Inclusive cytomegaly (role in fetal and newborn pathology)

Abstract

Inclusive cytomegaly is a viral disease, one of the signs of which is the appearance in different organs of "cytomegalic" (giant) cells with characteristic inclusions (inclusions). Despite the fact that the pathological descriptions of the first cases of the disease appeared more than 60 years ago, its clinical picture is still relatively little known to a wide range of practitioners. With the exception of isolated cases of intravital diagnosis, cytomegaly is usually recognized on a section.

Full Text

Инклюзионная цитомегалия — это вирусное заболевание, одним из признаков которого является появление в разных органах «цитомегалических» (гигантских) клеток с характерными включениями (инклюзиями). Несмотря на то, что патолого­анатомические описания первых случаев заболевания появились более 60 лет тому назад, клиническая картина его до сих пор сравнительно мало известна широкому кругу практических врачей. За исключением единичных случаев прижизненной диагностики, цитомегалия, как правило, распознается на секции.

В литературе это заболевание описывается под различными названиями: болезнь с включениями, генерализованная цитомегалическая болезнь, вирусная болезнь слюн­ных желез, болезнь с протозооподобными клетками и др.

Широта распространения цитомегалии среди населения не изучена. На основании литературных данных заболевание встречается во многих странах мира.

По мнению Seifert, оно встречается чаще, чем диагностируется. О том же свиде­тельствуют и материалы вскрытий. Д. Д. Лохов и В. А. Коленецкая утверждают, что цитомегалия встречается более часто, чем токсоплазмоз и листереллез. Seifert и Oehme (1957) при специальном исследовании 75 трупов детей (Лейпциг) в возрасте 3/2 лет обнаружили цитомегалию в 9%.

Еще большую пораженность выявила А. В. Новикова (1960), обнаружившая цитомегалию у каждого пятого ребенка в возрасте до одного года.

При выяснении вопросов эпидемиологии и эпизоотии цитомегалии весьма важно установить, среди каких видов животных распространен вирус.

В результате изучения патологоанатомического материала и иммунологических исследований установлено, что цитомегалия, помимо человека, обнаруживается у мно­гих животных, главным образом у грызунов. В частности, в слюнных железах мор­ских свинок (74%) и в почках (8%), у хомяков, белых мышей, крыс (Kuttner, 1934), морских свинок (Gackson, 1920), а также серебристых лисиц, норок, некоторых видов обезьян и других животных. По данным Cole, приблизительно 80% всех четырехне­дельных морских свинок спонтанно поражены цитомегалией. Он же отметил строгую видовую специфичность штаммов вируса, то есть вирусы передаются только в пределах одного вида животных, что исключает возможность изучения человеческого вируса цитомегалии на животных.

Seifert и Oehme пытались выяснить источник заражения больных матерей, от ко­торых родились больные цитомегалией дети. Путем опроса удалось установить, что из 75 матерей 29 имели контакт с животными, причем 20 матерей имели его во время беременности. Однако строгая видовая специфичность вируса делает маловероятным это предположение.

Что касается путей передачи, то до последнего времени известен один путь — конгенитальный, трансплацентарный. На возможность проходимости вируса через плацентарный барьер указывает то, что инклюзионная цитомегалия наблюдается у мертворожденных. Кроме того, факт трансплацентарного заражения в эксперименте на морских свинках был с очевидностью установлен Burmester (1949).

При внутриутробном заражении Kodousek выделяет пренатальную группу цито­мегалий, когда цитомегалические изменения в органах обнаруживаются у мертво­рожденных, и неонатальную группу, когда характерные для цитомегалии признаки (желтуха, гепатоспленомегалия, наклонность к геморрагиям) возникают у новорож­денных детей на близком отрезке времени с момента рождения.

Н. Новикова допускает возможность и второго пути передачи вируса — с мо­локом матери.

В патогенезе цитомегалии большую роль играет возрастной фактор. Заболевание поражает в основном ранний детский возраст (Seifert, Hamperl и др.), благодаря чему его относят к группе заболеваний перинатального периода.

В основном болеют дети начиная с периода новорожденное до 4—5 месяцев жизни, при этом цитомегалия у них часто сопутствует межуточной плазмоклеточной пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii (Seifert, Oehme, Kodousek, Vortel и др.), коклюшу (Seifert и Oehme), сепсису и протекает крайне тяжело, давая высокий про­цент летальности.

У детей во втором полугодии жизни цитомегалия наблюдается реже. После че­тырех лет жизни болезнь встречается в виде единичных случаев. И совсем редко за­болевают взрослые, среди которых всего описано около 20 случаев заболеваний.

Большинство авторов локализованные формы инклюзионной цитомегалии рас­сматривает как носительство.

Вопрос о существовании латентных форм цитомегалии выдвигается исходя из того, что заболевание передается плоду от матери, как правило, клинически здоровой.

По-видимому, в развитии латентных форм большую роль играет состояние орга­низма, при котором потенциальные патогенные свойства вируса не выявляются.

Что касается причин активации латентно текущей инфекции и ее генерализации, то здесь придается большое значение факторам, способствующим понижению сопро­тивляемости организма. В качестве таких моментов Vortel называет коклюш, гипови­таминоз; Seifert и Oehme, Е. Н. Тер-Григорова и Т. Е. Ивановская — рахит, гипо­трофию, дистрофию, ранний переход на искусственное вскармливание, недоношен­ность, a Wyatt — повторные трансфузии.

В 1882 г. Ribbert впервые описал гигантские клетки с включениями, обнаружен­ные им в канальцах почки у мертворожденного сифилитического плода. Позднее (1904) он нашел аналогичные клетки в околоушной железе двух трупов грудных детей и назвал их протозооподобными клетками.

Постепенно стали появляться сообщения в различных странах мира, подтверждав­шие находки Ribbert.

В двадцатых годах нашего столетия, в связи с развитием учения о вирусах и этиологической роли их в патологии человека, было высказано предположение о вирусном происхождении (Glahn и Pappenhimer, 1925, Cole и Kuttner, 1926) цито­мегалии.

Smith (1956) доказала вирусную природу цитомегалии, применив культуру тканей на человеческих лейомиобластах. После инокуляции через 14 дней она получила образование цитомегалических включений. Кроме того, ей удалось нейтрализовать полученные вирусы сывороткой умершего ребенка.

Теперь вирусная теория происхождения цитомегалии считается общепризнанной. Вирус выделяется и пассируется (до 22 раз) на культурах ткани (фибробласты, кожа эмбриона, эпителий миндалин, почек) (de Lawergne, Gildenkrantz, Rauber, Manciaux, 1960). Кроме того, установлена строгая видовая специфичность вируса цитомегалии (Cole и Kuttner, 1926), что препятствует изучению человеческого вируса на животных. Данный вирус относится к числу условнопатогенных возбудителей.

Основным морфологическим субстратом цитомегалии являются гигантские клетки (до 30—40 микрон), обнаруживаемые в слюнных (околоушных и подчелюстных) же­лезах, в почке, легких и других органах. Это так называемые «цитомегалические клетки». Ядро этих клеток также увеличено в размере и содержит одно или два включения (инклюзии) круглой или овальной формы (диаметром 8—10 микрон). Их окружает периинклюзионная зона просветления в виде ободка; хроматин же ядра и ядрышко прилегают к внутренней оболочке ядра. Большое количество включений.

Рис. 1

Большинство авторов связывает возник­новение инклюзий с воздействием вируса на клетку (Moor, 1944; Cappel и Farlane, 1947). Burmester рассматривает эти включения как

цитомегалических элементов. В препаратах (у KSxiousek в препаратах-оттисках с око­лоушной слюнной железы) авторам удавалось проследить все стадии клеточных изме­нений от начальной до типичной цитомегалической и до полной дезинтеграции ядра.

Поскольку вирус цитомегалии выделен и из аденоидной ткани, были попытки идентифицировать его с аденовирусами (по цитопатологической и иммунологической характеристикам) (Rowe, 1956—1958). Однако вопрос этот был решен отрицательно.

В сыворотках погибших от цитомегалии детей и у матерей этих детей Rowe и сотр. обнаружили присутствие комплементсвязывающих и вируснейтрализующих антител. Кроме того, они установили, что вирус цитомегалии отличается от вируса герпеса, ветряной оспы и вируса кори.

Гистохимическими исследованиями при цитомегалии установлено во включениях наличие либо одной рибонуклеиновой, либо рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеино­вой кислот в высоких концентрациях (Dykman и Bellami, 1953), а также углеводных соединений idousek).

Рис. 2

Рис. 3

Дальнейшими исследованиями установлено, что вирус цитомегалии обладает тро­пизмом к железистому эпителию (главным образом слюнных желез, Vortel и Loven- stein). В силу этого наиболее часто цитомегалические клетки встречаются в слюнных железах, где они располагаются исключительно в эпителии выводных протоков (см. рис. 2 и 3). Однако они могут отторгаться и лежать свободно и в просвете.

Рис. 4.

Рис. 5

Описаны также поражения и других органов: легких (рис. 4), почек (рис. 5), печени, слизистой оболочки кишечника, надпочечника, мозга, желудка, поджелудоч­ной железы. И в этих органах при генерализованном процессе обнаруживаются спе­цифические гигантские клетки. Обычно им сопутствует воспалительная реакция в интерстициальной ткани (Amromin, 1953; Diezel, 1954; Hamperl, 1946; Smith, 1956; Vortel, 1956; Wolf, Kodousek, 1958; В. M. Афанасьева и E. К. Жукова. 1958- Д. Д. Ло­хов, 1959; Е. Н. Тер-Григорова и Т. Е. Ивановская, 1958)    

Клеточный состав инфильтрата — мононуклеарный; он состоит из ретикулярных, лимфоидных и плазматических клеток (Е. Н. Тер-Григорова и Т. Е. Ивановская). Подобный клеточный состав инфильтрата и характер его расположения не несут в себе чего-либо специфического для цитомегалии, так как он свойствен ряду и дру­гих вирусных инфекций (инфекционный мононуклеоз, эпидемический паротит, эпиде­мический гепатит), и только обнаружение специфических цитомегалических элементов документирует характер заболевания.

Патологи различают две формы инклюзионной цитомегалии: локализованную и генерализованную.

При первой поражены только слюнные железы — околоушные и подчелюстные. Цитомегалические инклюзии найдены в слюнных железах в 12% (дети от 2 дней до 17 месяцев — Farber и Wolbach, 1932) и в 10—32% у детей независимо от причины смерти (Smith и Vellios, 1950; Wyatt и сотр., 1950; Seifert и Oehme, 1957).

Поражение желез в ряде случаев ничем себя не проявляет. Предложено эти локализованные формы расценивать как носительство. Однако А. В. Новикова на основании систематического обнаружения воспалительных изменений в межуточной ткани слюнных желез (при вскрытии 310 трупов детей в возрасте до 1 года, умер­ших от различных заболеваний) считает более правильным трактовать изменения как сиалоадениты слюнных или подчелюстных желез (паротит или субмаксилит).

Генерализованная форма цитомегалии, помимо поражения слюнных желез, сопро­вождается поражением и других органов.

Цитомегалические клетки в органах при этой форме обнаруживаются в меньшем проценте случаев — в 2,7% у детей до 2 лет (Vortel) и в 1—2% (Wyatt).

Чаще всего при генерализованной форме (наряду с поражением слюнных желез) поражаются легкие (Seifert и Oehme, Kodousek, Smith и Vellios, В. М. Афанасьева и Е. К. Жукова, Е. Н. Тер-Григорова и Т. Е. Ивановская, Д. Д. Лохов и др.).

Частота поражения почек значительно меньшая, что можно видеть на материале Seifert, который из 33 больных со специфическими изменениями в слюнных железах при вскрытии обнаружил цитомегалические изменения в почках лишь в девяти слу­чаях.

В остальных органах цитомегалические изменения наблюдаются еще реже.

К настоящему времени как в зарубежной, так и в отечественной литературе накопился значительный материал по инклюзионной цитомегалии.

В свое время Smith и Vellios, Vortel, Wyatt с сотр., Seifert и Oehme указали, а дальнейшие наблюдения подтвердили, что инклюзионная цитомегалия протекает как тяжелое острое или подострое лихорадочное заболевание и дает высокий про­цент летальности.

При этом в различных возрастных группах картина заболевания проявляется различно. У новорожденных она чаще протекает под видом геморрагической болезни, с желтухой, эритробластозом, с гепатоспленомегалическим синдромом, наклонностью к тромбопенической пурпуре и может напоминать гемолитическую болезнь новорож­денных.

В диагностике этих случаев встречаются большие затруднения. Однако очень важным признаком, в отличие от гемолитической болезни новорожденных, при цито­мегалии является то, что АВО-несовместимость отсутствует, и тест Кумбса обычно отрицателен.

Наряду с этими формами, у детей первых 3 месяцев жизни цитомегалия может присоединяться к основным «длительным и изнуряющим» заболеваниям и ухудшать течение основного заболевания (Vortel, 1960).

У детей первых месяцев жизни отмечается сочетание (синтропия) цитомегалии с пневмонией (Smith и Vellios, 1950; Vortel, 1956; Kodousek, 1954; Weisse, 1955; В. M. Афанасьева, Е. К- Жукова, 1958; Е. Н. Тер-Григорова и Т. Е. Ивановская). Производя систематическое исследование пневмоцистных пневмоний (184 случая), Kodousek отметил цитомегалию в 70% (1955—56 гг.), а в следующем 1957 г.— в 100% случаев.

В клинике у этих больных наблюдались повышение температуры, падение сердеч­ной деятельности, цианоз, судороги и коллапс.

Эта группа больных обычно дает высокий процент летальных исходов. Smith и Vellios на основании 89 случаев генерализованной формы цитомегалии установили, что пневмония при ней может быть основной причиной смертельных исходов заболе­вания.

Изучением вопроса о патогенезе интерстициальных пневмоний, сочетающихся с цитомегалией, занимались многие авторы, но до сих пор вопрос этот остается нере­шенным. Е. Н. Тер-Григорова и А. В. Новикова выдвигают вопрос о роли вирусемии, развивающейся у носителей.

Необходимо отметить, что подобного рода пневмонии часто дают коклюшеподоб­ную симптоматику (Vortel). Цитомегалия может подготовлять почву для вторичной инфекции Pneumocystis carinii, этиологическая роль которых в возникновении интерсти­циальных плазмоцеллюлярных пневмоний установлена Vanek. Кроме того, в материале Vortel (1960) наблюдалось часто сочетание цитомегалии с муковисцидозом.

В решении вопроса о роли вируса цитомегалии в развитии межуточных пневмо­ний при локализованной форме цитомегалии помогли бы вирусологические исследо­вания легочной ткани.

В качестве примера сочетания цитомегалии с пневмонией привожу краткие вы­держки из работы Е. Н. Тер-Григоровой и Т. Е. Ивановской.

К, 4 месяцев и 3 недель, поступила в больницу в тяжелом состоянии, с одыш­кой, цианозом, на 5-й день болезни. Недоношена. Вес при рождении— 1450,0. Из родильного дома переведена в детскую больницу по поводу пневмонии, откуда выпи­сана 3,5 месяцев. Смерть на 13-й день от рецидива пневмонии.

Клинический диагноз: двусторонняя интерстициальная пневмония, недоношен­ность, рахит II.

Патологоанатомический диагноз: двусторонняя пневмоцистная (?) пневмония, не­доношенность, рахит.

Микроскопическое исследование: Распространенная интерстициальная пневмония. В альвеолах — характерный ячеистый эксудат с большим количеством пневмоцист. Среди эпителия бронхов обнаружены цитомегалические клетки с включениями. В эпи­телии выводных протоков и железистых ячеек слюнных желез многочисленные цито­мегалические клетки с включениями. Подобные клетки обнаружены и в эпителии извитых канальцев почки.

Заключение: «У недоношенной девочки 4 месяцев 3 недель с генерализованной цитомегалией основным заболеванием явилась распространенная интерстициальная пневмония с двумя этиологическими факторами — пневмоцистами и вирусом слюнных желез».

Помимо поражения легких, у новорожденных и детей первых месяцев жизни при цитомегалии могут встречаться поражения печени с желтухой с геморрагическими проявлениями (Smith и Vellios, Diezel, 1954; Vortel, 1956; Seifert и Oehme, 1954; E. H. Тер-Григорова, 1958).

В литературе приводятся описания случаев, где генерализованная цитомегалия сочеталась с реактивным эритробластозом (Burmester, 1959; Born, 1955; Smith и Vellios, 1950; Vortel, 1956). Наряду с этим Е. Н. Тер-Григорова и Т. Е. Ивановская описывают 2 случая реактивного миелоэритробластоза, сочетавшегося с цитомегалией слюнных желез.

Привожу выдержки из протокола, заимствованные из работы Е. Н. Тер-Григо­ровой и Т. Е. Ивановской.

Мальчик Т., 6 мес., поступил в больницу с температурой 39°, в тяжелом состоя­нии: резкая бледность, одышка, значительное увеличение селезенки, выраженный рахит. Ребенок родился недоношенным (вес 1200,0), с 2 месяцев на искусственном вскармливании. Смерть наступила через сутки после поступления.

Клинический диагноз: пневмония; недоношенность; рахит; гипотрофия.

Патологоанатомический диагноз: спленомегалия (селезенка увеличена в 6 раз); гиперплазия костного мозга и шейных лимфатических узлов; рахит, анемия типа Якш-Гайема; двусторонняя пневмония.

Микроскопическое исследование. В эпителии протоков и ячеек правой подчелюст­ной железы многочисленные цитомегалические клетки в различных стадиях формиро­вания. В интерстиции — клеточная мононуклеарная инфильтрация. По органам отмечался реактивный миелоэритробластоз с очагами экстрамедуллярного кроветворе­ния в печени, селезенке и почках.

Заключение: «Мальчик 6 мер. родился недоношенным, рано переведен на искус­ственное вскармливание, с цитомегалическими изменениями в подчелюстных слюн­ных железах, погиб от реактивного миелоэритробластоза (синдром Якш-Гайема)».

Гепатосплено1мегалические формы цитомегалии неоднократно служили поводом к ошибочной диагностике врожденного сифилиса.

У другой части новорожденных клинические признаки цитомегалии связаны с церебральными поражениями и проявляются в виде кровоизлияний в мозг, гидро­цефалии и энцеф а литических симптомов (Seifert, 1957; Fetterman, 1952; Zinzenmeier, 1952). Отмечаются и случаи микрогирии (Seifert и Oehme, Diezel) и картины некро­тического энцефалита с фокусами дистрофического обызвествления. У этих больных симптоматика имеет большое сходство с токсоплазмозом. При дифференциальной диагностике надо учесть, что при церебральных формах в пользу цитомегалии может говорить только прижизненное обнаружение в спинномозговой жидкости цитомегали­ческих элементов, в то время как для диагностики токсоплазмоза пользуются выде­лением возбудителя из тканей, крови или спинномозговой жидкости с прививками на экспериментальных животных, а также методом серодиагностики с красителем (Sabin a. Feldman[I]) и кожной аллергической пробой.

Наконец, надо иметь в виду, что у новорожденных цитомегалия может иметь ярко выраженные симптомы таких кишечных заболеваний, как дизентерия, токсиче­ская диспепсия и энтероколиты (кишечная форма цитомегалии) (Vortel, Wyatt с сотр.). Гельман приводит случай скоропостижной смерти ребенка, страдавшего хроническим язвенным колитом. При судебномедицинском вскрытии обнаружена цитомегалия.

Wolf и Vortel считают, что генерализованная цитомегалия может протекать и как сепсис.

У детей более старшего возраста цитомегалия чаще сочетается с другими тя­желыми заболеваниями, однако и в этом возрасте может быть гепатомегалическая, церебральная и кишечная формы заболевания,.

У оставшихся в живых детей наблюдается умственное и физическое недоразви­тие (Агеу, 1954). Кроме того, в результате внутриутробного заражения цитомега­лией часто рождаются недоношенные дети. Так, Seifert из 76 детей, больных цито­мегалией, выявил 39 недоношенных.

Внутриутробное заражение приводит к различным порокам развития (порэнце- фалия, гидроцефалия, микроцефалия, врожденный гидронефроз, атрезия пищевода и др.). Д. Д. Лохов и В. А. Коленецкая наблюдали врожденные пороки у 4 детей.

Анализ литературного материала показал, что среди ошибочных клинических диагнозов, с которыми трупы умерших детей направлялись на секцию, чаще всего фигурируют: родовая травма, недоношенность, пупочный сепсис, пневмония, вирус­ный грипп, дизентерия, колидиспепсия, острый лейкоз, анемия, шейный лимфаденит, гидроцефалия, токсоплазмоз, эпидемический гепатит и др.

Приведенный далеко не полный перечень ошибочных диагнозов лишний раз под­тверждает многосимптомность болезни и указывает на те трудности, с которыми встречаются врачи при распознавании этого тяжелого заболевания. Присоединившиеся же осложнения и всевозможные наслоения (аутоинфекция) еще больше за­трудняют диагностику (В. М. Афанасьева, Е. К. Жукова, Д. Д. Лохов).

Рис. 6

Начиная с 1952 г., в литературе стали появляться описания случаев прижизнен­ного распознавания инклюзионной цитомегалии благодаря обнаружению типичных для этого заболевания гигантских клеток с включениями. В материале Seifert описы­вается один больной, у которого при клиническом наблюдении поставлен диагноз путем исследования секрета слюнных желез. Прижизненная диагностика осущест­влена также Агеу (1954), Wyatt (1956), Oehme (1958), К dousek, Fetterman (1952), Blanc (1957) и др. Специфические цитомегалические элементы найдены в клетках эпителия почек (в моче — рис. 6), в секрете слюнных желез (в слюне), в спинно­мозговой жидкости и в промывной жидкости желудка.

Агеу обнаружил цитомегалические элементы при исследовании осадка мочи в спинномозговой жидкости. Мазки из осадка мочи автор окрашивал гематоксилин-эозином. KSdousek цитомегаличе­ские клетки обнаружил в секрете из полости рта трехмесячного ребенка. Margileth повторно находил типичные гигантские клетки в осадке мочи у ребенка, где картина цитомегалии протекала в виде тяжелого фетального эритробластоза с геморрагическим син­дромом и анемией.

De Lavergne, Gildenkrantz, Rauber, Manciaux установили при­жизненный диагноз цитомегалии у новорожденной девочки со спленомегалическим и геморрагическим синдромами на основании исследования осадка мочи.

Однако, по заявлению Кбdousek, диагностика цитомегалии путем исследования секрета слюнных желез — дело не простое. Надо иметь в виду, что даже при цитомегалии специфические элементы у больного можно не обнаружить. Казалось бы, значительно легче с диагностической целью при­менять исследование мочи. Но почки, по сравнению со слюнными железами, пора­жаются вирусом значительно реже, и вероятность находок их в моче также невелика. И все-таки 16 авторами прижизненная диагностика цитомегалии у 23 больных осуще­ствлена благодаря обнаружению цитомегалических элементов в осадке мочи.

De Lavergne, Gildenkrantz, Rauber, Manciaux (1960), посвятившие специальную статью вопросу о прижизненной диагностике цитомегалических включений, подчер­кивают, что реакция связывания комплемента при цитомегалии дает хорошие ре­зультаты; в активной стадии заболевания отмечается увеличение титра антител.

Серологические и вирусологические исследования матерей и новорожденных улучшили бы прижизненную диагностику цитомегалии (Д Д. Левенбук), точно так же как и пассирование вируса в культурах тканей.

Эффективных методов лечения до настоящего времени не разработано.

В опытах на животных получено защитное действие иммунной сыворотки жи­вотного (Andrewes). Возможность серотерапии у людей не проверена. Дальней­шее экспериментальное изучение этого вопроса на животных, возможно, приведет к положительным результатам.

По-видимому, изучение метаболизма вируса цитомегалии укажет путь к изы­сканию лечебных эффективных средств.

Дальнейшее изучение инклюзионной цитомегалии, совершенствование диагности­ческих методов помогут в распознавании этого малоизученного заболевания и в борь­бе с ранней детской смертностью, что является одной из важнейших задач здраво­охранения.

[I] Sabin a. Feldman. Science, 1948, 108.