обычно возникают значительно позже, часто одновременно с метастазами. Они небольшие, ограниченные, не вызывают серьезных осложнений, за исключением кровоизлияний в мозг, глаза и брюшину. Обширные кровотечения наблюдаются при метастазах опухоли предстательной железы и менее часто яичников, молочной железы, легких, а также злокачественной меланомы [12, 30].

У больных со злокачественными эпителиальными опухолями констатированы достаточно выраженные нарушения свертывающей системы крови и системы фибринолиза, которые проявляются высоким содержанием фибриногена, падением эуглобулинового и спонтанного фибринолиза, повышением антитромбиновой активности крови, уровня свободного гепарина, толерантности плазмы к гепарину, содержания в крови факторов II, V, VII, VIII, IX [7] и снижением уровня антитромбина III [21]. Показано, что у больных с неопластическим процессом период полужизни тромбоцитов и фибриногена существенно сокращается [23, 30].

Каковы же возможные механизмы активации системы свертывания крови при неопластических процессах?

Предположено, что на поверхности опухолевой клетки осуществляются секреция и выделение продуктов, способных активировать свертываемость, в частности, сывороточной протеазы, воздействующей непосредственно на факторы XII, XIII и тромбин. Возможна активация гемокоагуляции тканевым фактором моноцитов, обладающих высокой прокоагулянтной активностью [28], а также продуктами деградации фибрина при выраженной фибринолитической активности опухолевых клеток [8]. Местная активация гемокоагуляции проявляется как вокруг опухоли, особенно около ее растущего края, так и внутри ее [12, 13, 32]. Нити фибрина дают матрикс, в который могут прорастать новые капилляры [25]; фибрин и продукты его распада вызывают рост опухоли [15], способствуют ее миграции [12, 13, 20], однако в условиях противотромботической терапии фибрин в строме опухоли отсутствует [3].

Данные литературы свидетельствуют о наличии в опухолевых клетках тромбопластина [9]. Позже в этих клетках по сравнению с нормальными тканями и фибробластами была обнаружена повышенная активность активатора плазминогена, определяющая местный фибринолиз [15] и, возможно, играющая решающую роль в инвазивности опухоли [37]. Ряд авторов считают, что синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови развивается у больных с неопластическими процессами [2, 24].

Таким образом, важная роль различных компонентов системы гемокоагуляции и необходимость воздействия на нее несомненны. В связи с этим антикоагулянтная терапия приобретает на современном этапе особую значимость и актуальность в борьбе с онкологическими заболеваниями.

Первыми препаратами, использованными в практике онкологов, были протеолитические ферменты, многие из которых имеют фибриногенолитические и фибринолитические свойства. Но до сих пор нет единого мнения о целесообразности их назначения больным с новообразованиями. С одной стороны, есть данные, свидетельствующие о продлении срока жизни животных с опухолями, леченных ингибиторами трипсина и урокиназы [7, 37], а с другой — некоторые авторы считают, что процесс фибринолиза способствует высвобождению раковых клеток в кровоток и лимфу, то есть метастазированию [12, 29]. Сообщают и о том, что ингибиторы фибринолиза (ε-амино-капроновая кислота и трасилол) увеличивают число метастазов [10]. Трипсин оказывает цитостатический эффект, какого не дают ни стрептокиназа, ни плазминоген в отдельности [35].

В 1977 г. был предложен следующий принцип лечения злокачественных опухолей: сочетание антикоагулянтной терапии для предотвращения отложения фибрина с антифибринолитической терапией, препятствующей распаду уже образовавшегося фибрина. Описано лечение гепарином и транексаминовой кислотой больных с неоперабельными формами рака молочной железы и яичников, осложненного асцитом и закончившееся остановкой роста опухоли, полным рассасыванием асцита и значительным снижением субъективных ощущений заболевания [8, 33].

Антикоагулянты прямого воздействия (гепарин и гепариноиды) не использовались в клинике как самостоятельное средство борьбы с раковым процессом, хотя в экспериментах на мышах было показано угнетение роста первичных опухолевых узлов и их метастазов в результате многократного введения комплекса гепарина с мочевиной на фоне аминазина. При этом наблюдалось разрыхление зон роста бластомной ткани, уменьшение их толщины, увеличение количества соединительной ткани между раковыми клетками. В ядрах клеток отмечались уплотнение хроматина и гомогенизация структуры ядрышка с уменьшением гранулярного компонента, в митохондриях — разобщение окислительного фосфорилирования и угнетение активности дыхательных ферментов [3]. Однако гепарин воздействует на опухолевую клетку кратковременно — он нейтрализуется белками опухолевых клеток, имеющих щелочную реакцию [17]. Несмотря на это гепарин с успехом применяется при комбинированной терапии опухолей легких [16, 36]. Данный факт объясняют химическими свойствами гепарина как полианиона, способного изменять поверхностный заряд и свойства клеточных мембран, а также делать клетку метаболически активной — таким образом клетки становятся легкой мишенью для химио- и рентгенотерапии [6].

Наиболее перспективным направлением в использовании антикоагулянтной терапии при опухолях представляется лечение антикоагулянтами непрямого действия, антагонистами витамина К. Благоприятный эффект оказывает и комбинация антивитаминов К с лучевой терапией, химиотерапией, хирургическими методами лечения [20, 34]. Последние исследования по изучению воздействия антивитаминов К на опухолевый процесс показали снижение метастатического потенциала раковых клеток и их прокоагулянтной активности, что не было связано с дефицитом витамин-К-зависимых факторов свертывания, так как добавление факторов протромбинового комплекса восстанавливало нормальную концентрацию плазменного протромбинового комплекса, не повышая измененную прокоагулянтную активность опухолевых клеток [11].

Тромбоциты активно взаимодействуют с опухолевыми клетками, способствуя росту и метастазированию первичных узлов [22] . Пути воздействия раковых клеток на тромбоциты и их способность вызывать агрегацию не до конца ясны. Последние публикации в этой области, подводящие итог многолетним исследованиям, позволяют выдвинуть предположение о наличии следующих основных механизмов активации агрегации тромбоцитов [26]: необходимо присутствие комплемента плазмы, двухвалентного катиона, сиало-липопротеинового компонента опухолевых мембран; активация системы коагуляции через тканевой фактор, который оказался компонентом опухолевых мембран; РАМ-трипсин — чувствительный белок.

Существуют данные о наличии специфического тромбоцитарного фактора, стимулирующего рост опухолевой ткани. Этот фактор накапливается в плотных гранулах и высвобождается как продукт агрегации [14, 22]. Эффективно препятствовать опухолевому метастазированию могут антидиабетические средства, самым результативным из которых оказался соматостатин. Их действие объясняется активным антиагрегантным влиянием на тромбоциты [19].

Тромбоцитопения как грозное осложнение опухолевого процесса связана, вероятно, с антитромбоцитарными антителами, активно разрушающими тромбоциты.

Следовательно, патогенетическое действие на рост опухоли оказывают антивитамины К, непрямые антикоагулянты, благодаря способности непосредственно снижать прокоагулянтную активность раковых клеток. Гепарин и антифибринолитические препараты используются как адъювантная терапия необластомного процесса на фоне химио- или рентгенотерапии. Не последнюю роль в развитии и распространении первичного опухолевого процесса и метастазов играют тромбоциты. К сожалению, в настоящее время нет препаратов, способных предотвратить взаимодействие тромбоцитов с раковыми клетками.

About the authors

I. N. Bokarev

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

M. I. Rytikova

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files