Pathogenetic therapy of systemic scleroderma

Abstract

Systemic scleroderma (SSD) is a progressive polysyndromic disease with characteristic changes in the skin, musculoskeletal system, internal organs and widespread vasospastic disorders based on connective tissue lesions with predominant vascular fibrosis of the type of obliterating endarteriolitis.

Full Text

Системная склеродермия (ССД) — прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов и распространенными вазоспастическими нарушениями, в основе которых лежат поражения соединительной ткани с преобладанием фиброза сосудов по типу облитерирующего эндартериолита [3].

Современная патогенетическая терапия ССД включает новые лекарственные средства в зависимости от клинических форм, течения и стадий заболевания [20]. Подтверждены своевременность, патогенетическая обоснованность, комплексность, дифференцированность, длительность и этапность лечения, позволяющие получить эффект у большинства больных ССД, сохранить частичную трудоспособность.

С учетом патогенеза заболевания основными лекарственными средствами и методами лечения являются следующие [3, 6]:

1. Препараты, обладающие преимущественно антифиброзным действием, — D-пеницилламин (купренил, бианодин, артамин), мадекассол, колхицин, лидаза, диуцифон.
2. Препараты, воздействующие на микроциркуляцию, — вазодилататоры, дезагреганты, ангиопротекторы и др. (нифедипин и другие блокаторы кальциевых каналов, вазапростан, пентоксифиллин, дипиридамол, реополиглюкин и др.).
3. Противовоспалительные и иммунодепрессивные средства (глюкокортикостероиды, цитостатики и др.), аминохинолиновые препараты.
4. Экстракорпоральные методы лечения (плазмаферез, гемосорбция и др.)
5. Локальная терапия (аппликации димексида — ДМСО, мазь мадекассол).
6. Бальнео- и физиотерапия, ЛФК, массаж и др.

Рекомендуемое комплексное лечение должно проводиться в соответствии с основными принципами адекватной терапии и этапами медицинской реабилитации.

1. Препараты, обладающие преимущественно антифиброзным действием. Среди антифиб- розных средств препаратом выбора при ССД является D-пеницилламин (П), обладающий иммунодепрессивным, противовоспалительным действием, хелатирующими свойствами, тормозящим синтез макроглобулинов, препятствующий поперечному связыванию и созреванию коллагена, фиброзообразованию [5]. П — базисная терапия больных ССД, способная приостановить прогрессирование болезни и улучшить прогноз [17]. В ретроспективном исследовании ряда авторов [33] доказано значительное уменьшение утолщения кожи после применения препарата (в дозе 250—500 мг/сут) в течение 2 лет, замедление усугубления легочной и другой висцеральной патологии, увеличение выживаемости больных. Так, 5-летняя выживаемость больных ССД, получавших этот препарат, составила 85%, а без лечения — 55%. Проспективное исследование некоторых авторов [25] иллюстрирует также эффективность длительного лечения П с использованием высоких доз (до 1500 мг/сут) при наиболее тяжелом быстро прогрессирующем течении ССД. При длительном применении (от 2 до 6 лет) он вызывает отчетливое уменьшение индурации, контрактур и висцеральной патологии [6].

Как показал опыт применения у 105 больных ССД [4], положительное действие препарата проявляется в уменьшении плотного отека, пигментации кожи, уменьшении или исчезновении артралгий и миалгий, увеличении объема движений в суставах, уменьшении проявлений синдрома Рейно и улучшении трофики. Положительная динамика отмечена со стороны сердца и пищеварительного тракта (уменьшение или исчезновение сердцебиений, кардиалгий, одышки, улучшение аппетита, глотания). У больных субъективное улучшение сопровождалось исчезновением тахикардии, положительными изменениями на ЭКГ, увеличением жизненной емкости легких. У отдельных лиц имела место прибавка массы тела назначали в дозах 450—900 мг/сут (иногда более 1 г/сут) в течение нескольких месяцев (до появления клинического эффекта) с последующим переводом на поддерживающую дозу в 300 мг (реже 450 мг/сут), которую больные принимали годами.

Применение П в дозе 500 мг/ сут способствует снижению количества CD4+, селективному влиянию на Т-хелперную функцию лимфоцитов у больных ССД [29]. Однако имеются работы [27], показывающие взаимосвязь применения препарата в течение 5 лет с развитием хронической мембранозной нефропатии и гломерулонефритом. Клинические испытания новых форм П-бианодина и артамина выявили положительный эффект у 51% и 60% больных соответственно в аналогичных дозах [6, 8].

Мадекассол (“Syntex”) — экстракт растения Centella asiatica, содержит азиатиковую и мадекассоновую кислоты, ингибирует биосинтез коллагена и других компонентов соединительной ткани, стабилизирует лизосомальные мембраны, улучшает сосудисто-трофические процессы. Применение мадекассола в течение 6 месяцев внутрь и в виде мази (3 мес) продемонстрировало удовлетворительный антифиброзный эффект в комплексной терапии больных ССД [6—8]. После 6-месячного лечения мадекассолом (в дозе 30 мг в день) при повторной биопсии прослежена тенденция к нормализации коллагеновых структур, уменьшились отек и фибриноидные изменения,исчезли периваскулярные инфильтраты, в сосудах микроциркуляторного русла выявлена умеренная пролиферация эндотелиоцитов. С учетом хорошей переносимости препарата возможно увеличение доз, длительности лечения, применение комбинированной терапии, что составляет основу дальнейших контролируемых исследований Р эффективности и переносимости мадекассола [9].

Согласно экспериментальным и клиническим данным, отечественный препарат пиримидинового ряда, синтезированный в Казанском институте органической и физической химии имени академика А.Е.Арбузова КНЦ РАН, диуцифон оказывает иммунокорригирующее, противовоспалительное, антипролиферативное, анаболическое действия, стимулирует функцию коры надпочечников (главным образом, синтез 11-кортикостероидов), повышает функцию Т-лимфоцитов, антителообразующих клеток, улучшает микроциркуляцию, показатели гемодинамики, функцию внешнего дыхания, позволяет уменьшить дозу или в отдельных случаях отменить стероидные препараты у больных ССД [1, 12]. Диуцифон назначали по 200 мг 3 раза в день после приема пищи 5-дневными курсами с однодневным перерывом между циклами. При I и II степенях активности ССД рекомендовано назначение диуцифона до 6 циклов с повторным приемом через 2—3 месяца, при III степени — не менее 3—4 месяцев непрерывного приема. Хорошая переносимость, отсутствие побочных реакций дают основание рекомендовать диуцифон в условиях диспансерного наблюдения [12]. Клинические наблюдения в течение ряда лет за больными ССД позволяют заключить, что включение ксимедона — нового отечественного препарата пиримидинового ряда — в комплексную терапию повышает эффективность лечения за счет восстановления физиологических взаимоотношений между иммунной, соединительнотканной и микроциркуляторной системами [14].

В последнее время в работах ряда авторов [21] доказана двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием целесообразность включения в комплексную терапию больных ССД 1,25-ди- гидрокси-В₃.

2. Препараты преимущественно сосудистого действия (воздействующие на микроциркуляцию). Принципиально важно уже с начала заболевания воздействовать на систему микроциркуляции и синдром Рейно, которым нередко дебютирует ССД. У больных приступы периферического ангиоспазма сопровождаются побелением и/или посинением дистальных фаланг пальцев, отеком. При прогрессировании заболевания появляются трофические язвы на кончиках пальцев. Из сосудистых препаратов следует выделить блокаторы кальциевых каналов. Наряду с сосудорасширяющим антиангинальным эффектом, они улучшают легочную вентиляцию и гемодинамику, увеличивают толерантность к физической нагрузке. Эти препараты обладают широкими, еще не полностью изученными возможностями изменять на уровне блокады входа Са метаболизм и функцию клетки, снижать сократительную способность гладкомышечных клеток, играющих важную роль в генезе синдрома Рейно при ССД. При проведении в Институте ревматологии АМН РФ двухнедельного сравнительного испытания трех препаратов этой группы — нифедипина, фендилина и верапамила — наибольший эффект был получен при использовании нифедипина (коринфара). Последний в дозе 30— 80 мг/сут отчетливо снизил частоту, продолжительность и выраженность приступов синдрома Рейно у 2/3 больных, вызывая улучшение кожного и мышечного кровотока. При систематическом использовании нифедипина положительный клинической эффект наряду с улучшением показателей микроциркуляции, заживлением трофических язв и регрессией начального некроза у отдельных больных сохранялся длительное время. Эти данные позволяют оптимистически оценивать использование блокаторов кальциевых каналов в комплексном лечении больных ССД [15].

Каптоприл — специфический ингибитор ангиотензин II конвертирующего фермента (АПФ) применяется у больных ССД с синдромом злокачественной гипертензии при поражении почек [17]. Каптоприл эффективен преимущественно при ренинзависимой гипертонии и не устраняет почечную недостаточность, но возможна комбинация и с другими гипотензивными средствами [4, 6]. Вместе с тем не показана эффективность эналаприла в дозе 10 мг/сут в течение 3 месяцев [19]. В комплексную терапию данных больных включают также дипиридамол, тиклопидин, адреноблокаторы — сермион, празозин, пентоксифиллин, реополиглюкин и другие дезагреганты. Однако аспирин и дипиридамол оказались неэффективны.

Имеются данные о применении кетансерина (“ Janssen “)—селективного блокатора 5-НТ₂ рецепторов серотонина, обладающего антиспастическим, дезагрегационным действиями, увеличивающего деформируемость эритроцитов, улучшающего кровоток. Исследования, проведенные двойным слепым методом, показали более высокую эффективность препарата в группе больных со вторичным синдромом Рейно, что позволяет его рекомендовать в комплексной терапии больных ССД [8]. Однако препарат не оказывает влияния на утолщение кожи или поражение внутренних органов [35]. Имеются данные [18] о приеме простациклина при первичной легочной гипертензии у больных ССД.

Аналог простациклина — илопрост — является перспективным новым препаратом для лечения феномена Рейно и заживления периферических язв. Эффективность илопроста в дозе 50 мг/сутки была показана в много центровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании [26, 35]. Эффективность применения аналога простациклина — берапроста — в течение 12 месяцев у больных ССД доказана исследованиями ряда авторов [34]. Перспективным следует признать эффективное введение в клиническую практику вазапростана (простагландин Е, альпростадил) для лечения больных ССД с генерализованным синдромом Рейно и тяжелыми язвенно-некротическими поражениями конечностей. Вазапростан в дозе 20—40 мг в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида вводят внутривенно капельно в течение 3— 4 часов, ежедневно или через день, в количестве 5-20 инъекций. После 2-3 инъекций уменьшается выраженность ангиоспазмов, болей, в последующем отмечается заживление язв. Фармакологический эффект вазапростана имеет системный характер — это вазодилатация, уменьшение пролиферации гладких мышечных клеток, цитопротективное действие на эндотелиальные клетки, подавление адгезии Т-клеток и нейтрофилов к сосудистому эндотелию, подавление активации и агрегации тромбоцитов, антирадикальное действие, улучшение деформируемости эритроцитов и др. [6, 8].

3. Противовоспалительные и иммунодепрессивные (иммунокорригирующие) средства. Глю- кокортикостероиды (ГКС) применяют при ССД давно, однако и в настоящее время целесообразность их использования при ССД вызывает у ряда авторов некоторые сомнения, в частности возможна роль ГКС в развитии склеродермического почечного криза [24]. По данным некоторых авторов [6], больным ССД при поражении опорно-двигательного аппарата назначают от 10 до 50 мг в день преднизолона, при поражении легких — от 30 до 60 мг в сутки, сердца— от 30 до 40 мг в день [6, 24]. ГКС (преимущественно преднизолон) применяют длительно (месяцами, годами) при остром и подостром течении и короткими курсами (1—2 мес) при обострении хронической ССД. Начальная доза составляет в среднем 30 мг в течение 1 —2 месяцев (до достижения клинического эффекта) с последующим медленным снижением до поддерживающих доз (20— 15—10 мг) и дальнейшей коррекцией дозы в зависимости от активности процесса [4]. При дифференцированном применении ГКС с учетом показаний и в адекватной дозе был отмечен положительный эффект преимущественно при подостром течении ССД, стойкость которого в значительной степени определялась продолжительностью лечения [4]. В то же время анализ исследований ряда авторов [32] показал, что у пациентов с ранней ССД применение более 15 мг преднизолона в сутки является фактором риска развития почечной недостаточности.

ГКС, как известно, составляют одну из основных групп иммуносупрессоров клеточного и гуморального иммунитета. В целом на уровне лимфоидной ткани их действие проявляется общей депрессией функциональной активности лимфоцитов, ингибированием в них продукции АТФ. Назначение тактивина больным ССД на фоне базисной терапии преднизолоном способствует положительной динамике со стороны Т_у- и В_у- клеток (супрессоров), нивелированию иммуносупрессивных свойств преднизолона [10]. Целенаправленная коррекция иммунодефицита у больных ССД ведет к раннему снижению дозы гормонов, сокращению частоты рецидивов и увеличению сроков ремиссии.

Нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, диклофенак, пироксикам и др.) могут применяться для лечения больных 408

ССД в начале заболевания, при снижении дозы глюкокортикостероидов, при поражении опорно-двигательного аппарата [4, 6].

Иммунодепрессанты назначают при прогрессировании болезни, отчетливых иммунных сдвигах, отсутствии эффекта или плохой переносимости общепринятой терапии. Применение циклоспорина А и илопроста рандомизированным 4 методом у больных ССД показало их клиническую эффективность [23]. Включение метотрексата в дозе 15 мг в неделю в течение 24 недель оказалось эффективным [30]. Было установлено, что циклофосфамид приостанавливает прогрессирование поражения легких у больных ССД [31]. Некоторые авторы [4] рекомендуют применять иммунодепрессанты в следующих дозах: азатиоприн (имуран) или циклофосфамид по 100—200 мг/сут, хлорбутин (хлорамбуцил) по 8—15 мг/сут, метотрексат по 7,5—10 мг в неделю.

Аминохинолиновые препараты (делагил — 0,25 г/сут, плаквенил — 0,2—0,4 г/сут) включают в комплексную терапию ССД при поражении опорно-двигательного аппарата [4, 6]. Результаты исследований ряда авторов [2] указывают на тормозящий эффект р-агониста изопротеренола на продукцию коллагена и целесообразность использования препаратов, способствующих повышению внутриклеточной концентрации цАМФ в фибробластах.

4. Экстракорпоральные методы лечения. Такие методы, как гипербарическая оксигенация (ГБО), карбогемоперфузия и плазмаферез, также используют в комплексном лечении больных ССД [4]. Применение ГБО приводило к улучшению, микроциркуляции [11]. Некоторые авторы отметили положительный эффект от использования плазмафереза в сочетании с преднизолоном и циклофосфамидом [16]. Эффективность лечения больных ССД фотоферезом показана в работах ряда авторов [22, 36].
5. Локальная терапия. Методы данного вида терапии хорошо сочетаются с другими способами локальной терапии, в том числе с трансдермальным введением и абсорбцией лекарств, широко используемых в последнее время [6]. В Институте ревматологии РАМН используют аппликации 50—70 % раствором ДМСО на участки пораженной кожи в течение года. При проведении двойного слепого метода у больных ССД было отмечено уменьшение отека, индурации кожи, трофических язв, улучшение сжатия кисти [6].

Новым методом локальной терапии ССД является применение сульфатированных гликозаминогликанов (сГАГ), полученных из роговицы крупного рогатого скота, содержащих суммарную фракцию ГАГ или кератансульфат в дозе 100 и 200 мкг/мл, наносимых в виде мази на кисти и нижнюю треть предплечья. При двойном слепом рандомизированном методе исследования выявлен отчетливый клинический эффект [8]. Аппликации нитроглицериновой мази на кончики пальцев способствуют заживлению язв у больных ССД [17].

6. Бальнео- и физиотерапия. Рекомендуемое лечение должно проводиться в сочетании с основными принципами медикаментозной терапии и этапами медицинской реабилитации.

Применение электрофореза унитиола и ДМСО дает локальный и системный положительные эффекты у больных ССД. Использование электрофореза диуцифона (препарата пиримидинового ряда), гелий-неонового лазерного излучения, низкочастотной магнитотерапии на пораженные очаги улучшает микроциркуляцию, повышает эффективность комплексной терапии больных ССД [13]. Биомеханическая стимуляционная терапия пораженных суставов и кожи рекомендована в некоторых исследованиях [28].

Таким образом, в лечении больных ССД прослеживается определенный прогресс, достигнутый благодаря внедрению в клиническую практику новых средств патогенетического действия, проведению ранней диагностики, соблюдению основных принципов адекватной терапии.