Selectins and their involvement in the pathogenesis of cardiovascular diseases

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The review presents current data on the structure and functional role of cell adhesion molecules belonging to the selectin family (selectins P, L and E), and their involvement in the pathogenesis of cardiovascular diseases. On the one hand, intercellular adhesion molecules of the vascular wall endothelium, platelets and leukocytes are an important link in the processes of vasculogenesis, development and regeneration of the vascular system. On the other hand, these molecules participate in the earliest stages of endothelial dysfunction with the subsequent development of pathology. For this reason, figuring out the mechanisms of activity of this group of molecules is very important for understanding the molecular basis of the cardiovascular diseases pathogenesis. The adhesion of molecules, both between cells and between cells and a component of the extracellular matrix, is the most important stage of physiological and biochemical processes. According to present knowledge, five classes of intercellular adhesion molecules are known: integrins, cadherins, immunoglobulins (including nectins), selectins and addressins. All of them are bonded to a cytoplasmic membrane and provide the interaction of cells with each other. Some of them are transmembrane and associated with the cytoskeleton of the cell. On the cell surface, intercellular adhesion molecules can be located in clusters, forming multipoint binding sites and thereby determining the degree of avidity. One of the most significant functions of selectins is participation in the initial stage of the leukocyte adhesion cascade, which results in their binding to the endothelium, rolling and further extravasation into tissues. The first stage of this process is mediated by specific non-covalent interactions between selectins and their glycan ligands, with the glycans functioning as an interface between leukocytes or cancer cells and the endothelium. Targeting these interactions remains one of the main strategies aimed at developing new methods of treating immune, inflammatory and oncological diseases.

Full Text

Введение

Селектины (кластер дифференцировки 62, или CD62) принадлежат к семейству белков межклеточной адгезии (CAM — от англ. cell adhesion molecules). Это гликопротеины клеточной мембраны, которые обеспечивают адгезивные взаимодействия между гемопоэтическими, раковыми клетками, лейкоцитами, тромбоцитами и эндотелием. Клеточная адгезия играет решающую роль в воспалительных, инфекционных, метастатических и иммунных процессах, а также в способности стволовых клеток определять свою «нишу» [1].

Селектины также определяют поведение аберрантных лейкоцитов при хронических и острых воспалительных заболеваниях [2]. Обнаружено, что адгезивные взаимодействия между клетками, а также между клетками и внеклеточным матриксом играют важную роль в таких процессах, как эмбриональное развитие, морфогенез органов, воспалительные реакции, заживление ран, иммунный надзор, гемо­стаз и метастазирование опухоли [3].

Известные сегодня селектины имеют общую структурную организацию, их молекула состоит из пяти различных доменов:
1) N-концевого кальций-зависимого лектинового домена, состоящего из 120 аминокислот, ответственного за распознавание углеводов;
2) домена, подобного эпидермальному фактору роста (EGF — от англ. epidermal growth factor);
3) домена коротких консенсусных повторов (SCR — от англ. short consensus repeat), содержащего от 2 до 9 повторов приблизительно 60 аминокислот, относящегося к комплемент-регуляторных белкам;
4) трансмембранного домена приблизительно из 25 аминокислот;
5) короткого цитоплазматического С-концевого домена (рис. 1).

 

Рис. 1. Схематическое представление структур P-, E- и L-селектинов; расшифровка обозначений в тексте

 

N-концевые домены всех трёх селектинов имеют на 60% идентичный лектинам С-типа лектиновый домен [4].

Селектины способны связываться с лигандами, представленными олигосахаридами, с участием ионов кальция. Во многом существующие в настоящее время представления о строении селектинов обязаны исследованиям G. Ashwаll и соавт., которые более 40 лет назад продемонстрировали, что гепатоциты содержат Са2+-зависимый углевод-связывающий белок, или лектин, который взаимодействует с сывороточными гликопротеинами [5]. Тогда было показано, что все три селектина распознают общий мотив: сиалированный и фукозилированный тетрасахарид Sialyl Lewis X (sLeХ) с его изомерной формой Sialyl Lewis A (sLeA), являющийся терминальным компонентом некоторых N- и O-гликанов.

Сродство к связыванию гликановых детерминант sLeХ и sLeА находится в миллимолярном диапазоне, они служат важными компонентами многих гликопротеинов и гликолипидных лигандов, которые часто присутствуют на белках и участвуют в многовалентных взаимодействиях. В дальнейшем открытие было подтверждено благодаря применению современных методов молекулярной и клеточной биологии. В настоящее время к указанной группе молекул применяют термин «селектин» вместо нашедшего применение ранее термина «LEC-CAM» (от англ. lectin-EGF complementbinding-cell adhesion molecule) [6].

Общая характеристика селектинов представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Описание L-, E- и P-селектинов и их общебиологических и биохимических свойств [цит. по 7, модиф.]

Селектин

L

(MEL-14, CD62L)

Е

(ELAM-1, CD62E)

Р

(GMP-140, PADGEM, CD62P)

Экспрессия

Все лейкоциты (Т-клетки, моноциты, полиморфноядерные нейтрофилы)

Активированные эндотелиоциты

Активированные эндотелиоциты/активированные тромбоциты

Привязанные клеточные типы

Активированные эндотелиоциты

Нейтрофилы/моноциты

Нейтрофилы/моноциты

Контроль экспрессии

Конститутивный

Провоспалительные цитокины

Тромбин, гистамин, провоспалительные цитокины, активные формы кислорода

Молекулярная масса молекулы, кДа

75–110

116

140

Молекулярная масса белковой части молекулы, кДа

̴ 45

̴ 64

̴ 90

Доля углеводов в составе, %

50

50

28,8

N-гликозилированные сайты

10

11

12

Лиганд

PSGL-1

GlyCAM-1

MAdCAM-1

CD-34

Podocalyxin

PSGL-1

ESL-1

L-Selectin

Podocalyxin

PSGL-1

CD24

 

Селектины практически не экспрессируются на мембране неактивированных клеток. При активации эндотелиоцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, которая происходит при определённых условиях (изменении скорости тока крови, водородного показателя и температуры, нарушении структуры клеток, воздействии биологически активных молекул) экспрессия селектинов повышается.

Р-селектин

Аминокислотная последовательность человеческого Р-селектина представлена 120 аминокислотами. Он имеет молекулярную массу около 140 кДа и простирается приблизительно на 40 нм от поверхности эндотелия. При экспрессии на мембране тромбоцитов молекулярная масса Р-селектина в восстановленном виде составляет около 149 кДа и содержит 28,8% углеводов по массе. Для Р-селектина типичны 9 консенсусных повторов в домене SCR. Он способен ассоциироваться в гомодимер путём взаимодействия трансмембранных доменов. Димеризация Р-селектина и его основного лиганда — гликопротеинового лиганда Р-селектина (PSGL-1 — от англ. P-selectin glycoprotein ligand 1) — способствует связыванию лейкоцитов с эндотелиоцитами. PSGL-1 — трансмембранный белок лейкоцитов [8].

Существует также растворимая форма Р-селектина (sP-селектин), образуется она путём альтернативного сплайсинга предшественника матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). Данная фракция sP-селектина попадает в кровоток из активированных тромбоцитов. Как растворимая, так и мембранная формы селектинов экспрессируются стимулированными эндотелиальными клетками и тромбоцитами

Р-селектин находится в α-гранулах тромбоцитов и секреторных гранулах-тельцах Вейбеля–Паладе эндотелиальных клеток, участвует в первичном взаимодействии полиморфноядерных нейтрофилов и эндотелиоцитов, в частности в фокусе воспаления. Доказано, что, действуя совместно с цитокинами, он способен регулировать синтез интегринов. Максимальное его содержание возникает через 5–10 мин после активации клеток, и в течение получаса/часа Р-селектин отделяется от поверхности ­клеток [9].

На поверхность клеток селектин Р доставляется двумя способами. Основной — быстрая, за 2 мин, мобилизация из телец Вейбеля–Паладе, максимум приходится на 10-ю минуту, продолжительность — до 3 ч. При его осуществлении синтез новых молекул не происходит. Вызывается данный путь воздействием гистамина, тромбина, активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов [10].

Второй путь связан с усилением транскрипции мРНК P-селектина и повышением его синтеза в эндотелиальных клетках in vitro и in vivo под действием провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли α и интерлейкина-1β, липополисахаридов внешней мембраны бактерий. В этом процессе участвуют транскрипционный фактор NF-κB и активирующий фактор транскрипции 2-ATF-2. Однако, в отличие от других млекопитающих, у человека и приматов данный путь отсутствует. В условиях in vitro было показано, что в человеческих эндотелиальных клетках фактор некроза опухоли α, напротив, замедляет транскрипцию мРНК P-селектина, а в условиях in vivo уменьшает Р-селектин-опосредованную клеточную адгезию [11].

По результатам исследований G.V. Chaitanya и соавт., регуляция экспрессии селектина Р может осуществляться под влиянием оксида азота [12]. Так, введение неселективного ингибитора синтазы оксида азота L-NAME (от англ. NG-nitro-L-arginine methylester) сопровождается увеличением экспрессии селектина Р [13]. Кроме того, экспрессия селектина Р на поверхности эндотелиоцитов увеличивается под влиянием гипоксии и снижается на фоне гипогликемии.

Существуют данные, что эндотелию присуща гетерогенность синтеза молекул клеточной адгезии. Так, некоторое количество аортальных эндотелиоцитов не содержит селектин Р в отличие от эндотелиальных клеток пупочной вены.

Е-селектин

Е-селектин — гликопротеин с молекулярной массой около 116 кДа, экспрессирующийся на поверхности плазматической мембраны эндотелиальных клеток сосудов. Ген Sel E человека расположен на хромосоме 1q22–q25, он состоит из 12 экзонов. В составе молекулы Е-селектина есть лектиновый домен, домен EGF и шесть богатых цистеином консенсусных повторов домена SCR, за которыми следует N-концевой лектиновый домен из 119 остатков, отвечающий за связывание с олигосахаридным компонентом. Продукция селектина Е в отличие от продукции селектина Р является индуцибельной, после клеточной активации требует транскрипции de novo. Интактный эндотелий его практически не экспрессирует. Напряжение сдвига и провоспалительные цитокины выступают в качестве факторов, влияющих на экспрессию Е-селектина на мембране эндотелиоцитов [14].

Е-селектин синтезируется на плазматической мембране эндотелиальных клеток через 4–6 ч после воздействия фактора некроза опухоли α, интерферона γ и интерлейкина-1. Этот селектин принимает участие в инициации адгезии активированных лейкоцитов к эндотелио­цитам в зоне воспаления [15]. Максимальная концентрация селектина Е может сохраняться в течение 1–2 сут. Величина напряжения сдвига и его продолжительность влияют на индуцированную цитокинами экспрессию Е-селектина. При совместном воздействии напряжения сдвига и цитокинов происходит максимальная экспрессия селектина Е через 8–12 ч. Сигнальные пути JNK (c-Jun N-terminal kinases — c-Jun N-концевые киназы) и МАРK р38 (mitogen-activated proteinkinase  — митоген-активируемая протеинкиназа) увеличивают экспрессию селектина Е. Вместе с тем его экспрессия NF-­κB-зависима [16].

Лигандами для связывания Е-селектина служат сиалированные олигосахариды (сиалил-Льюис А/X), в том числе в составе таких гликопротеинов, как Е-селектиновый лиганд-1 (ESL-1) и PSGL-1. Известно, что они присутствуют в большем количестве на гранулоцитах, в меньшем — на моноцитах и Т-лимфоцитах [17]. Кроме того, лигандами E-селектина могут быть гликосфинголипиды, содержащие сиаловые кислоты.

Биологическое значение E-селектина заключается в обеспечении привлечения лейкоцитов в очаг воспаления и осуществлении медленного роллинга нейтрофилов по поверхности активированных эндотелиальных клеток [18]. При дефиците селектина Е снижаются медленный роллинг лейкоцитов и выраженность воспалительной реакции. Селектин Е также участвует в адгезии предшественников эндотелиальных клеток, что способствует миграции последних и формированию капилляров. Введение аденовирусного вектора Е-селектина ускоряет образование капилляров и снижает выраженность некроза, вызванного ишемией. Таким образом, гиперэкспрессия Е-селектина подтверждает его участие в адгезии предшественников эндотелио­цитов и неоангиогенезе [19].

L-селектин

L-селектин имеет сходную организацию внеклеточных доменов с Р- и Е-селектинами и содержит в своей структуре два коротких SCR-­домена комплемент-регуляторного белка с молекулярной массой около 75 и 110 кДа в зависимости от типа клетки. N-концевые 9 аминокислот играют решающую роль в механизме связывания молекулы лиганда с L-селектином [20]. Эта часть молекулы также необходима для связывания лимфоцитов с высоким эндотелием посткапиллярных венул периферических лимфатических узлов и инвазии нейтрофилов в очаг воспаления. Есть данные, что Р- и L-селектины связываются с O-гликанами, сульфатированным тирозином (ещё одна возможная посттрансляционная модификация) и другими аминокислотами вблизи N-конца PSGL-1. L-селектин связывается с сиалированными, фукозилированными и сульфатированными N- и O-гликанами на гликопротеинах, экспрессирующихся на эндотелиальных клетках высоких эндотелиальных венул в лимфатических узлах [21].

L-селектин участвует в процессах миграции лейкоцитов к воспалённым тканям, повышенный уровень лигандов L-селектина инициируют его экспрессию. Ещё одна важная роль L-селектина заключается в адгезии циркулирующих лейкоцитов к лейкоцитам, прикреплённым к стенке кровеносного сосуда, известной как вторичное связывание.

L-селектин непрерывно продуцируется на лейкоцитах и очень быстро освобождает поверхность клетки после её активации. Благодаря ему осуществляется адгезия лейкоцитов к клеткам лимфатических узлов и активированному эндотелию.

Участие селектинов в сердечно-сосудистых заболеваниях

К настоящему времени накоплено значительное количество данных о том, что молекулы адгезии участвуют не только в фиксации клеток в определённых зонах внутри тканей, но и в процессах передачи биохимической информации из внеклеточной среды посредством инициирования внутриклеточных сигнальных путей.

За последние 25 лет было показано, что селектины, в частности Р-селектин, способствуют развитию воспаления и тромбоза во многих доклинических моделях заболеваний, включая атеросклероз [22], ишемические повреждения [23], артериальный тромбоз [24, 25].

С одной стороны, нерегулируемая адгезия и активация лейкоцитов приводят к повреждению тканей, что связано с развитием ряда воспалительных, ишемических и реперфузионных повреждений [26]. С другой стороны, сердечно-сосудистые заболевания — основная причина заболеваемости и смертности, в связи с чем идёт активное изучение изменений отдельных биохимических сигнальных путей, для них характерных [27].

В связи с вышеизложенным изучение молекулярных механизмов функционирования адгезивных молекул позволит установить отдельные звенья патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний с целью дальнейшего определения стратегических точек приложения терапевтического вмешательства [28].

Селектины и инфаркт миокарда

Гликаны, служащие основным лигандом селектинов, играют большую роль в механизмах адгезии лейкоцитов и эндотелиальных клеток. В последнее время их всё чаще используют в качестве биомаркёров метаболических нарушений, в частности при инфаркте миокарда.

Нейтрофилы — первый тип клеток, которые проникают в очаг повреждения при инфаркте миокарда, и происходит это путём экспрессии селектиновых лигандов, инициирующих адгезию к активированным эндотелиальным клеткам. Уже экстравазированные нейтрофилы фагоцитируют клеточный детрит, высвобождают протеолитические ферменты и генерируют активные формы кислорода, что приводит к деградации внеклеточного матрикса и инициации реакции заживления ран [29]. При этом оказывается цитотоксическое действие на жизнеспособные кардиомиоциты и кровеносные сосуды, что усугубляет повреждение миокарда, связанное с реперфузией [30]. Чрезмерное внутрисосудистое накопление нейтрофилов способствует повреждению капилляров и закупорке микрососудов, увеличивая продолжительность ишемического повреждения [31].

Проведённые исследования по подавлению Р-селектина рекомбинантным моноклональным антителом инклакумабом продемонстрировали положительные результаты в клинических исследованиях. По данным Jean-Claude Tardif и соавт., инклакумаб, по-видимому, уменьшает повреждение миокарда после чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST [32].

В настоящее время проводят исследования поведения селектинов и на эпигенетическом уровне. Так, B. Izzi и соавт. изучали тромбоцитарно-эндотелиальный рецептор PEAR 1 (от англ. platelet endothelial aggregation receptor), участвующий в активации тромбоцитов и мегакариоцитопоэзе, экспрессия которого обусловлена метилированием дезоксирибонуклеиновой кислоты. В своём исследовании они получили данные, свидетельствующие об отрицательной корреляции PEAR 1 с тромбоцитарно-моноцитарными конъюгатами, Р-селектином и количеством лейкоцитов и положительной корреляции с шириной распределения тромбоцитов и L-селектином. Это подтверждает эпигенетическую регуляцию PEAR 1, процессов воспаления и функционирования селектинов [33].

Lampka и cоавт., изучая уровни растворимых селектинов при инфаркте миокарда, показали, что содержание sE-селектина повышается параллельно с выраженностью атерогенных изменений липидного профиля сыворотки крови, а уровень sP-селектина увеличивается в большей степени за счёт воспалительных и протромботических процессов. Однако sE- и sP-селектины адекватно не отражают степень активации эндотелия. На уровень sL-селектина влияют воспалительные процессы в сосудистой стенке. Снижение концентрации sL-селектина свидетельствует о функциональном истощении лейкоцитов у пациентов с инфарктом миокарда и затрудняет оценку степени стимуляции лейкоцитов [34].

Zhang и соавт., изучая делецию гена фермента ремоделирования хроматина BRG1 (­brahma-related gene 1) в эндотелии, выяснили, что при такой мутации снижается инфильтрация очага инфаркта миокарда нейтрофилами и уменьшается уровень провоспалительных медиаторов в тканях сердца после повреждения, вызванного ишемией-реперфузией. Дальнейшие исследования показали, что BRG1 активирует транскрипцию подокаликсина (PODXL) — сиаломуцинового белка, экспрессируемого подоцитами, мезотелием, сосудистыми эндотелиальными клетками, гемопоэтическими стволовыми клетками и тромбоцитами и являющегося лигандом L-селектина. Известно, что PODXL имеет решающее значение для адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам сосудов в ответ на гипоксию-реоксигенацию. Нокдаун РНК, кодирующей BRG1, подавляет индуцированную гипоксией-реоксигенацией экспрессию PODXL и блокирует адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам [35].

McEver, изучая молекулярные механизмы действия селектинов при воспалительных и тромботических заболеваниях in vitro с целью разработки специальных препаратов, ингибирующих взаимодействия селектинов с их лигандами, показал, что селектины запускают сигналы в лейкоцитах, вовлекая лиганды к PSGL-1 и интегральному клеточному гликопротеину CD44. При этом происходят конформационные изменения в структуре β2-интегринов, опосредующих медленный роллинг.

Также было выяснено, что in vitro сигнального действия селектинов, как правило, недостаточно для индуцирования выработки супероксида, синтеза тканевого фактора, секреции цитокинов или образования нейтрофильных внеклеточных ловушек. Однако селектиновая сигнализация позволяет сигналам от других агонистов, например хемокинов или липидных аутокоидов, генерировать подобного рода реакции. Возникает ли такая кооперативная сигнализация in vivo — вопрос, требующий дальнейшего исследования. Результаты представленных исследований могут привести к пониманию механизмов патогенеза тромботических и воспалительных заболеваний и созданию новых лекарственных мишеней для лечения последних [36].

Селектины и тромбозы

Участие селектинов в возникновении и развитии тромбозов уже некоторым образом было освещено в представленном обзоре. Активация нейтрофилов и их последовательные взаимодействия с тромбоцитами способствуют тромбообразованию и артериальному тромбозу и представляют собой потенциальную терапевтическую цель. Взаимодействие тромбоцитов и нейтрофилов опосредовано через молекулы адгезии, такие как Р-селектин, Е-селектин и их лиганды, которые осуществляют физические клеточные взаимодействия и внутриклеточную сигнализацию. Высвобождение растворимых медиаторов, а также прямая передача сигналов между тромбоцитами и нейтрофилами приводят к их реципрокной активации и высвобождению нейтрофилами внеклеточных ловушек-каркасов конденсированного хроматина, играющих протромботическую роль при атеротромбозе [37].

Селектины и атеросклероз

Анализ риска развития атеросклеротических осложнений, основанный лишь на присутствии классических факторов риска, зачастую оказывается неполноценным. По этой причине предпринимают попытки по поиску полимодальных панелей маркёров, указывающих на присутствие заболевания. К ним относятся, в первую очередь, периферические маркёры крови и маркёры, свидетельствующие об ухудшении состояния артериальной стенки.

У пациентов с атеросклерозом в крови отмечают повышенный уровень классических медиаторов воспаления, таких как цитокины, молекулы клеточной адгезии, в том числе селектины, и острофазовые маркёры, например высокочувствительный С-реактивный белок, фибриноген и сывороточный амилоид А. Кроме того, установлена положительная корреляция между уровнем селектинов Р и Е и жёсткостью артерий, толщиной медии и интимы сонной артерии, стабильностью атеросклеротических бляшек и наличием клинически выраженных сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с разным уровнем риска [38].

Активно идёт изучение функционирования селектинов при атеросклерозе, как у пациентов, так и в экспериментах на животных и на клеточных моделях. Так, S. Colijn и соавт., изучая действие фермента RIPK 3 (Receptor-interacting serine/threonine-proteinkinase 3), повышение активности которого ассоциируется с некроптозом, выявили, что он способен играть противовоспалительную роль, подавляя экспрессию моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 в макрофагах и экспрессию селектина Е в эндотелиальных клетках. Этот факт даёт новую информацию об участии последнего в воспалительных сосудистых заболеваниях и поднимает вопросы об эффективности и безопасности его таргетирования в клинических условиях [39].

Zhishuai Ye и соавт. изучали роль взаимодействия Р-селектина с его специфическим лигандом PSGL-1 при атеросклерозе. Было показано, что это взаимодействие ускоряет течение атеросклероза, что связано с активацией миелоидной дифференцировки в ходе первичного ответа MYD88-зависимого сигнального пути (цитозольный адаптерный белок, участвующий в сигналинге через Toll-подобные рецепторы) и MyD88-независимого сигнальных путей Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) [40].

С целью изучения вклада молекул адгезии в патогенез атеросклероза применяют генетическое моделирование последнего у экспериментальных животных. Так, R.G. Collins и ­соавт. моделировали у мышей дефицит молекул межклеточной адгезии селектина Р и ICAM-1, при этом животные получали избыточное количество жиров. На фоне указанного сочетания условий уменьшалась площадь атеросклеротического поражения. У мышей же, нокаутированных по генам Аро Е и ­ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecule 1), по сравнению с мышами, нокаутированными лишь по гену Аро Е, отмечено значительное уменьшение площади атеросклеротического поражения аорты. Последний факт может свидетельствовать об участии молекул адгезии в развитии атеросклероза на ранних стадиях. Кроме того, целенаправленное воздействие на определённые гены позволяет влиять на площадь, охватываемую атеросклеротическим процессом [41]. Также исследование таргетирования растворимого Р-селектина показало его отрицательную роль при атеросклерозе [42]. Можно предположить, что гетерогенность продукции молекул межклеточной адгезии эндотелиоцитами отражает неоднородность различных участков сосудистого русла для инфильтрации лейкоцитами и, возможно, развития атеросклеротических повреждений.

Селектины и варикозная болезнь вен ­нижних конечностей

В последние годы происходит стремительное развитие флебологии, сформулированы новейшие представления о патогенезе заболеваний вен и механизмах повреждения венозной стенки. При этом одной из теорий патологии вен остаётся флебостаз в сочетании с лейкоцитарной агрессией, что также может осуществляться с участием молекул адгезии [43].

Moñux и соавт. среди прочих маркёров эндотелиальной дисфункции изучали уровень Р-селектина с целью оценки корреляционных связей между его концентрацией в плазме крови и состоянием сосудистой стенки. Так, было отмечено, что компрессионная терапия улучшает состояние стенки варикозно расширенной вены, влияя на уровень содержания биомаркёров, связанных с эндотелиальной функциональностью, воспалением, окислительным стрессом и коагуляцией [44].

Mikuła-Pietrasik и соавт. при прямом сравнении сывороток крови от пациентов с варикозом и здоровых доноров показали, что патологическая сыворотка содержит повышенные концентрации молекул межклеточной адгезии, в том числе Р-селектина, при этом уровень последнего отрицательно коррелирует с календарным возрастом [45]. Далее исследователи подвергали стареющие эндотелиальные клетки вен пуповины действию сыворотки крови от пациентов с варикозом и отмечали повышение уровня вырабатываемых этими клетками ICAM-1, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), P-селектина, uPA (plasminogen activator, urokinase), PAI-1 (рlasminogen activator inhibitor-1) и ET-1.

Goshchynsky и соавт. при проведении своих исследований констатировали наличие значимых патоморфологических и патофизиологических изменений в стенке глубоких вен с нарушением целостности эндотелиальной выстилки. На 10-е и 60-е сутки послеоперационного периода зарегистрировано повышение концентраций маркёров эндотелиальной дисфункции: Р-селектина, Е-селектина, активатора плазминогена тканевого типа, эндотелина-1, молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (sVCAM-1), циркулирующих эндотелиальных клеток. Также установлено, что, несмотря на оперативное вмешательство, показатели эндотелиальной дисфункции снижаются, но в отдалённом послеоперационном периоде не приходят в норму [46].

Селектины и пролапс митрального клапана

А.В. Ягода и соавт. выявили у пациентов с пролапсом митрального клапана гиперпродукцию циркулирующих молекул клеточной адгезии — селектина Е, VCAM-1 и ICAM-1, что служит показателем процесса активации эндотелия, приводящего к возможным изменениям сосудистого гомеостаза. Параллельно у пациентов отмечено снижение содержания РЕСАМ-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule), что, вероятно, доказывает защитную функцию данной молекулы в отношении развития тромбозов. Также снижение количества РЕСАМ-1 может быть связано с определёнными раннее низкими показателями коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с пролапсом митрального клапана [47].

Необходимо отметить, что в течение последних 5 лет увеличивается количество публикаций, посвящённых инструментальной молекулярной визуализации воспаления. И с этой целью используют Р-селектин как маркёр воспаления, в частности, сердечно-сосудистых заболеваний, для которых особенно важна ранняя диагностика. Так, доклиническая молекулярная визуализация Р-селектина была продемонстрирована с помощью позитронно-эмиссионной компьютерной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии и ультразвуковых методов с использованием различных агентов, в частности фукоидана или антител против Р-селектина [48].

Li и соавт. также изучали действие капсул с фукоиданом. Исследование показывает, что они способны связываться с P-селектином и активированными агрегатами тромбоцитов, даже в условиях высокой скорости потока. Это свойство можно использовать с целью молекулярной диагностики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующихся повышенной экспрессией Р-селектина [49].

Кроме того, всё больше публикаций, в которых обсуждают таргетные терапевтические подходы, нацеленные на взаимодействие рецептора/лиганда селектинов, которые могут быть использованы с целью подавления воспалительной реакции или для лучшей миграции лейкоцитов в ткани. К примеру, путём модификации экспрессии рецепторов селектинов можно целенаправленно управлять миграцией фагоцитирующих лейкоцитов [50].

Заключение

Таким образом, к настоящему времени многочисленные исследования, включая модели in vitro и in vivo, продемонстрировали существенную роль селектинов в инициации внутриклеточных сигнальных путей и регуляции межклеточных взаимодействий лейкоцитов с сосудистой стенкой. Участвуя в регуляции селектин-зависимой активации и адгезии лейкоцитов, указанные молекулы клеточной адгезии функционируют в различных физиологических и патологических процессах, в том числе при развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Прерывание каскада взаимодействия лейкоцитов и эндотелиальных клеток — одно из основных направлений исследований, и его терапевтический потенциал находится в стадии интенсивного изучения. Разработка реальных ингибиторов взаимодействий селектинов с их лигандами in vivo является сложной задачей из-за двойственной роли селектинов. В связи с вышеизложенным дальнейшее изучение биохимических сигнальных путей, связанных с селектин-зависимыми клеточными взаимодействиями, позволит лучше понять механизмы, участвующие в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, а также поможет в поиске новых подходов к разработке терапевтических вмешательств.

 

Участие авторов. Р.Е.К. и И.А.С. — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование; Н.В.К., Н.Д.М. и А.Н.Р. — анализ данных, подготовка текста, редактирование.
Источник финансирования. Бюджет ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

×

About the authors

Roman E. Kalinin

Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov

Email: kalinin-re@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0817-9573
SPIN-code: 5009-2318

M.D., D. Sci., Prof., Head, Depart. of cardiovascular, endovascular, operative surgery and topographic anatomy

Russian Federation, Ryazan, Russia

Nataliy V. Korotkova

Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov

Author for correspondence.
Email: fnv8@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7974-2450
SPIN-code: 3651-3813
ResearcherId: I-8028-2018

M.D., Cand. Sci., Assoc. Prof., Depart. of biological chemistry with course of clinical laboratory diagnostics, Continuing Professional Education Faculty, Senior Researcher, Central Research Laboratory

Russian Federation, Ryazan, Russia

Igor A. Suchkov

Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov

Email: i.suchkov@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1292-5452
SPIN-code: 6473-8662

M.D., D. Sci., Prof., Depart. of cardiovascular, endovascular, operative surgery and topographic anatomy

Russian Federation, Ryazan, Russia

Nina D. Mzhavanadze

Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov

Email: nina_mzhavanadze@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5437-1112
SPIN-code: 7757-8854
ResearcherId: M-1732-2016

M.D., Cand. Sci., Assoc. Prof., Depart. of cardiovascular, endovascular, operative surgery and topographic anatomy, senior researcher at the central research laboratory

Russian Federation, Ryazan, Russia

Alexander N. Ryabkov

Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov

Email: ryabkov.an@tfoms-rzn.ru
ORCID iD: 0000-0003-4705-747X
ResearcherId: S-1779-2016

M.D., D. Sci., Prof., Depart. of cardiovascular, endovascular, operative surgery and topographic anatomy

Russian Federation, Ryazan, Russia

References

  1. Wayne Smith C. Adhesion molecules and receptors. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):S375–S379; quiz S414. doi: 10.1016/j.jaci.2007.07.030.
  2. Silva M, Videira PA, Sackstein R. E-selectin ligands in the human mononuclear phagocyte system: Implications for infection, inflammation, and immunotherapy. Front Immunol. 2018;8:1878. doi: 10.3389/fimmu.2017.01878.
  3. Ludwig RJ, Schon MP, Boehncke WH. P-selectin: A common therapeutic target for cardiovascular disor­ders, inflammation and tumour metastasis. Expert Opin Ther Targets. 2007;11(8):1103–1117. doi: 10.1517/14728222.11.8.1103.
  4. Tvaroška I, Selvaraj C, Koča J. Selectins — The two Dr. Jekyll and Mr. Hyde faces of adhesion molecules — a review. Molecules. 2020;25(12):2835. doi: 10.3390/molecules25122835.
  5. Ashwell G, Modell AG. The role of surface carbohydrates in liver recognition and the transport of circula­ting glycoproteins. In: Meister A, editor. Advances in enzymo­logy and related areas of molecular biology. Vol. 41. New York: John Wiley & Sons; 1974. p. 99–128. doi: 10.1002/9780470122860.ch3.
  6. Sperandio M, Gleissner CA, Ley K. Glycosylation in immune cell trafficking. Immunol Rev. 2009;230(1):97–113. doi: 10.1111/j.1600-065X.2009.00795.x.
  7. Kappelmayer J, Nagy BJr. The interaction of selectins and PSGL-1 as a key component in thrombus formation and cancer progression. Biomed Res Int. 2017;6138145. doi: 10.1155/2017/6138145.
  8. Ramachandran V, Yago T, Epperson TK, Kobzdej MM, Nollert MU, Cummings RD, Zhu C, McEver RP. Dimerization of a selectin and its ligand stabilizes cell rol­ling and enhances tether strength in shear flow. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(18):10166–10171. doi: 10.1073/pnas.171248098.
  9. Kansas GS. Selectins and their ligands: current concepts and controversies. Blood. 1996;88(9):3259–3287. doi: 10.1182/blood.V88.9.3259.bloodjournal8893259.
  10. Kvietys PR, Granger DN. Role of reactive oxygen and nitrogen species in the vascular responses to inflammation. Free Radic Biol Med. 2012;52(3):556–592. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.11.002.
  11. Liu Z, Miner JJ, Yago T, Yao L, Lupu F, Xia L, McEver RP. Differential regulation of human and murine P-selectin expression and function in vivo. J Exp Med. 2010;207(13):2975–2987. doi: 10.1084/jem.20101545.
  12. Hossain M, Qadri SM, Liu L. Inhibition of nitric оxide synthesis enhances leukocyte rolling and adhesion in human microvasculature. J Inflamm (Lond). 2012;9:28. doi: 10.1186/1476-9255-9-28.
  13. Chaitanya GV, Cromer W, Wells S, Jennings M, Mathis JM, Minagar A, Alexander JS. Metabolic modulation of cytokine-induced brain endothelial adhesion mo­lecule expression. Microcirculation. 2012;19(2):155–165. doi: 10.1111/j.1549-8719.2011.00141.x.
  14. Huang RB, Gonzalez AL, Eniola-Adefeso O. Laminar shear stress elicit distinct endothelial cell E-selectin expression pattern via TNFα and IL-1β activation. Biotechnol Bioeng. 2013;110(3):999–1003. doi: 10.1002/bit.24746.
  15. Huang RB, Eniola-Adefeso O. Shear stress modulation of IL-1β-induced E-selectin expression in human endothelial cells. PLoS One. 2012;7(2):e31874. doi: 10.1371/journal.pone.0031874.
  16. Chen TC, Chien SJ, Kuo HC, Huang WS, Sheen JM, Lin TH, Yen CK, Sung ML, Chen CN. High glucose-trea­ted macrophages augment E-selectin expression in endothelial cells. J Biol Chem. 2011;286(29):25564–25573. doi: 10.1074/jbc.M111.230540.
  17. Nimrichter L, Burdick MM, Aoki K, Laroy W, Fierro MA, Hudson SA, Von Seggern CE, Cotter RJ, Bochner BS, Tiemeyer M, Konstantopoulos K, Schnaar RL. E-selectin receptors on human leukocytes. Blood. 2008;112(9):3744–3752. doi: 10.1182/blood-2008-04-149641.
  18. Sundd P, Pospieszalska MK, Cheung LS, Konstantopoulos K, Ley K. Biomechanics of leukocyte rolling. Biorheology. 2011;48(1):1–35. doi: 10.3233/BIR-2011-0579.
  19. Nishiwaki Y, Yoshida M, Iwaguro H, Masuda H, Nitta N, Asahara T, Isobe M. Endothelial E-selectin potentiates neovascularization via endothelial progenitor cell-dependent and -independent mechanisms. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(3):512–518. doi: 10.1161/01.ATV.0000254812.23238.2b.
  20. Ivanov AN, Norkin IA, Puchinyan DM, Shirokov VY, Zhdanova OY. Endothelial cell adhesion molecules. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2014;45(4):34–49. (In Russ.)
  21. Jutila MA, Watts G, Walcheck B, Kansas GS. Cha­racterization of a functionally important and evolutio­narily well-conserved epitope mapped to the short consensus repeats of E-selectin and L-selectin. J Exp Med. 1992;175(6):1565–1573. doi: 10.1084/jem.175.6.1565.
  22. Khodabandehlou K, Masehi-Lano J, Poon C, Wang J, Chung EJ. Targeting cell adhesion molecules with nanoparticles using in vivo and flow-based in vitro models of atherosclerosis. Exp Biol Med (Maywood). 2017;242(8):799–812. doi: 10.1177/1535370217693116.
  23. Henning RJ, Bourgeois M, Harbison RD. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and PARP inhibitors: Mechanisms of action and role in cardiovascular disorders. Cardiovasc Toxicol. 2018;18(6):493–506. doi: 10.1007/s12012-018-9462-2.
  24. Grilz E, Marosi C, Königsbrügge O, Riedl J, Posch F, Lamm W, Lang IM, Pabinger I, Ay C. Association of complete blood count parameters, D-dimer, and so­luble P-selectin with risk of arterial thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost. 2019;17(8):1335–1344. doi: 10.1111/jth.14484.
  25. Schutzman LM, Rigor RR, Khosravi N, Galante JM, Brown IE. P-selectin is critical for de novo pulmonary arterial thrombosis following blunt thoracic trauma. J Trauma Acute Care Surg. 2019;86(4):583–591. doi: 10.1097/TA.0000000000002166.
  26. Van der Laan AM, Hirsch A, Robbers LF, Nij­veldt R, Lommerse I, Delewi RA, van der Vleuten P, Biemond BJ, Zwaginga JJ, van der Giessen WJ, Zijlstra F, van Rossum AC, Voermans C, van der Schoot CE, Piek JJ. A proinflammatory monocyte response is associated with myocardial injury and impaired functional outcome in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: Monocytes and myocardial infarction. Am Heart J. 2012;163:57–65.e2. doi: 10.1016/j.ahj.2011.09.002.
  27. Kalinin RE, Suchkov IA, Klimentova ЕA, Egorov AA, Povarov VO. Apoptosis in vascular pathology: present and future. IP Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2020;28(1):79–87. (In Russ.) doi: 10.23888/PAVLOVJ202028179-87.
  28. Weil BR, Neelamegham S. Selectins and immune cells in acute myocardial infarction and post-infarction ventricular remodeling: Pathophysiology and novel treatments. Front Immunol. 2019;10:300. doi: 10.3389/fimmu.2019.00300.
  29. Ma Y, Yabluchanskiy A, Lindsey ML. Neutrophil roles in left ventricular remodeling following myocardial infarction. Fibrogen Tissue Repair. 2013;6(1):11. doi: 10.1186/1755-1536-6-11.
  30. Timmers L, Pasterkamp G, de Hoog VC, Arslan F, Appelman Y, de Kleijn DPV. The innate immune response in reperfused myocardium. Cardiovasc Res. 2012;94(2):276–283. doi: 10.1093/cvr/cvs018.
  31. Heusch G. The coronary circulation as a target of cardioprotection. Circ Res. 2016;118(10):1643–1658. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308640.
  32. Tardif JC, Tanguay JF, Wright SR, Duchatelle V, Petroni T, Grégoire JC, Ibrahim R, Heinonen TM, Robb S, Bertrand OF, Cournoyer D, Johnson D, Mann J, Guertin MC, L'Allier PL. Effects of the P-selectin antagonist inclacumab on myocardial damage after percutaneous coronary intervention for non-ST-segment elevation myocardial infarction: results of the SELECT-ACS trial. Randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2013;61(20):2048–2055. doi: 10.1016/j.jacc.2013.03.003.
  33. Izzi B, Gianfagna F, Yang Wen-Yi, Cludts K, De Curtis A, Verhamme P, Di Castelnuovo A, Cerletti C, Donati MB, de Gaetano G, Staessen JA, Hoylaerts MF, Iacoviello L, Moli-family Investigators. Variation of PEAR1 DNA methylation influences platelet and leukocyte function. Clin Epigenetics. 2019;11(1):151. doi: 10.1186/s13148-019-0744-8.
  34. Lampka M, Grabczewska Z, Krajewska M, Piskorska E, Hołyńska-Iwan I, Kubica J. Soluble selectins in myocardial infarction. Pol Merkur Lekarski. 2013;34(202):188–191.
  35. Zhang X, Liu S, Weng X. Brg1 deficiency in vascular endothelial cells blocks neutrophil recruitment and ameliorates cardiac ischemia-reperfusion injury in mice. Int J Cardiol. 2018;15(269):250–258. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.07.105.
  36. McEver RP. Selectins: initiators of leucocyte adhesion and signalling at the vascular wall. Cardiovasc Res. 2015;107(3):331–339. doi: 10.1093/cvr/cvv154.
  37. Pircher J, Engelmann B, Massberg S, Schulz C. Platelet-neutrophil crosstalk in atherothrombosis. Thromb Haemost. 2019;119(8):1274–1282. doi: 10.1055/s-0039-1692983.
  38. Poredoš P, Ježovnik MK. Markers of preclinical atherosclerosis and their clinical relevance. Vasa. 2015;44(4):247–256. doi: 10.1024/0301-1526/a000439.
  39. Colijn S, Muthukumar V, Xie J, Gao S, Griffi CT. Cell-specific and athero-protective roles for RIPK3 in a murine model of atherosclerosis. Dis Model Mech. 2020;13(1):dmm041962. doi: 10.1242/dmm.041962.
  40. Ye Zi, Zhong L, Zhu S, Wang Y. The P-selectin and PSGL-1 axis accelerates atherosclerosis via activation of dendritic cells by the TLR4 signaling pathway. Cell Death Dis. 2019;10(7):507. doi: 10.1038/s41419-019-1736-5.
  41. Collins RG, Velji R, Guevara NV, Hicks MJ, Chan L, Beaudet AL. P-selectin or intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 deficiency substantially protects against atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. J Exp Med. 2000;191(1):189–194. doi: 10.1084/jem.191.1.189.
  42. Woollard KJ, Chin-Dusting J. Therapeutic targeting of P-selectin in atherosclerosis. Inflamm Allergy Drug Targets. 2007;6(1):69–74. doi: 10.2174/187152807780077345.
  43. Shanaev IN. Mo­dern theories of pathogenesis of trophic ulcer of venous etio­logy. Nauka molodykh (Eruditio Juvenium). 2019;7(4):600–611. (In Russ.) doi: 10.23888/HMJ201974600-611.
  44. Moñux G, Serna-Soto M, Plá-Sanchez F, Zamorano-León JJ, Segura A, Rial R, Freixer G, Zekri-Nechar K, Hugo-Martínez C, Serrano J, López-Farré A. Compression stockings attenuate the expression of proteins associated with vascular damage in human varicose veins. Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2021;9(2):428–434. doi: 10.1016/j.jvsv.2020.05.020.
  45. Mikuła-Pietrasik J, Uruski P, Aniukiewicz K, Sosińska P, Krasiński Z, Tykarski A, Książek K. Serum from varicose patients induces senescence-related dysfunction of vascular endothelium generating local and systemic proinflammatory conditions. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:2069290. doi: 10.1155/2016/2069290.
  46. Goshchynsky V, Migenko B, Riabokon S. Pathophysiological and pathomorphological aspects of relapse of varicose veins after endovascular laser vein coagulation. Wiad Lek. 2020;73(11):2468–2475. doi: 10.36740/WLek202011124.
  47. Yagoda AV, Gladkikh NN, Gladkikh LN. The specifics of adhesion function of endothelium in various clinical variants of primary mitral valve prolapse. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2016;15(1):45–50. (In Russ.) doi: 10.15829/1728-8800-2016-1-45-50.
  48. Perkins LA, Anderson CJ, Novelli EM. Targeting P‐selectin adhesion molecule in molecular imaging: P‐selectin expression as valuable imaging biomarker of inflammation in cardiovascular disease. J Nucl Med. 2019;60(12):1691–1697. doi: 10.2967/jnumed.118.225169.
  49. Li B, Juenet M, Aid‐Launais R, Maire M, Ollivier V, Letourneur D, Chauvierre C. Development of polymer microcapsules functionalized with fucoidan to target P‐selectin overexpressed in cardiovascular diseases. Adv Healthc Mater. 2017;6(4):1601200. doi: 10.1002/adhm.201601200.
  50. Silva M, Videira PA, Sackstein R. E-selectin ligands in the human mononuclear phagocyte system: Implications for infection, inflammation, and immunotherapy. Front Immunol. 2018;8:1878. doi: 10.3389/fimmu.2017.01878.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Рис. 1. Схематическое представление структур P-, E- и L-селектинов; расшифровка обозначений в тексте

Download (31KB)

© 2022 Eco-Vector





This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies