Evaluation of long-term treatment results of patients with critical limb ischemia and diabetes mellitus with different management approaches

Full Text

Актуальность

Причиной критической ишемии нижних конечностей (КИНК) в подавляющем большинстве случаев (80–90%) бывает атеросклероз [1]. Наличие сахарного диабета повышает частоту поражения атеросклерозом артерий нижних конечностей в 53 раза по сравнению с пациентами без диабета [2]. Атеросклероз и сахарный диабет — два самостоятельных заболевания, которые потенцируют своё негативное действие в отношении периферических артерий за счёт нескольких основных механизмов. Системная гипергликемия вызывает в организме явления эндотелиальной дисфункции за счёт угнетения синтеза оксида азота NO [3]. Происходит сдвиг системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции, за счёт активации протеинкиназы С возникают проявления системной воспалительной реакции, а также явления оксидативного стресса за счёт повышения количества свободных радикалов [4, 5].

При длительном течении сахарного диабета, неадекватной коррекции гликемии отдельно заслуживает внимания появление «диабетического парадокса», который заключается в проявлении диабетической ретинопатии за счёт гиперангиогенеза высокопроницаемых сосудов в сетчатке глаза, с одной стороны, и недостаточного артериогенеза в мышцах нижних конечностей и сердце — с другой стороны. Таким образом, развиваются тяжёлая ишемия и трофические язвы, что в конечном итоге приводит к ампутациям нижних конечностей [6, 7].

На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что всех пациентов с критической ишемией следует рассматривать как кандидатов на выполнение прямой реваскуляризирующей операции (открытой, эндоваскулярной, гибридной) в ближайшем периоде по причине высокого риска потери конечности. Именно поэтому, согласно Национальным рекомендациям, ангиогенная терапия у данных пациентов не показана по причине дефицита времени и появления первых признаков реваскуляризации через 3–4 нед [8].

К сожалению, у данной группы пациентов реваскуляризацию конечности выполняют приблизительно в 50% случаев, в то время как 25% пациентов проходят консервативную терапию, а остальные 25% обречены на выполнение первичной ампутации по причине частого сопутствующего поражения берцовых артерий из-за диабетической макро- и микроангиопатии [9]. Количество ампутаций, которые выполняют в течение 3 лет после установления клинического диагноза КИНК при фоновом диабете, доходит до 62,5% среди консервативных больных и 42% в группе пациентов, которым проводили реваскуляризирующие операции [10], а 5-летняя летальность пациентов с КИНК на фоне диабета достигает 13–43%, 10-летняя — 30–70% [11].

Даже при наличии технической возможности проведения реконструктивного вмешательства их результаты не являются удовлетворительными. Так, операции прямой реваскуляризации выполнимы у 41,8% пациентов, при этом в 41% случаев в течение 1 года возникает тромбоз зоны реконструкции [12]. Периоперационная летальность у пациентов с критической ишемией достигает 14%. Учитывая вышеизложенные данные, частота ампутаций 20,4% в течение 6 мес видится закономерной [12, 13].

При использовании эндоваскулярных методик через 1 год после операции 71% пациентов не были подвергнуты ампутации, сохранность конечности через 3 года составила 52–57% [13]. При этом, несмотря на тот факт, что технически успешный результат достигается в 85–100% случаев, а клинический эффект варьирует в пределах 65–91%, 3-летняя первичная проходимость в инфраингвинальном сегменте составила 52% [14].

Результаты лечения пациентов с КИНК и сахарным диабетом неудовлетворительны по причине нескольких основных механизмов:
– неудовлетворительные пути оттока и, как следствие, малая доля первично выполнимых реконструкций;
– частые послеоперационные осложнения;
– прогрессирование заболевания;
– тромбоз зоны реконструкции;
– гнойно-септические осложнения, эндотелиальная дисфункция.

Дополнительным методом, который способен улучшить результаты лечения пациентов данной группы, служит стимуляция эндогенных процессов ангиогенеза [15, 16]. Одна из методик, позволяющих улучшить результаты лечения, — индукция ангиогенеза. По данным литературы, использование экзогенной стимуляции ангиогенеза (плазмида рVEGF-165) продемонстрировало отсутствие побочных и нежелательных явлений и хорошие результаты лечения у пациентов с перемежающейся хромотой [17]. Введение сосудистого эндотелиального фактора роста показало купирование явлений ишемии через 6 мес наблюдения с сохранением эффекта от проведённой терапии до 2 лет [18]. При этом ранее не проводили оценку отдалённых 5-летних результатов лечения пациентов с КИНК при фоновом сахарном диабете с использованием ангиогенных технологий.

Цель

Цель работы заключалась в проведении анализа лечения пациентов с КИНК и фоновым сахарным диабетом на протяжении 5 лет, сравнения консервативного и хирургического подходов, а также оценки пользы дополнительного ангиогенеза в составе комбинированного с хирургическим вмешательством и комплексного (в составе конвенциальной терапии) лечения.

Материал и методы исследования

Проспективное рандомизированное контролируемое исследование проведено в 2015–2021 гг. на клинических базах кафедры сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной хирургии и лучевой диагностики ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России (отделения сосудистой хирургии в г. Рязани в ГБУ РО «Областной клинический кардиологический диспансер», ГБУ РО «Областная клиническая больница», ГБУ РО «Больница скорой медицинской помощи»).

Работа одобрена локальным этическим комитетом ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России (протокол №10 от 06.10.2015).

Была проведена оценка результатов лечения 140 пациентов с КИНК и сахарным диабетом 2-го типа. В исследование включали пациентов, впервые поступивших на лечение в отделение сосудистой хирургии, с диагнозом «критическая ишемия», имеющих среди сопутствующих заболеваний сахарный диабет.

Пациенты были распределены на два основных подхода к лечению: хирургический (I) и консервативный (II). Следует отметить, что пациенты в группах консервативной терапии имели непригодное для реконструкции периферическое сосудистое русло и не имели срочных показаний к выполнению ампутации конечности (в том числе и малой) либо самостоятельно отказывались от оперативного вмешательства. Критерием нереконструктабельности сосудистого русла был дистальный тип поражения берцовых артерий с отсутствием удовлетворительных путей оттока (более 7 баллов по классификации Рутерфорда), а также распространённое мультифокальное поражение артерий нижних конечностей, при котором невозможно проведение большой реконструктивной операции по причине высокого интраоперационного риска и общего соматического фона пациента.

Критерии включения пациентов в работу:
– возраст от 40 лет вне зависимости от пола;
– КИНК атеросклеротического генеза (в том числе наличие сухих некрозов площадью не более 3 см2; 0–2-я стадия по Вагнеру);
– сахарный диабет 2-го типа;
– отсутствие срочных показаний к ампутации;
– возможность повседневного контроля пациентами уровня гликемии;
– согласие пациента выполнять требования по обследованию и лечению.

Кроме того, в зависимости от распределения в группы хирургической или терапевтической тактики критериями включения были успешно проведённое реваскуляризирующее вмешательство на артериях нижних конечностей в течение последних 7 сут или невозможность проведения реваскуляризирующей операции по причине дистального поражения периферических артерий голени (отказ от операции).

Критерии исключения пациентов из исследования:
– возраст моложе 40 лет;
– ишемия конечности неатеросклеротической природы (тромбангиит, артериит, травмы и аномалии развития сосудов);
– отсутствие приверженности пациента к лечению;
– перенесённые за последние 6 мес случаи инфаркта миокарда и инсульта;
– декомпенсация сердечно-сосудистой системы, функции почек или печени;
– декомпенсированный сахарный диабет 2-го типа и сахарный диабет 1-го типа;
– тяжёлые сопутствующие заболевания с ожидаемой продолжительностью жизни менее 3 лет;
– наличие злокачественных новообразований (активных или в анамнезе);
– инфекционные состояния или сепсис;
– беременность или лактация.

В группу IА (45 пациентов) включали пациентов после операций прямой реваскуляризации открытым, гибридным или рентгенэндоваскулярным способом. В группе IIА (40 человек) пациенты, которые были признаны не подходящими для реконструктивных вмешательств, получали курс консервативной терапии. Пациенты исследуемых групп (суммарно 55 человек) дополнительно наряду с хирургическим вмешательством (группа IВ, 30 человек) или консервативным лечением (группа IIВ, 25 человек) получали препарат для терапевтического ангиогенеза (дезоксирибонуклеиновая кислота плазмидная сверхскрученная pCMV-VEGF-165).

Индукцию ангиогенеза производили инъекционным способом. Всего выполняли две серии инъекции (по 2–3 инъекции) в ишемизированную зону переднелатеральной и задней групп мышц в средней-нижней трети голени. Индукцию ангиогенеза выполняли с учётом ангиосомного принципа, в проекционные линии передней большеберцовой артерии и ветвей тибиоперонеального ствола. Препарат вводили в дозе 1,2 мкг двукратно, с интервалом 14 дней.

В дальнейшем наблюдение за данной ишемизированной конечностью проводил врач сердечно-сосудистый хирург на базе профильного отделения в течение 5 лет путём очных (обязательно для 6 мес) и очно-заочных визитов. Контрольные визиты проходили через 6 мес, 1 год и далее ежегодно до 5 лет. В течение первых 6 мес наблюдения пациентам проводили инструментальные исследования в следующем объёме: путём ультразвукового дуплексного сканирования артерий нижних конечностей, измерения транскутанного напряжения кислорода, определения лодыжечно-плечевого индекса и выполнения тредмил-теста. В дальнейшем проводили постклиническое наблюдение для определения первичных точек эффективности в виде сохранности жизни пациента и свободы от ампутации (рис. 1)

 

Рис. 1. Дизайн исследования. ДБХ — дистанции безболевой ходьбы; ЛСК — линейная скорость кровотока; ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс; ТКНК — транскутанное напряжение кислорода

 

Были проанализированы результаты лечения 140 пациентов, проходивших стационарное лечение в отделении сосудистой хирургии в 2015–2016 гг.: 87 мужчин и 53 женщин. Средний возраст пациентов составил 67,2±7,7 года. Между группами было сопоставимое распределение по полу и возрасту, стадии заболевания (группа IА — 35 мужчин и 10 женщин, 67,5±7,9 года; группа IВ — 20 мужчин и 10 женщин, 63,3±7,8 года; группа IIА — 18 мужчин и 22 женщины, 69,6±7 лет; группа IIВ — 14 мужчин и 11 женщин, 67,8±6,8 года).

Распределение больных внутри групп в зависимости от стадии заболевания выглядит следующим образом. В группе IА у 15 человек была III стадия заболевания, у 30 пациентов — IV стадия. В группе IВ — 9 пациентов с III стадией хронической ишемии и 21 пациент с IV стадией. В группе IIА у 12 человек была III стадия заболевания, у 28 — IV стадия. В группе IIВ — 7 пациентов с III стадией хронической ишемии и 18 пациента с IV стадией.

III стадия хронической ишемии нижних конечностей по классификации А.В. Покровского–Фонтейна установлена у 43 пациентов, IV стадия у 97 человек.

По уровню патологии сосудистого русла преимущественное поражение артерий аорто-подвздошного сегмента зарегистрировано у 12 человек. Наиболее часто встречался бедренно-подколенный уровень окклюзии (85 пациентов). Дистальная окклюзия выявлена у 24 пациентов, мультифокальное поражение — у 19 человек, за исключением подвздошного сегмента, по остальным уровням поражения пациенты имели схожую характеристику (табл. 1).

 

Таблица 1. Распределение пациентов по уровню поражения внутри групп

Уровень поражения	Группа IА (n=45)	Группа IВ (n=30)	Группа IIА (n=40)	Группа IIВ (n=25)
Подвздошный сегмент	6 (13,3%)	—	4 (10%)	2 (8%)
Бедренно-подколенный сегмент	25 (57,8%)	23 (76,7%)	24 (60%)	13 (52%)
Дистальный сегмент	4 (8,9%)	4 (13,3%)	8 (20%)	8 (32%)
Мультифокальный	10 (20%)	3 (10%)	4 (10%)	2 (8%)

 

Сопутствующий сахарный диабет 2-го типа диагностирован у 100% пациентов, при этом 43,6% находились на таблетированной коррекции, а 56,4% получали комбинированную терапию с подкожным введением инсулина (короткого или длительного действия). Средняя продолжительность течения сахарного диабета в группе IА составила 3,9±1,5 года, в группе IВ — 4,1±1,9 года, в группе IIА — 4,2±2,2 года, в группе IIВ — 4,4±2,7 года. Распределение по методу коррекции гипер­гликемии во всех группах было сопоставимым.

Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями для всех четырёх групп пациентов были заболевания кардиальной группы: ишемическая болезнь сердца (57,9%) и гипертоническая болезнь (72,1%) (табл. 2). Это, безу­словно, можно отнести к прогностически неблагоприятным признакам в отношении риска инфаркта и других сосудистых событий, однако факторы влияния сопутствующих заболеваний на прогноз течения атеросклеротического процесса в данной работе не изучали.

 

Таблица 2. Сводная таблица по сопутствующим заболеваниям у пациентов при включении в исследование

Сопутствующее заболевание	Группа IА (n=45)	Группа IВ (n=30)	Группа IIА (n=40)	Группа IIВ (n=25)
Гипертоническая болезнь	35 (77,8%)	24 (80%)	24 (60%)	18 (72%)
Ишемическая болезнь сердца	32 (71,1%)	19 (63,3%)	14 (35%)	16 (64%)
Постинфарктный кардиосклероз	5 (11,1%)	12 (40%)	11 (27,5%)	5 (20%)
Цереброваскулярная болезнь	9 (20%)	2 (6,7%)	3 (7,5%)	6 (24%)
Острое нарушение мозгового кровообращения	8 (17,8%)	1 (3,3%)	2 (5%)	4 (16%)
Хронические неспецифические заболевания лёгких	3 (6,7%)	1 (3,3%)	4 (10%)	2 (8%)
Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки	2 (4,4%)	2 (6,7%)	2 (5%)	1 (4%)

 

В течение первичной госпитализации пациентам с хирургическим подходом (группы IА и IВ) выполняли открытое или эндоваскулярное оперативное вмешательство на артериях нижних конечностей в зависимости от принятой лечебной тактики. Объём открытых оперативных вмешательств (n=25) включал шунтирующие операции (15 аутовенозных шунтов и 5 шунтирований с использованием синтетического протеза) и эндартерэктомии с пластикой сосуда (5 операций). В 20 случаях выполняли гибридные оперативные вмешательства (6 стентирований подвздошных артерий с последующим шунтированием бедренно-подколенного сегмента и 14 шунтируюших операций в последующей баллонной ангиопластикой дистальных отделов). Ещё 35 пациентов были пролечены эндоваскулярным способом, им была выполнена баллонная ангиопластика артерий бедренно-подколенно-берцового сегмента. Во всех случаях использовали голометаллические стенты и баллоны без лекарственного покрытия. Группы с хирургической тактикой были сопоставимы по методу хирургического лечения.

В послеоперационном периоде пациентам группы IВ на 7-е и 21-е сутки после операции проводили инъекционную индукцию ангиогенеза. Пациенты консервативного подхода (группы IIА и IIВ) после принятия решения о нереконструктабельности сосудистого русла проходили курс консервативной терапии, заключающийся в приёме гиполипидемических препаратов в индивидуально подобранной дозировке, антиагрегантной терапии (ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут), ангиопротективной терапии (сулодексид в дозе 600 липофильных единиц в сутки с последующим переходом на 250 липофильных единиц 2 раза в день; депротеинизированный гемодериват 2000 мг/сут), приёме метаболических препаратов (препараты α-липоевой кислоты 600 мг/сут), препаратов из группы простагландинов (простагландин E1 и простациклин I2 в дозе 50 до 200 мкг 1 раз в сутки). При этом в группе IIВ также проводили инъекционную стимуляцию ангиогенеза.

У всех пациентов, включённых в исследование, выполняли модификацию факторов риска на протяжении всех 5 лет наблюдения: отказ от курения, подбор гиполипидемической диеты, коррекция уровня потребления углеводов, модификация образа жизни (физическая активность), 9-й стол.

Распределение пациентов внутри групп хирургического или терапевтического лечения происходило случайным образом (путём применения случайной последовательности), при этом пациенты были сопоставимы по стадии заболевания, характеру поражения и методу реваскуляризации. В дальнейшем пациенты находились под наблюдением в течение 5 лет, получали постоянную поддерживающую сосудистую терапию, коррекцию факторов риска, проходили повторные курсы инфузионной терапии каждые 6 мес, а также совершали ежегодные контрольные визиты. Активный период наблюдения с оценкой инструментальных параметров составил 6 мес, в дальнейшем происходила оценка первичных точек эффективности (см. рис. 1).

За первичные критерии эффективности были приняты показатели летальности и количество выполненных ампутаций со стороны ишемизированной конечности. За вторичные точки эффективности принимали инструментальные показатели степени компенсации кровообращения, которые подробно оценивали в течение первых 6 мес наблюдения за пациентами.

Результаты работы оценивали с помощью описательной статистики. Использовали параметрические и непараметрические критерии. Для каждой группы пациентов производили анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка. Анализ количественных данных внутри групп в процессе наблюдения при нормальном распределении выполняли методом сравнения парных случаев Уилкоксона. Для межгруппового сравнения использовали непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Качественные данные анализировали путём построения таблиц сопряжённости 2×2 и использованием методики χ2 с поправкой Йейтса и критерия Фишера.

Результаты

В течение 5-летней оценки результатов лечения пациентов не было выявлено серьёзных нежелательных реакций после проведения ангиогенной терапии, так же как и местных осложнений непосредственно после введения препарата. Инъекции в ишемизированные ткани выполняли без анестезии. Они вызывали небольшие болезненные ощущения во время самой процедуры, что прекращалось сразу после окончания инъекции. Всем пациентам в динамике проводили лабораторные исследования показателей крови, при этом не было отмечено значимых колебаний со стороны общеклинических показателей. При прохождении пациентами повторных ежегодных осмотров также не было выявлено фактов появления новообра­зований.

В течение первых 6 мес наблюдения для всех групп пациентов была проведена оценка дистанции безболевой ходьбы (табл. 3).

 

Таблица 3. Сводные данные по показателю дистанции безболевой ходьбы у пациентов, включённых в исследование

Группа		Исходно	Через 6 мес	Внутригрупповое ­значение р
IА	Число наблюдений	45	29	р0–6 мес=0,001
	Среднее значение	4,6 м	151,7 м
IВ	Число наблюдений	30	29	р0–6 мес=0,001
	Среднее значение	8,2 м	132,1 м
Межгрупповое значение рIА–IВ		0,625	0,240	—
IIА	Число наблюдений	40	20	р0–6 мес=0,001
	Среднее значение	0 м	48,5 м
IIВ	Число наблюдений	25	19	р0–6 мес=0,001
	Среднее значение	0 м	72,9 м
Межгрупповое значение рIIА–IIВ		1,000	0,032	—

 

При анализе полученных данных выявлено, что дистанция безболевой ходьбы достоверно увеличивалась у всех пациентов, включённых в работу, при сохранности конечности на протяжении 6 мес (пациенты с выполненной ампутацией выбывали из оценки данного критерия).

Наибольший прирост происходил в группах после проведения хирургического вмешательства, при этом дополнительный ангиогенез в группе IВ не влиял на данный показатель, что обусловлено удовлетворительным результатами реваскуляризаций и, как следствие, быстрым приростом дистанции безболевой ходьбы в обеих группах более чем в 10 раз.

Однако в группах консервативной терапии через 6 мес наблюдения при дополнительной ангиогенной индукции нами была получена достоверно лучшая дистанция безболевой ходьбы (72,9 м против 48,5 м, р=0,032), что свидетельствует о лучшем развитии микроциркуляторного русла у пациентов при отсутствии восстановления кровотока по магистральной артерии.

Также нами были проанализированы показатели лодыжечно-плечевого индекса, транскутанного напряжения кислорода и линейной скорости кровотока при проведении ультразвукового дуплексного сканирования. Данные инструментальные показатели у всех пациентов после проведения реваскуляризации и при сохранении проходимости зоны реконструкции в течение последующих 6 мес по понятным причинам имели достоверно лучшие результаты по сравнению с моментом включения в исследование, в связи с чем их отдельный анализ не представляет интереса.

При этом в группах с консервативным подходом мы проанализировали ­отдельно параметры лодыжечно-плечевого индекса и транскутанного напряжения кислорода на протяжении 6 мес. Динамика показателя лодыжечно-плечевого индекса для групп IIА и IIВ была сопоставима исходно (0,36 в группе IIА и 0,4 в группе IIВ), через 3 и 6 мес (0,36–0,4–0,47 к 6 мес для группы IIА, 0,4–0,5–0,5 для группы IIВ), прирост составил 0,1–0,11 для обеих групп. При этом не было выявлено достоверных различий между ними (0,47 в группе IIА и 0,5 в группе IIВ, р=0,569 к 6 мес наблюдения), что свидетельствует об отсутствии изменений по давлению в магистральных артериях на нижних конечностях (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) и транскутанного напряжения кислорода (ТсрО2)

 

При анализе транскутанного напряжения кислорода нами были получены следующие данные: в группе IIА показатель в динамике составил 33,7–36,8–39,5 мм рт.ст. к 6 мес наблюдения с суммарным приростом 17,2%. Для группы IIВ данный показатель составил 33,3–41,2–44,1 мм рт.ст. с приростом 32,4% к 6 мес наблюдения. При межгрупповом сравнении исходно сопоставимых групп к 6 мес наблюдения была получена достоверная разница в пользу группы IIВ (р=0,028), что свидетельствует о лучшем насыщении тканей кислородом при дополнительной ангиогенной индукции ангиогенеза (см. рис. 2).

Следует отметить, что рост показателей транскутанного напряжения кислорода и лодыжечно-плечевого индекса в данных группах связан с тем, что пациентам с неудовлетворительными результатами лечения в обеих группах при прогрессировании ишемии выполняли ампутацию конечности, и их автоматически исключали из данного анализа. Таким образом, на графиках проанализированы данные тех пациентов, у кого была положительная динамика на фоне консервативного лечения.

Нужно обратить внимание, что показатели 5-летней выживаемости пациентов с данной патологией вне зависимости от выбранной тактики лечения были сопоставимы с исходами течения различных злокачественных ново­образований (46,7–80% летальных исходов) (табл. 4) [7].

 

Таблица 4. Сводные результаты лечения пациентов по параметрам сохранности конечности и выживаемости на ­протяжении 5 лет наблюдения

Показатель	Летальные исходы						Количество ампутаций
Время наблюдения	6 мес	1 год	2 года	3 года	4 года	5 лет	6 мес	1 год	2 года	3 года	4 года	5 лет
Группа IА, операция (n=45)	5 (11,1%)	8 (17,7%)	13 (28,9%)	16 (35,6%)	20 (44,4%)	22 (48,9%)	13 (28,8%)	17 (37,8%)	23 (51,1%)	26 (57,8%)	27 (60%)	28 (62,2%)
Группа IВ, операция + ангиогенез (n=30)	1 (3,3%)	4 (13,3%)	7 (23,3%)	9 (30%)	12 (40%)	14 (46,7%)	3 (10%)	5 (16,7%)	9 (30%)	12 (40%)	15 (50%)	16 (53,3%)
рIА–IВ	0,223	0,430	0,510	0,610	0,703	0,850	0,032*	0,041*	0,045*	0,058	0,393	0,443
Группа IIА, консервативная терапия (n=40)	6 (15%)	10 (25%)	19 (47,5%)	27 (67,5%)	30 (75%)	32 (80%)	17 (42,5%)	24 (60%)	30 (75%)	35 (87,5%)	35 (87,5%)	35 (87,5%)
Группа IIВ, консервативная терапия + ангиогенез (n=25)	2 (8%)	4 (16%)	8 (32%)	10 (40%)	13 (52%)	16 (64%)	5 (20%)	9 (36%)	14 (56%)	16 (64%)	18 (72%)	18 (72%)
рIIА–IIВ	0,165	0,296	0,358	0,420	0,057	0,153	0,041*	0,0496*	0,050	0,061	0,117	0,117

Примечание: *статистически значимая разница.

 

Наилучшие результаты по первичным точкам эффективности были получены для пациентов группы IB прямой реваскуляризации с ангиогенезом (46,7% летальности, 53,3% ампутаций), причём намеченная тенденция появилась, начиная с 6 мес наблюдения, и сохранялась на протяжении всего периода исследования (5 лет). Наихудшие результаты выживаемости и сохранности конечности были получены в группе IIА стандартной консервативной терапии (80% летальных исходов, 87,5% ампутаций к 5 годам наблюдения; см. табл. 4).

Стимуляция ангиогенеза в составе комплексного терапевтического подхода к 5 годам наблюдения также позволила снизить частоту выполненных ампутаций (87,5% в группе IIA против 72% в  группе IIB), что привело к меньшему количеству летальных исходов в данной группе (64% в группе IIВ против 80% в группе IIА). В целом результаты лечения пациентов, которым проводили реваскуляризирующую операцию (группы IА и IВ), были лучше по сравнению с группами консервативной терапии по первичным точкам эффективности (сохранность конечности, выживаемость, компенсация кровообращения) вне зависимости от наличия или отсутствия дополнительных ангио­генных стимуляций (см. табл. 4).

Дополнительная геннотерапевтическая индукция в послеоперационном периоде позволила снизить частоту ампутаций в отдалённом периоде (62,2% в группе IA и 53,3% в группе IB к 5 годам наблюдения), однако практически не влияла на показатель летальности (48,9% в группе IA и 46,7% в группе IB через 5 лет). В результате исследования были получены достоверно лучшие результаты при межгрупповом сравнении как в группах с хирургическим подходом (51,1 против 30%, р=0,045), так и в группах консервативной терапии (75 против 56%, р=0,050) на сроках от 6 мес до 2 лет при дополнительной индукции ангиогенеза по параметру сохранности конечности. При этом не было выявлено достоверной разницы между летальностью пациентов (28,9 против 23,3%, р=0,510 в хирургических группах, 47,5 против 32%, р=0,358 при терапевтическом подходе).

При межгрупповом сравнении пациентов между хирургическим и консервативным подходом на всех сроках наблюдения были получены лучшие результаты лечения в группах хирургического вмешательства, однако мы не стали отдельно выделять данную статистическую выборку по причине нецелесообразности сравнения отдельно хирургического и консервативного подходов между собой.

Обсуждение

В связи с вышеизложенными данными становится понятным, что на современном этапе, несмотря на различные подходы к лечению пациентов с критической ишемией и диабетической ангиопатией нижних конечностей, ни один из них не является оптимальным и не позволяет добиться удовлетворительных результатов лечения, в связи с чем дополнительное использование ангиогенных технологий в качестве послеоперационной индукции или в составе комплексной терапии может стать дополнительным рычагом, позволяющим работать на перспективу для улучшения результатов. Введение терапевтических агентов, позволяющих улучшать периферическую микроциркуляцию, представляется перспективным при отсутствии у пациента срочных показаний к ампутации, возможности контроля над болью с уходом за трофическими изменёнными тканями и коррекцией факторов риска.

Пациенты с КИНК и фоновым сахарным диабетом бывают наиболее тяжёлой для курации группой в прогностическом плане. Исходы лечения таких пациентов в отдалённом периоде (до 5 лет) сопоставимы с исходами лечения пациентов со злокачественными новообразованиями и бывают неудовлетворительными [7].

Не вызывает сомнения тот факт, что всем пациентам показан поиск путей для реваскуляризации конечности, что служит максимально эффективным методом лечения и позволяет быстро купировать явления ишемии [7], однако в отдалённом периоде по причине прогрессирования заболевания и системного поражения сосудов атеросклеротическим процессом частота сохранения конечности и сохранения жизни оставляет желать лучшего.

Учитывая данные, полученные в нашей работе, отсутствие адекватного периферического русла — прогностически неблагоприятный показатель, который может свидетельствовать о более тяжёлой степени поражения не только артерий нижних конечностей, но и других бассейнов, а специфическая безболевая клиническая картина течения заболевания вследствие диабетической невропатии приводит к более поздним обращениям пациентов за помощью и, как следствие, худшим результатам лечения.

Выводы

1. Оптимальной тактикой ведения пациентов с критической ишемией нижних конечностей при фоновом сахарном диабете служит прямое реваскуляризирующее вмешательство на артериях нижних конечностей с дополнительной ангиогенной терапией в послеоперационном периоде (46,7% сохранность конечности к 5 годам наблюдения).
2. Наилучшие показатели сохранности конечности и наименьшая летальность пациентов были получены в группе после проведённой реваскуляризации с дополнительной ангиогенной терапией. При этом геннотерапевтическая индукция достоверно улучшала течение заболевания по параметру сохранности конечности на сроках от 6 мес до 2 лет (30% ампутаций к 2 годам наблюдения, p=0,045).
3. Ангиогенная индукция ангиогенеза также позволила улучшить результаты лечения в группах консервативной терапии, однако для обеих групп хирургического подхода были получены лучшие показатели сохранности ко­нечности.

 

Участие авторов. Р.Е.К. — руководитель работы; И.А.С. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста; А.А.К. — анализ полученных данных, хирургическое лечение, диагностические исследования, написание текста; Н.Д.М. — сбор и обработка материалов, обзор литературы; А.С.П. и В.В.К. — хирургическое лечение, диагностические исследования; С.А.В. — диагностические исследования; Н.А.С. — анализ полученных данных, написание текста.
Источник финансирования. Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских учёных — кандидатов наук МК-1393.2021.3.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

Roman E Kalinin

Ryazan State Medical University

Email: kalinin-re@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0817-9573

MD, D.Sc. (Med.), Prof., Rector, Head, Depart. of Cardiovascular, X-ray Endovascular Surgery and Radiology

Russian Federation, Ryazan, Russia

Igor A Suchkov

Ryazan State Medical University

Email: suchkov_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1292-5452

MD, D.Sc. (Med.), Prof., Vice-Rector for Research and Innovative Development, Depart. of Cardiovascular, X-ray Endovascular Surgery and Radiology

Russian Federation, Ryazan, Russia

Andrey A Krylov

Ryazan State Medical University; Ryazan State Clinical Hospital

Author for correspondence.
Email: andrewkrylov1992@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2393-0716

MD, Cand.Sc. (Med.), Assistant, Depart. of Cardiovascular, X-ray Endovascular Surgery and Radiological Diagnostics; Cardiovascular Surgeon, Depart. of Vascular Surgery

Russian Federation, Ryazan, Russia; Ryazan, Russia

Nina D Mzhavanadze

Ryazan State Medical University

Email: nina_mzhavanadze@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5437-1112

MD, Cand.Sc. (Med.), Assoc. Prof., Depart. of Cardiovascular, X-ray Endovascular Surgery and Radiological Diagnostics

Russian Federation, Ryazan, Russia

Alexander S Pshennikov

Ryazan State Medical University; Ryazan State Clinical Hospital

Email: pshennikov1610@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-1687-332X

MD, D.Sc. (Med.), Assoc. Prof., Depart. of Cardiovascular, X-ray Endovascular Surgery and Radiological Diagnostics; Cardiovascular Surgeon, Depart. of Vascular Surgery

Russian Federation, Ryazan, Russia; Ryazan, Russia

Sergey A Vinogradov

Ryazan State Clinical Hospital

Email: vsergey1993@icloud.com
ORCID iD: 0000-0001-8547-4798

Cardiovascular Surgeon, Depart. of Vascular Surgery

Russian Federation, Ryazan, Russia

Nikita A. Solyanik

Ryazan State Medical University

Email: solianik.nikita@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4667-3513

Clinical Resident, Depart. of Cardiovascular, X-ray Endovascular Surgery and Radiological Diagnostics

Russian Federation, Ryazan, Russia

Vyacheslav V Karpov

Ryazan State Clinical Hospital

Email: sdrr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5523-112X

MD, Cand.Sc. (Med.), Cardiovascular Surgeon, Depart. of Vascular Surgery

Russian Federation, Ryazan, Russia

References

Supplementary files