Hypogammaglobulinemia and therapeutic use of gamma globulin

Full Text

В Советском Союзе гаммаглобулин впервые был получен в 1946 г. Холчевым и Колесниковой из сыворотки крови доноров. Вначале он применялся для профилак­тики кори, а затем, по мере изучения содержания в нем различных антител, стал применяться при полиомиелите (Лейтман, Страхова, Денисенко, Богданов), болезни Боткина (Ананьев, Грачев, Фабрикантов), коклюше (Хропецкая), скарлатине (Каушанская, Жагулло, Мауэрман). Получены гаммаглобулины и из сыворотки крови животных, успешно применявшиеся при бешенстве (Селимов, Дурасова, Ковалев­ская. Кобринский, Чун-сюн), чуме (Семенова, Пономарева), оспе (Миросенникова). Гаммаглобулин в призводственных условиях готовится из плацентарной сыворотки здоровых рожениц.

Вопрос о лечебном применении гаммаглобулина привлек всеобщее внимание в 1951 г. когда Лёффлер описал случай обостряющегося пневмококкового менингита у пациента, который имел 12 рецидивов в течение полугода, причем у него выявлено полное отсутствие гаммаглобулина в плазме крови. Это было истолковано как пол­ная невозможность защиты со стороны организма. В 1952 г. Брутон сообщил о свое­образном патологическом синдроме у мальчика 8 лет с повторными, длительными и тяжелыми инфекционными заболеваниями, а также полным отсутствием в крови гаммаглобулиновой фракции. В отечественной и зарубежной литературе описаны осо­бенности нескольких десятков случаев врожденной агаммаглобулинемии у детей; аналогичные, но не столь характерные особенности обнаружены и у взрослых при гипогаммаглобулинемпи. Брутон и др. (1952), Джаневей с сотр. (1953), Кульнефф и Петерсон (1955), Баррет (1957), Балашова (1958), Уильборн (1960) описали отсут­ствие гаммаглобулина в плазме больных, клинически проявляющееся в частых ре­цидивах и тяжелом течении инфекций. Ряд авторов — Гитлин (1955), Фиркин и Блекборн (1958), Уильборн (1960)—приводит классификацию недостаточности и от­сутствия гаммаглобулина в крови, выделяя следующие 4 группы:

• врожденная агаммаглобулинемия (у детей);
• приобретенная агаммаглобулинемия (у детей и взрослых);
• вторичная гипогаммаглобулинемия;
• транзиторная гипогаммаглобулинемия.

Лишь в первых 3 группах, по мнению ряда авторов, имеется выраженный и устойчивый дефицит ткани, продуцирующей гаммаглобулин.

Состояния, относимые к 1 группе, выявляются у детей при инфекциях, повторяю­щихся с первых дней жизни; вероятно, этот дефект унаследован и передается жен­щинами потомству мужского пола (Уильборн, 1960).

Признаки состояний, относимых ко второй группе, появляются позднее, иногда со школьного возраста. Семейный анамнез при этом не характерен, заболевание встречается и у мужчин, и у женщин. Инфекции протекают при тяжелой гипогаммаглобулинемии, затем теряется способность к продуцированию гаммаглобулина, в связи с чем и развиваются хронические рецидивирующие инфекции.

3-я группа, включающая вторичные гипогаммаглобулинемии, наблюдается при многих системных заболеваниях, связанных с нарушением функции ретикуло-эндо- телиальной системы, когда нормальное продуцирование антител расстроено, напри­мер при нефрозах, лейкемиях, лучевой болезни,

4-я группа включает новорожденных и детей до 1 года с временным недостаточ­ным содержанием гаммаглобулина в результате ослабления нормального его синтеза в первые месяцы жизни. У новорожденного в крови содержится гаммаглобулин ма­теринского происхождения, к концу первого месяца жизни уровень гаммаглобулина падает примерно на , последующие 2 месяца он сохраняется на низких цифрах, затем постепенно нарастает, достигая нормального уровня ко второму году жизни (Орландини с сотрудниками. 1952; Балашова, 1958; Битенбердер, 1960).

При врожденной агаммаглобулинемии у ребенка, утратившего материнский гам­маглобулин, синтеза своего гаммаглобулина нет, электрофоретическим методом гам­маглобулин в таких случаях не выявляется, однако абсолютной агаммаглобулинемии нет, так как до 25 мг на 100 мл он обнаруживается иммунохимическими реакциями.

Обозрение этой проблемы и разбор случаев были опубликованы в ряде работ (Жуков-Вережников, 1960; Надеждина, 1961).

Этиология агаммаглобулинемии связана с изменением условий синтеза гаммагло­булина и поступления его в кровь. При врожденной агаммаглобулинемии гаммагло­булин в крови практически отсутствует, так как синтеза его не происходит. При вве­дении в таких случаях гаммаглобулина он появляется в крови лишь временно1, так как синтез его не восстанавливается. Механизм патологических процессов, возникаю­щих на почве агаммаглобулинемии, является в основном иммунологическим, посколь­ку антитела связаны с гаммаглобулинами крови, и им приписывается особая роль в 82

защите против различных инфекций (Власова, 1960; А Е. Гурвич, 1960, Н. С Захарьевская, 1960; Ю. Н. Мастюкова, 1960; Кульберг, 1960).

Наименьшее содержание глобулинов у детей самого раннего возраста позволяв!, видимо, объяснить малую сопротивляемость их некоторым заболеваниям (А. Бродович, Е. А Битенбиндер, М. М. Пистрак). Есть наблюдения Ю. Н. Мастюковой (1960), Я. И. Муратиди (1960), А. Е. Черномордик (1960), А. Г. Назарли (1960), О. И. Пучкова (1961), указывающие на параллелизм между содержанием глобулинов и антител в сыворотке крови при некоторых инфекциях. По мнению П. Ф. Здродовского, иммунные противотела — это глобулины, видоизмененные под влиянием анти­генного раздражителя, и вопрос об образовании противотел не отделим от проблемы образования различных белковых фракций крови. Н. Ф. Гамалея, Л. А. Зильбер, А. М. Кузин, А. П. Конников и другие считают, что анти голо является структурно измененным сывороточным глобулином. Как показывают работы А. Е. Гурвич (1960), электрофоретическая подвижность, скорость седиментации, аминокислотный состав, размер молекул и другие показатели свидетельствуют, что большинство ан­тител (например, преципитины кролика) не отличаются заметно от неспе-цифическнх гаммаглобулинов; не было найдено различий и в отношении их антигенных свойств.

Развитие в биохимии электрофоретических методов исследования белков подтвер­дило, что антитела связаны почти исключительно с гаммаглобулиновой фракцией, хотя некоторые антитела, например вырабатываемые по отношению к аллергенам, могут быть связаны с а - и £ -глобулинами. Есть экспериментальные работы, до­казывающие выработку антител лимфоидными и плазматическими клетками (П. Ф. Здродовский, 1956; В. А. Парнес, 1954). Еще в работах И. И. Мечникова и В. К. Высокович указывалось, что выработка антител является функцией макрофа­гальной системы. Под влиянием антигена ретикулярные и гистиоцитарные клетки подвергаются пролиферации и претерпевают трансформацию, конечными стадиями которой являются сначала незрелые, затем зрелые плазматические клетки. В про­цессе такой трансформации эти клетки приобретают способность к синтезу специфи­ческих гаммаглобулинов, которыми и являются антитела. В печени же синтеза гам- маглобулина не происходит (Уильборн, 1960).

Исследование реакции на введение антигена при агаммаглобулинемии произво­дилось многократно (Гитлин, 1955; Гуд и Зак, 1956; Ефимов, 1960; и др.). При вве­дении антигена здоровому ребенку возникает тройная реакция: вырабатываются антитела, повышается уровень гаммаглобулина и возрастает число плазматических клеток в селезенке и лимфатических узлах. У детей же с агаммаглобулинемией в от­вет на введение различных антигенов (тканевых, бактериальных и вирусных) анти­тела практически не образуются, развития клеток плазматического ряда, не проис­ходит, но способность к аллергическим реакциям, в частности на введение тубер­кулина, сохраняется (Уикс и Андерсон, 1956; Парнес, 1957; Уильборн, 1960).

Как показывают исследования ряда авторов, повторное применение антибиоти­ков сопровождается снижением общего белка и гаммаглобулина, что отрицательно влияет на выработку иммунитета.

Применение трансфузий крови и плазмы снижает отрицательное влияние антибио­тиков, вызывая нарастание количества белка и гаммаглобулина (А. А. Липаха, Н. И. Шехина, 1960; А. С. Тошков, I960; Helper и др., 1957; Harris, 1953; Roodev, 1957).

Среди клинических признаков агаммаглобулинемии и гипогаммаглобулинемип характерны микробные инфекции с очаговыми процессами, частыми рецидивами и прогрессирующим течением (в частности, воспаления дыхательного и кишечного трак­тов, синуситы, отиты, менингиты, бронхоэктатическая болезнь). Специфической ха­рактеристики заболеваний, связанных с гипогаммаглобулинемией, как отмечает ряд авторов (Гитлин, Джансвей, Уильборн, 1960), указать невозможно. Подозрение же на агаммаглобулинемию должно возникать на основании затяжного и рецидивирую­щего течения бактериальных инфекционных заболеваний. Предварительные данные о содержании гаммаглобулинов в сыворотке крови нетрудно получить, исследовав больного на наличие нормальных антител - нзогемагглютиногенов. Биохимические и иммунологические методы дают окончательный ответ. Уильборн указывает, что опи­сана смерть у ребенка при введении протпвогангренозной сыворотки при гипогамма- глобулинемии. У таких детей отмечается генерализация инфекции от вакцинации, пробы Дика и Шика положительны. Уильборн, ссылаясь на исследования ряда авто­ров, указывает, что иммунизация при агаммаглобулинемии недостижима, при вве­дении аллергенов не смогли обнаружить реагина, характерна нейтропения.

Клиническое применение гаммаглобулина основывается на ряде эксперименталь­ных работ и описании отдельных наблюдений рядом авторов.

Поскольку больные агаммаглобулинемией и гипогаммаглобулинемией с иммуно­логической точки зрения неполноценны и беззащитны против инфекции (Borandurr., 1960; Lundstrom, 1955; Sonnes. Israel, 1954; Zinetnann, 1954), применение человече­ского глобулина от здорового донора (ежемесячно по 0,1 мг на 1 кг веса внутри­мышечно) предохраняет от рецидива инфекции.

Шик (1958—59) приводит описание шести случаев заболевания желудочно-ки­шечного и дыхательного трактов, заболевания были устойчивы к действию антибио­тиков, и лишь сочетанное лечение гаммаглобулином и антибиотиками дало эффект Кноуф (1957) описал 10 аналогичных случаев. Шонхольц и другие (1958—59) пред­ставили более обширный материал и демонстрировали эффект от терапии антибио­тиками и гаммаглобулином (17 случаев); Борандом и др. (1959) сообщили о 66 слу­чаях крайне тяжелых бактериальных инфекций, устойчивых к терапии антибиотика­ми, с нормальным содержанием гаммаглобулина в плазме. Из них, однако, лишь в 31 случае лечение гаммаглобулином и антибиотиками дало хороший эффект, в 10 случаях было незначительное улучшение, в остальных нельзя было отметить выра­женного терапевтического действия гаммаглобулина. Стрим и др. (1938) сообщили обнадеживающий результат лечения одним гаммаглобулином в больших дозах. Longhlin (1958—59) приводит хороший эффект от лечения гаммаглобулином и хлорамфениколом в 11 случаях с тяжелой вторичной инфекцией и - 10 случаях — с тяжелой лимфогранулемой.

Приводя литературные данные по применению гаммаглобулина для профилактики и лечения тяжелых, ремитирующих инфекций, Уильборн (1960) указывает на эффекивность применения гаммаглобулина при рецидивирующих отитах, синуситах, ката­рах верхних дыхательных путей. Деймонт, Калло, Рубенсон (1961) приводят наблю­дения 113 случаев с острыми отитами у детей в возрасте от 1 года до 7 лет, лечен­ных введением гаммаглобулина для профилактики рецидива. Результат лечения авто­ры суммируют следующим образом:

• возможность рецидива отита в не леченных гаммаглобулином случаях в 2 раза больше;
• опасность рецидива наиболее велика в течение первых двух месяцев, наимень­шая— через 6 месяцев (иногда—12 месяцев);
• возможность третьего и последующих рецидивов есть лишь в нелеченной группе.

Некоторые авторы (Aubry М., Pialeux Р., 1960) сообщают о хорошем антиаллергическом влиянии гаммаглобулина в малых дозах при рецидивирующих синуситах, отмечая в 60% наблюдаемых случаев хороший эффект. Роль антибиотиков в лечении больных гипогаммаглобулинемией велика, так как до антибиотиков эти больные, как правило, погибали. В заключение следует отметить, что в лечении больных с дефи­цитом гаммаглобулинов немалая роль принадлежит и антибиотикам.

Нами применялся с хорошими результатами гаммаглобулин в сочетании с анти­биотиками в тех случаях ЛОР-заболеваний, когда одни антибиотики не давали улуч­шения.

Учитывая приведенные литературные данные отечественных и зарубежных авто­ров, можно шире рекомендовать инъекции гаммаглобулина в дозе 0,1 мг на кг веса больного с интервалом 3—4 недели как одно из средств стимулирования сил имму­нитета при инфекционных процессах. Надо полагать, что при часто рецидивирующих инфекциях у. ослабленных больных гаммаглобулинотерапия будет более эффективной, поскольку такие случаи чаще протекают на фоне гипогаммаглобулинемии и даже агаммаглобулинемии. Применение гаммаглобулина в сочетании с антибиотиками дает выраженный клинический эффект в тех случаях, когда одни антибиотики не дают клинического эффекта, так как ведут ко вторичной гипогаммаглобулинемии.

About the authors

R. A. Abukova

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files