Оценка результатов неоадъювантного лечения пациенток с HER2-позитивным подтипом рака молочной железы

Полный текст

Актуальность

По данным Semsarzadeh и соавт. (2015), рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди злокачественных опухолей у женщин [1]. По данным современной литературы, риск заболевания сохраняется у каждой восьмой женщины [2].

В настоящее время изучено пять типов РМЖ: люминальный А и В, HER2-позитивный люминальный, HER2-позитивный нелюминальный и трижды негативный [3–5]. HER2-позитивные опухоли характеризуются гиперэкспрессией белка HER2/Neu (опухолью с рецепторами эпидермального фактора роста) [6]. Данный подтип роста опухоли РМЖ наиболее характерен для пациенток в возрастной группе от 30 до 60 лет [7, 8].

De Glas и соавт. (2013) придерживаются мнения, что один из компонентов лекарственного лечения пациенток с данным биологическим подтипом — терапия трастазумабом [9]. На основании современных клинических рекомендаций при HER2-позитивном типе роста опухоли возможно проведение предоперационной химио­терапии для дальнейшего выполнения органосохранных операций [10–12]. Однако в настоящий момент не разработана прогностическая шкала оценки неоадъювантного лечения [13, 14].

Цель

Цель исследования — создать математическую модель, на основе которой разработана компьютерная программа по определению вероятности эффективности неоадъювантного лечения у пациенток с диагнозом «HER2-позитивный рак молочной железы» для дальнейшего выполнения органосохранных операций.

Материал и методы исследования

В Самарском областном клиническом онкологическом диспансере выполнено спланированное ретроспективное исследование, в котором проведена оценка результатов комбинированного лечения 93 больных с диагнозом «РМЖ с HER2-позитивным подтипом роста опухоли» с выполнением органосохранных операций. Возраст больных был от 31 до 62 лет, средний возраст 47,11±9,78 года. У 3 (15,53%) пациенток диагностирована I стадия заболевания согласно системе TNM1, у 90 (84,47%) — II стадия. Проведён анализ показателей Ki-67 перед проведением комбинированного лечения: у 54 (58,065%) пациенток он превышал 20%, у 39 (41,935%) был менее 20%. Всем пациенткам в предоперационном периоде проведено 4 курса химиотерапии по схеме АС (доксорубицин + циклофосфамид) и 4 курса с включением трастазумаба.

Следующим этапом выполнено оперативное лечение 93 пациенток с определением эффективности неоадъювантной терапии. Для этого проводили обязательное гистологическое исследование с анализом морфологического регресса удалённой опухолевой ткани, который по литературным данным коррелирует с показателями общей выживаемости у больных с диагнозом РМЖ [11].

Проводили анализ значимых предикторов достижения морфологического регресса в ходе предоперационной химиотерапии на опухоль у 93 больных в модуле «Логистическая регрессия» по алгоритму Вальда с пошаговым исключением [12].

Создана математическая модель на основе линейной регрессии:

Q=B₀+B₁Х₁+B₂Х₂+…+ BnХn,

где Q — зависимая переменная; B₀ — константа; B₁, B₂, … B_n — коэффициенты регрессии; Х₁, Х₂, …. Х_n — предикторы.

Для анализа вероятности полного морфологического регресса у пациенток после предоперационной химиотерапии была разработана модель бинарной логистической регрессии, проводилось исследование зависимости дихотомической переменной от определённых предикторов.

Исходная модель логистической регрессии представляет собой следующее:

A=1/1+е–Q,

где A — вероятность события; е=2,71 — основание натуральных логарифмов; Q — формула линейной регрессии.

Для поиска значимых предикторов анализировали степень морфологического регресса после проведённой химиотерапии. Кодировка результатов: 1 — полный морфологический регресс; 0 — неполный морфологический регресс. Исходные предикторы: возраст пациентки, размер молочной железы, гистологическая форма, дифференцировка, размер первичной опухоли, поражение лимфатического коллектора, показатели Ki-67, тимидинфосфорилазы, EGFR1, VEGFR-2.

Результаты и обсуждение

Математическая модель создана в модуле логистической регрессии согласно алгоритму Вальда. С помощью программы SPSS 10.0 выполнялось пошаговое исключение предикторов. Изначально анализировались предикторы, которые затем исключались в результате статистической обработки. Итоговая математическая модель содержала следующие предикторы: X₁ — показатели EGFR1 (трансмембранный рецептор, активирующийся при связывании с эпидермальным фактором роста, трансформирующим фактором роста α, амфирегулином); X₂ — показатели тимидинфосфорилазы; X₃ — показатели Ki-67 (маркёр пролиферативной активности опухолевой клетки.); X₄ — показатели VEGFR-2 (рецептор эндотелиальных клеток) [12].

Показатели математической модели отражены в табл. 1.

 

Таблица 1. Показатели математической модели

Предикторы	Х	Коэффициент регрессии В	Значение коэффициента В	Статистическая ошибка	Статистика Вальда	Степень свободы	Значимость
Показатели EGFR1	Х1	В1	–10,324	2,013	5,234	1	0,021
Показатели тимидинфосфорилазы	Х2	В2	5,741	0,019	5,536	1	0,048
Показатели Ki-67	Х3	В3	11,308	0,021	4,213	1	0,042
Показатели VEGFR-2	Х4	В4	–5,401	0,012	4,317	1	0,03

 

Выполнена оценка значимости соответствующих предикторов с помощью алгоритма Вальда, в ходе которой стало известно, что все четыре предиктора статистически отличались от 0, число степеней свободы в данном случае соответствовало 1.

В результате итоговый вид математической модели выглядит следующим образом:

А=1/(1+2,71–Q),

где Q=5,38–10,324X₁+5,741X₂+11,308Х₃–5,401X₄.

Порог отсечения для данной модели составляет 0,5. Так, при показателях А ≥0,5 достигается высокая вероятность морфологического регресса, при А <0,5 — низкая.

В дальнейшем данная математическая модель протестирована на прогнозируемом результате лечения 206 больных c диагнозом «HER2-позитивный РМЖ»: у 50 пациенток эффективность подтверждена по результатам гистологического исследования: истинно положительный результат (ИП) диагностирован у 46 женщин, ложноположительный (ЛП) — у 4 пациенток. В 156 наблюдениях полный морфологический регресс отсутствовал: ложноотрицательный результат (ЛО) — у 10 женщин, истинно отрицательный результат (ИО) — у 146 пациенток. Рассчитаны показатели информативности математической модели [12].

Чувствительность = [ИП/(ИП+ЛО)]×100=46/(46+4)×100=92%.

Специфичность = [ИО/(ИО+ЛП)]×100=146/(146+4)×100=97,33%.

Точность = [(ИП+ИО)/(ИП+ЛП+ЛО+ИО)]×100=(46+146)/(46+6+10+146)×100=93,21%.

На основе данной модели разработана компьютерная программа, которая даёт возможность рассчитать вероятность полного морфологического регресса в результате предоперационной химиотерапии у больных с HER2-­позитивным РМЖ [12].

В результате использования разработанной математической модели и компьютерной программы появилась возможность определять вероятность достижения полного морфологического регресса в ходе предоперационной химиотерапии у больных с диагнозом «HER2-позитивный РМЖ». Компьютерная программа отражает два варианта решения в зависимости от итоговых значений. При «высокой» вероятности достижения полного морфологического регресса, на основании подсчёта компьютерной программой, обосновано назначение предоперационной химиотерапии, при «низкой» проведение химиотерапии не обосновано.

Компьютерная программа «Расчёт достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом “первично-операбельный рак молочной железы с рецепторами эпидермального фактора роста” после неоадъювантной химиотерапии» запатентована в Федеральной службе по интеллектуальной собственности (свидетельство №2017660827 от 27.09.2017) [15].

Вывод

Благодаря созданию математической модели и компьютерной программы появилась возможность персонифицированного выбора наиболее эффективной схемы лечения пациенток с диагнозом «HER2-позитивный рак молочной железы» в зависимости от исходных характеристик опухоли.

 

Участие авторов. О.И.К. — концепция и дизайн исследования; А.К.О. — обзор литературы, сбор и обработка материалов; М.В.Т. — анализ полученных данных, написание текста.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Олег Игоревич Каганов

Самарский областной клинический онкологический диспансер; Самарский государственный медицинский университет

Email: okaganov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1765-6965

докт. мед. наук, доц., зам. глав. врача по научной работе; зав. каф., каф. онкологии

Россия, г. Самара, Россия; г. Самара, Россия

Анастасия Константиновна Орлова

Самарский государственный медицинский университет

Email: tkachevmv@samaraonko.ru
ORCID iD: 0000-0001-6863-9968

студент

Россия, г. Самара, Россия

Максим Валерьевич Ткачев

Самарский областной клинический онкологический диспансер; Самарский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: m9277477577@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4183-0647

канд. мед. наук, врач-онколог, онкологическое отделение (общая онкология)»; асс., каф. онкологии

Россия, г. Самара, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы