On Friedberger's and Reis's reaction in typhus

Full Text

В поисках, за доказательствами в пользу этиологического, значения b. proteus vulgaris х₁₉ в заболевании сыпным тифом и исходя из предположения, что сыпнотифозные больные должны обладать повышенною чувствительностью к данному микробу, проф. Friedberger совместно с д-ром Reis’ом, в 1919 г. применили подкожное (а также внутрикожное) введение сыпнотифозным больным взвеси убитых палочек b. prot. vulgaris х₁₉. Friedberger и Reis ожидали, что при применений определенных доз этой взвеси доз, совершенно индифферентных для здоровых,—больные сыпным тифом будут на них реагировать так же, как, напр. туберкулезные больные реагируют на вспрыскивания туберкулина.

В своих опытах Friedberger и Reis применяли взвесь b. Prot. vulgaris х₁₉ в физиологическом растворе NaCl (1 петля агаровой культуры в 10 или 50 куб. сант. раствора), убитую нагреванием при 60°С. в течение 2 часов. Приготовленная таким образом вакцина применялась в дозах 0_,05—0,1—0,2 к.с.

Результаты опытов оказались, однако, совершенно противоположными тем, которых ожидали авторы: на введение вакцины, как Правило, реагировали здоровые, а не сыпнотифозные,—у первых на месте укола через 2—3 часа после вспрыскивания появлялась ясно выраженная, часто очень интенсивная краснота и опухоль, а при подкожном введении поднималась еще температура. Из сыпнотифозных больных подавляющее большинство не реагировало вовсе на применение даже наиболее крепких, разведении (1 петля палочек proteus vulgaris х₁₉ на 10 куб. сант. физиологического раствора). Правда, из категории здоровых у 2 реакции также не получилось, но как замечают авторы, это были, лица, находившиеся долгое время в- сыпнотифозном госпитале, т. е, бывшие в соприкосновении с больными сыпным тифом. С другой стороны, из числа больных сыпным тифом один реагировал положительно,—так же как реагировали здоровые, а у 5 больных получилась слабо выраженная; реакций, несравненно более слабая чем у здоровых. По поводу первого больного Friedberger и Reis отмечают, что у него и реакция Wеіl’я-Fеlіх’а давала положительный результат лишь при разведении сыворотки 1:20. На основании этих опытов авторы пришли к выводу, что сыпнотифозные больные, в противоположность здоровым людям, обладают пониженной чувствительностью к вспрыскиванию культуры b. prot. vulgar. х₁₉.

Желая выяснить, не зависит-ли отсутствие реакции у больных сыпным тифом от пониженной способности их кожи к реакции вообще под влиянием повышенной температуры. Friedberger и Reis испробовали вспрыскивания взвеси b. prot. vulgar. х₁₉ у больных брюшным, гифом, дифтеритом, гриппом, и малярией. Оказалось, что такие больные реагируют на эти вспрыскивания так же, как здоровые. Наконец, тот же положительный результат в смысле реакции получился у лиц, одержимых разными заболеваниями, не сопровождающимися повышением температуры, как. напр. хронической, гонорреей, бронхиальной астмой и т. п.

Таким образом на отсутствие реакции у сыпнотифозных больных при введении им подкожно (или внутрикожно) небольших да убитой культуры b. prot. vulgar. x_l9 нужно, по мнению Friedberger’а и Reis'a. смотреть, как па специфическую особенность именно этих больных.

Объяснение этому факту, по Fгіеdbегgегу и Rеіs’y, сводится к следующему: у здоровых и у несыпнотифозных больных чужеродный белок (палочки prot. vulg. х₁₉), введенный парентерально, под влиянием антител, нормально находящихся в крови, подвергается распаду, причем образуются продукты, вызывающие повышение t° и воспаление кожи на месте введения белка; получается, следовательно, то же самое, что бывает при прививках здоровым людям тифозной, холерной или другой какой-либо вакцины По отношению же к явлениям, наблюдаемым у больных сыпным тифом, возможны два об’яснения. Первое сводится к тому, что у больных сыпным тифом этих нормальных антител в крови вовсе не имеется; быть может, они уничтожены находящимися в крови палочками prot. vulgar. х_19. Во-вторых, возможно, что по падающие в кровь палочки prot. vulg. х₁₉ ведут к такому повышению нормальных антител крови, что введенный белок (b. prot vulg. х₁₉) подвергается распаду за, пределы образований тех промежуточных продуктов, которые вызывают реакцию у здоровых, и в конечном счете образуются, совершенно индифферентные веществу, не вызывающие, никакой-реакции.

Каково-бы ни было объяснение действия этих вспрыскиваний. Friedberger и Reis считают, во всяком случае, возможным пользоваться ими для диагностики сыпного - тифа в случаях с неопределенными клиническими симптомами, когда реакция Weilʹя Felix’a еще отсутствует, В подтверждение этого Reis (Med. Klinik, 1020) приводит случай сыпного тифа, который был принят за грипп, и который был правильно распознан только благодаря этой реакции еще на 7 дней до появления реакции Weil’я-Feliх’а. Наконец, в 1921 г. появилась работа Delamare'a, где автор в общем подтверждает данные Friedberger’a и Reis’a.

Предлагаемая Friedberger’oм и Reis’oм реакция по своей простоте и несложности выполнения должна была, конечно, обратитъ на себя внимание врачей, как новый метод для диагностики сыпного тифа, столь затруднительной в первые дни заболевания. Вот почему мы решили проверить ее на нашем материале. Это казалось нам тем более уместным, что выводы Friedberger'a основываются на сравнительно ничтожном числе случаев; они применили свою реакцию всего у 18 сыпнотифозных больных, 25 здоровых и в еще меньшем числе при других заболеваниях (у 6 дифтеритных, 9 гриппозных, 3 брюшнотифозных и у некоторых других больных).

Для вспрыскиваний мы пользовались вакциной, приготовленной обычным образом: 2 4-часовая агаровая культура b. prot vulg. х₁₉ смывалась физиологическим раствором поваренной соли и затем нагревалась при 60°С. в течение 1 часа;. крепость вакцины определялась по штандарту в 1 миллиард. Предложенное Friedberger’oм и Reis'oм разведение одной петли культуры в 10 или 50 куб. сант. физиологического раствора, в виду различной величины петли, мы сочли неточным. Перед разливанием по ампуллам вакцина испытывалась, конечно, на стерильность (посев на агар сохранение пробирок в течение 2 суток в термостате). Вспрыскивания производили мы подкожно (по 0,1), с наружной стороны. плеча, Результат отмечался через 12 и 24 часа.

Первые наши наблюдения были произведены у 10 сыпнотифозных больных, в возрасте от 9 до 55 лет, на 9-й—18-й дни болезни. У всех этих больных параллельно производилась-реакция Wеіlʹя  Felix’a, которая в 1 случае дала 0-й результат, в остальных же 9—положительный при разведении 1:50—1:100, Реакция Friedberger’a - Reis’a в 7 случаях из этих 10 оказалась ясно-положительною, т. е. полученные нами результаты стояли в; полном противоречии с данными самих Friedberger’а и Reis’a.

Пытаясь объяснить полученное противоречие, мы прежде всего предположили, что наличность реакции у сыпнотифозных больных в наших опытах зависела, быть может, от большей крепости прививочного материала по сравнению с таковым у Friedbergerʹа и Reis'a. Поэтому мы приготовили вакцину крепостью в 500 миллионов палочек в 1 куб. сант. и нагревали ее при 60°С. в течение 2 часов, как-то делали Friedberger и Reis. Приготовив таким образом прививочный материал, мы прежде всего испытали его на 25 человек здоровых и одержимых разными хроническими болезнями (интерстиц. нефрит, артериосклероз). Вспрыскивания делались и подкожно (левое плечо), и внутрикожно (правое плечо), в дозе 0,15.

Результаты получились следующие: на подкожное введение вакцины 17 человек вовсе не реагировали, 2 реагировали очень слабо, и только 6 человек дали положительную реакцию. На внутрикожное вспрыскивание не реагировало 8 человек. У 14 человек из этих 25 подкожная и внутрикожная реакция шли параллельно, причем у 11 обе были отрицательны, а у 3—обе положительны. У остальных результаты подкожных и внутрикожных ин’екций не совпадали.

Затем мы этой же вакциной сделали вспрыскивания (внутрикожно) 15 больным сыпным тифом, в возрасте 17—40 лет, и 10 выздоравливающим отсыпного тифа 16—5 9-летнего возраста. Опять-таки и у всех, этих лиц параллельно нами применялась реакция Weil’я-Fеlіх^ʹа, у 1 из выздоравливавщих давшая отрицательный результат, у всех же остальных больных и выздоравливавших—положительный при разведении 1:50—1:1000. Реакции Friedberger’a-Reis’a не получилось из 15 сыпнотифозных больных у 8, а из 10 выздоравливавших от сыпного тифа, наоборот, только два не реагировали на впрыскивания, у остальных же 8 получилась ясно-положительная реакция.

Из этих данных видно; что у больных Сыпным тифом более слабая вакцина дает уже больший % отрицательных реакции, но за то такая вакцинам дает значительный % отрицательных реакций также и у здоровых, т.е. и здесь мы не наблюдаем того резкого различия в отношении к прививкам культуры b. proteus vulg. х₁₉ у здоровых и сыпнотифозных, о котором говорят опыты Friedberger’а Reis’a. Поэтому в дальнейших наших опытах мы возвратились к-прежней более крепкой вакцине (концентрации в 1 миллиард палочек в 1 куб, сант.), но нагревали ее при 60°С в течение 2 часов. С этой вакциной мы поставили еще ряд опытов, как на здоровых, так и на сыпнотифозных, причем получили следующие результаты:

У 101 здоровых субъектов и несыпнотифозных больных положительная реакция при подкожном введении (0,1) получилась у 59 челов., отрицательная (считая сюда также и случаи неясно выраженной реакции),—у 42; внутрикожная реакция дала у этих же лиц положительный результат в 56 случаях, отрицательный—в 45. Из 80 сыпнотифозных больных (среди которых у 50, в возрасте 16—55 лет. одновременно была применена, на 6-й —13 й день болезни, реакция Weil’a-Felix'a, давшая во всех, случаях положительный результат при разведении 1:50—1:1000) подкожная реакция оказалась положительною у 32, отрицательною—у 48, внутрикожная у 38 чел., была положительная, у 41—отрицательная.

Другими словами говоря, из наших опытов выяснилось, что больные сыпным тифом дают 60% отрицательных реакций при подкожном введении и 50% при внутрикожном, здоровые же и несыпнотифозные больные дают 41% отрицательных реакций при внутрикожном введении.

Выводы эти, как. видно, тоже не подтверждают данных Friedberger’а и Rеіs’a, хотя, несомненно, сыпнотифозные вольные и обладают как-бы несколько пониженной чувствительностью к ин’екциям культуры b. prot vulg. х₁₉ по сравнению со даровыми людьми и несыпнотифозными больными.

Не удовлетворившись полученными результатами и желая  так он иначе уяснить себе причины наблюдающегося противоречия с мытами Friedbergera и Reis’a, мы решили взять для приготовления прививочного материале другой штамм b. prot. vulg. x_l9 бывший в нашем распоряжении, считаясь с возможностью значительных колебаний в биологических особенностях культуры b. prot: V x_l9 в зависимости от тех или других условий ее сохранения.

Приготовив из такого штамма указанным выше способом вакцину крепостью в 1 миллиард в 1 куб. сант., мы подвергли ее предварительному испытанию на здоровых и больных сапным тифом, причем одной партии здоровых лиц (30 чел.) мы ввели подкожно по 0,2 к.с. вакцины, а другой такой же партии—-по 0,2 куб. сант. как подкожно, так и внутрикожно.

Результаты получились следующие: из первой категории при подкожном введении дали положительную реакцию 20 чел.; во второй при подкожном вспрыскивании положительная реакция подучилась у 24 чел., отрицательная и неясно выраженная—у 6; при внутрикожном только у 1 не получилось реакции, остальные же 29 дали ясно-положительную реакцию.

При предварительном испытании этой вакцины в дозе 0,2, на 30 больным сыпным тифом в возрасте 14—65 лет у которых реакция Weilʹя-Felix’a оказалась положительною в разведении 1:100—4:1.000, положительная реакция Fri. edbergef’a-Reis’a при подкожном введении вакцины на 7-й—16-й дни болезни получилась у 10 человек, а при внутрикожном—только у 7; таким, образом не реагировало на вспрыскивания около 70% при подкожном вспрыскивании и около 80%—при внутрикожном. Следовательно, опыты с данной вакциной дали результаты, до известной степени приближающиеся к данным, полученным Friedberger'oм и Reis’oм, особенно, если принять во внимание цифры, полученные при внутрикожном введении. При дальнейшем испытании этой вакцины полученные результаты еще более подтвердились: у 138 больных разными лихорадочными заболеваниями (возвратный тиф, брюшной, воспаление легких и др.) внутрикожная реакция дала положительный результат 98 раз (71%). Та же реакция у 102 сыпнотифозных (из числа которых у 50, в возрасте 14—48 лет, одновременно была применена, на 7-й—15-й дни болезни, реакция Weil’я Felix’a, давшая в 3 случаях отрицательный результат, в остальных же 47—положительный при разведении 1:100—1:1600) была в 89% отрицательна ив 11% положительна Таким образом при применении данной вакцины у больных сыпным тифом получился уже значительно больший % отрицательных реакций (89%) по сравнению с числом таких же реакций у несыпнотифозных больных (29%).

Чтобы еще более уменьшить количество отрицательных реакций у лиц небольных сыпным тифом, мы усилили крепость прививочного материала и испробовали на целом ряде лиц вакцину различной крепости в различной дозировке. Однако приблизиться этим путем еще ближе к данным, полученным Friedberger’ом и Rеis'ом, нам не удалось, хотя мы подняли крепость прививочного материала до 4 миллиардов в 1 куб. сант. Эти попытки скоро убедили нас, что, уменьшая % отрицательных реакции у здоровых и несыпнотифозных больных путем увеличения крепости прививочного материала, мы в то же время увеличиваем число положительных реакций у сыпнотифозных, т.е. в конечном счете специфичность реакции при этом нисколько не выигрывает, а при применении слишком крепкой вакцины даже проигрывает.

Принимая во внимание результаты всех наших опытов, мы должны придти к заключению, что полученные нами данные не совпадают с теми какие получились у Friedberger’a и Reis’a, того резкого различия по отношению к подкожным или внутрикожным вспрыскиваниям культуры b. prot. vulgar. х₁₉ у больных сыпным тифом с одной стороны и здоровых и несыпнотифозных вольных—b другой; которые отмечают Friedberger и Reis, w в наших опытах получить не могли.

Это обстоятельство мы думаем, нужно поставить в связь с тем, что мы работали с другими штаммами b. prot. vulg. X₁₉, чем Friedberger и Reis. В пользу этого, по. крайней мере, говорит тот факт, что один ив 2 применявшихся нами штаммов дал результаты, если не всецело совпадающие с теми, какие получились у Friedberger'а и Reis’a, то во всяком случае значительно к ним приближающиеся, тогда как результаты, полученные с другим штаммом, очень сильно расходятся с данными Friedbergér’a и Reis’a. Если, таким образом, нельзя говорить о том, как это думают Friedberger и Reis, что сыпнотифозные больные, как правило, не реагируют на подкожное или внутрикожное введение культуры b. prot. Vulg. х₁₉ то во всяком случае нельзя отрицать и того факта, что все же отношение больных сыпным тифом к этим вспрыскиваниям значительно разнится по сравнению со здоровыми и несыпнотифозными больными. Результаты полученные нами со второй вакциной; ясно подтверждают это: % сыпнотифозных больных, не давших реакции, равняется у нас 70% при подкожном и 80% при внутрикожном введении культуры b. prot. vulg. х₁₉. Следовательно, в известной мере можно действительно говорить о специфичности данной реакции для сыпнотифозных больных.

Что касается диагностического значения реакции Friedbеrger’a и Reis’a; то нужно сказать, что для клинических целей она большого значения иметь не может. Значительный % отрицательных реакций у здоровых с одной стороны и такой же % положительных реакций у больных сыпным тифом—с другой лишает эту реакцию какого-либо практического значения.

На основании наших опытов нельзя, однако, исключить возможности того, что путем подыскания подходящего штамма можно будет увеличить специфичность реакции, и тогда, быть может, удастся получить такие же результаты; какие получились у Friedberger’a и Reis'a. Нам же, имевшим в своем распоряжении всего 2 штамма, достигнуть этого не удалось.

Наконец, мы хотели-бы остановиться еще на следующем обстоятельстве. По поводу одного сыпнотифозного больного, у которого реакция в опытах Friedberger’a и Reis’a была положительной; авторы замечают, что у этого больного и реакция Weil’я-Felіх’а была положительной лишь в разведении 1:20. Можно думать, что Friedberger и Reis ставят отсутствие реакции у сыпнотифозных больных на вспрыскивания культуры b. prot. vulg. X₁₉ в прямую зависимость от наличия в организме этих больных иммунных тел по отношению к этому микробу, именно, агглютининов.

На основании нашего материала мы не могли установить какой-либо закономерной связи между наличием или отсутствием реакции Friedberger’а и Reis’a и реакцией Wеіl’я-Fеlіх'а: в одних случаях при сильной реакции Wеіl’я-Fеlіх’а получилась резко-выраженная реакция Friedberger’а и Reis’a, а в других, наоборот, реакция Friedberger’a и Reis’a или была неясно выражена, или во всем отсутствовала, тогда как реакция Weil’я-Feliх’а давала положительные результаты в очень слабых разведениях.

Резюмируя результаты наших опытов, мы считаем возможным выставить следующие положения:

1. Больные сыпным тифом, в противоположность здоровым и несыпнотифозным больным, обладают, без сомнения, пониженной чувствительностью кожи к реакции на введение им подкожно или внутрикожно, убитой культуры b. proteus vulg. X₁₉.
2. В виду довольно значительного % отрицательных реакций у здоровых и положительных у больных сыпным тифом данная реакция не может служить надежным средством для диагностики неясных случаев сыпного тифа.
3. По-видимому, специфичность реакции зависит от штамма культуры b. proteus vulg. х₁₉, и поэтому допустимо, что при применении подходящего штамма возможно повысить специфичность реакции до пределов, указанных Friedberger’oм и Reis’oм.
4. Наличность или отсутствие реакции Friedberger’а и Reis’a у сыпнотифозных больных не находится от в какой зависимости от реакции Weil’a-Felix'a.

About the authors

M. R. Borok

Bacteriological Institute of Kazan University

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

A. I. Mirkin

Bacteriological Institute of Kazan University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files