The use of paracoagulation tests to control heparin therapy in patients with acute myocardial infarction

Full Text

Научная основа применения антикоагулянтов у больных острым инфарктом миокарда была определена еще в 1939 г., однако до настоящего времени нет единства взглядов по этому вопросу; Большинство кардиологов в СССР считают гепаринотерапию целесообразной при остром инфаркте миокарда [8], в то время как ряд авторов назначение гепарина ограничивают лишь особыми показаниями [3, 7]. Причиной разногласий является, с одной стороны, относительная редкость тромбоэмболических осложнений как непосредственной причины смерти при остром инфаркте миокарда, с другой — риск развития геморрагических осложнений.

Нет единства взглядов относительно дозы и продолжительности гепаринотерапии, что связано с отсутствием единых принципов оценки действия гепарина [4, 6]. Эффективность лечения в клинической практике обычно определяется по времени свертывания крови. Однако оно не дает представления об отдельных звеньях свертывающей системы крови, в частности об образовании активного тромбина, поскольку является интегральным показателем состояния.

Молекулярными маркерами тромбинемии могут служить обнаруживаемые в плазме крови растворимые комплексы фибрин-мономера (РКФМ), которые образуются при взаимодействии тромбина с фибриногеном. По нашим данным [9], повышение концентрации РКФМ в плазме крови больных острым инфарктом миокарда, определяемых с помощью паракоагуляционных проб, по времени совпадает с возникновением тромботических осложнений. Поэтому можно предположить, что только такая гепаринотерапия окажется эффективной, которая предупредит появление в кровотоке активного тромбина или обеспечит его ингибирование.

Цель работы состояла в определении оптимальных доз гепарина для профилактики тромботических осложнений у больных острым инфарктом миокарда на основании результатов паракоагуляционных проб.

Под наблюдением находилось 269 больных острым крупноочаговым и трансмуральным инфарктом миокарда, верифицированным по типичному развитию и течению заболевания, характерной динамике ЭКГ в 12 общепринятых отведениях, в ряде случаев дополненных тремя корригированными ортогональными отведениями в системе Франка, динамике картины крови и типичной гиперферментемии. В 49 случаях были проведены патологоанатомические исследования.

В зависимости от дозы гепарина и продолжительности лечения, а также методов контроля за эффективностью гепаринотерапии больные были разделены на три группы. 90 больных 1-й группы получали гепарин, доза которого и продолжительность лечения основывались на результатах определения РКФМ [1]. Так, при их отсутствии гепарин назначали по 5 тыс. ед. под кожу живота 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Лечение продолжали 15—18 и более дней. При появлении РКФМ в процессе лечения дозу гепарина быстро повышали, добиваясь их исчезновения, и затем вновь возвращались к малым дозам. При исходно положительных значениях паракоагуляционных проб начальная доза гепарина составляла от 40 до 60 тыс. ед./сут. Первую дозу вводили обычно внутривенно, затем переходили на подкожное введение по 10—15 тыс. ед. через каждые 6—8 ч. После исчезновения РКФМ (что наблюдалось обычно на 3—6-е дни лечения) дозу гепарина постепенно снижали и далее продолжали вводить по 10 тыс. ед./сут до 15—18-го дня болезни. 82 пациента 2-й группы были лечены гепарином по наиболее распространенной методике, а именно: в первые 5—6 дней по 30—50 тыс. ед./сут под контролем времени свертывания крови. За день до отмены гепарина лечение дополняли непрямыми антикоагулянтами в индивидуальной дозе, позволяющей, снизить протромбиновый индекс до 45—50%. 97 больных 3-й группы не получали гепарина. Клиническая характеристика больных дана в табл. 1.

У всех больных в динамике с 1 по 30-й дни болезни в крови выявлялись РКФМ с помощью этаноловой и ß-нафтоловой проб. Эти пробы, как нами было установлено ранее [2], являются наиболее специфичными и чувствительными для их обнаружения в плазме крови и не подвержены искажающему влиянию гепарина. Кроме того, еженедельно определяли показатели свертывающей и противосвертывающей систем, включая фибринолитическую, по следующим параметрам: фибриноген плазмы крови, толерантность плазмы к гепарину, время рекальцификации плазмы, тромбиновое время, свободный гепарин, антитромбин III, продукты деградации фибриногена, показатели «ч», «к» и «ма» тромбоэластограммы. Для контроля за гепаринотерапией находили время свертывания крови по Ли—Уайту перед каждой инъекцией гепарина при лечении большими дозами и 1 раз в 2—3 дня при назначении его минимальных доз.

Динамика положительных результатов при выявлении РКФМ в крови больных представлена в табл. 2. Как видно, у больных 1-й группы в течение всего периода лечения частота положительных паракоагуляционных проб была низкой независимо от исходной дозы гепарина. Так, в первые дни заболевания их частота составила 34,4%, к 7-му дню — 29,5%, что в два раза ниже, чем у больных 2 и 3-й групп. После 7-го дня частота положительных результатов постепенно уменьшалась до 30-го дня болезни. У больных 2-й группы, получавших высокие дозы гепарина в течение 5 — 6 дней, в первые два дня лечения частота положительных паракоагуляционных проб была равна 36,3%, к 5-му дню—28,3%, что достоверно ниже соответствующих показателей в контрольной группе. Однако уже к 7-му дню лечения, когда гепарин был отменен и больных лечили непрямыми антикоагулянтами, частота положительных паракоагуляционных проб вновь резко возросла и достигла 66,2%. Высокие значения сохранялись до 15—16 дней заболевания и затем медленно снижались, но были выше, чем у больных 1-й группы, на протяжении последующих дней. У больных контрольной группы отмечены две характерные волны увеличения положительных значений — на 3 — 5-е и 9—10-е дни заболевания, что совпадает с двумя периодами наибольшей активации системы свертывания крови [9].

Таким образом, течение острого крупноочагового и трансмурального инфаркта миокарда сопровождается значительным активированием системы свертывания крови с первых дней заболевания и до 29—30-го дней. Весь этот период характеризуется большой частотой обнаружения РКФМ в крови больным, не получавших гепарина. Лечение, высокими дозами в течение 5—6 дней является недостаточным по продолжительности, так как приводит к снижению частоты обнаружения РКСМ в крови только на период применения гепарина. При отмене гепарина и переходе на непрямые антикоагулянты они вновь появляются в крови. Лечение гепарином в течение 15—18 дней в дозах, контролируемых паракоагуляционными пробами, наиболее целесообразно, так как в этих условиях частота обнаружения РКФМ в крови минимальна.

Для оценки эффективности терапии гепарином мы сопоставили частоту развития тромбоэмболических осложнений у больных изучаемых групп. Результаты представлены в табл. 3. Как видно из данных табл. 3, наибольшее число тромбоэмболических осложнений наблюдалось в контрольной группе больных, не получавших гепарина. Тромбоэмболии периферических сосудов, легочной и мезентериальных артерий констатированы у 9,2% больных, ДВС-синдром с органными изменениями или только по данным лабораторных исследований—у 16,5%. Рецидивы инфаркта миокарда у больных этой группы по клиническим, а в ряде случаев и патологоанатомическим данным составили 8,2%, разрывы миокарда—2,1% (общая летальность в первые 36 ч от момента заболевания в расчет не принималась). Наибольшее число тромбоэмболий (66,6%) приходилось на 9—17-е дни. ДВС-синдром наиболее часто отмечался в 3—5-е и 9—17-е дни (31,2% и 62,5% .соответственно).

У больных 2-й группы, леченных гепарином 5—6 дней, частота тромбоэмболий, ДВС-синдрома, рецидивов инфаркта миокарда практически не отличалась от таковом в контроле. Указанные осложнения с наибольшей частотой развивались на тех же сроках. 85% из них наблюдалось вне периода лечения гепарином, что совпадало с повторным значительным увеличением РКФМ в крови после отмены гепарина на фоне назначения антикоагулянтов непрямого действия. Несколько неожиданным оказалось повышение общей летальности у больных этой группы (29,3% против 19,6% в контроле). Увеличение летальности было связано с большим числом разрывов сердца (6,1% против 2,1% в контроле). Очевидно, гипокоагулемия, создаваемая в течение первых 3—5 дней введением больших доз гепарина, предотвращает образование пристеночных тромбов в зоне аневризмы и тем самым реализуются предпосылки к разрыву.

По нашим данным [5], у 3.3,7% лиц, погибших от разрыва сердца, были обнаружены острые аневризмы левого желудочка, причем только у 10% из них были небольшие пристеночные тромбы в зоне аневризмы. При острой аневризме без разрыва сердца пристеночные тромбы были обнаружены в 89% случаев. Таким образом, пристеночные тромбы могут «укреплять» стенку аневризмы и тем самым препятствовать разрыву сердца. По всей вероятности, значительная гипокоагулемия при трансмуральных повреждениях в течение первых 3 — 5 дней связана с риском разрыва сердца.

Иная картина наблюдалась у больных 1-й группы, которым проводилась пролонгированная гепаринотерапия в течение 15—18 дней, а доза гепарина определялась по показателям паракоагуляционных проб. В этой группе отмечено наименьшее количество тромбоэмболий (2,2% против 9,8% и 10,3% в контроле и во 2-й группе соответственно). Ни у одного больного не возникло ДВС-синдрома. Значительно уменьшилось число таких осложнений, как отек легких, шок, сложные нарушения ритма сердца, часть из них имела явную патогенетическую связь с ДВС-синдромом. Рецидивы инфаркта миокарда встретились только в 1,1% случаев, то есть были в 8 раз реже, чем у больных двух предыдущих групп. Наименьшей была и летальность (6,6%).

Определенный интерес представляло изучение структуры летальности в обследованных группах. Тромбоэмболические осложнения как непосредственная причина смерти у больных контрольной группы составили 5,2%, во 2-й—7,3%, в 1-й отсутствовали. Рецидивы инфаркта миокарда наблюдались в 5,2% случаев в контрольной группе, в 4,9% — во 2-й и в 1,1% — в 1-й. Таким образом, и по показателям летальности больные 1-й группы значительно отличались от лиц контрольной и 2-й групп. Несмотря на общий невысокий процент летальности от тромбоэмболических осложнений, включая ДВС-синдром и рецидивы инфаркта, миокарда, следует отметить, что если в первые сутки заболевания наибольший процент смертельных исходов обусловливают шок, отек легких и нарушения сердечного ритма, то на более поздних сроках—тромбоэмболии, рецидивы инфаркта миокарда и разрывы сердца. Так, среди всех умерших после 36 ч в контрольной группе в 26,3% случаев смерть наступила от тромбоэмболии преимущественно легочной артерии, в 26,3%—от рецидивов инфаркта миокарда. Во 2-й группе из 24 умерших в 25% наблюдений непосредственной причиной смерти являлись тромбоэмболии магистральных сосудов, в 1.5,8%—рецидивы инфаркта миокарда. В 1-й группе смертельных исходов от тромбоэмболий не было, в 16% случаях смерть была вызвана рецидивами инфаркта миокарда.

Таким образом, дифференцированное лечение гепарином больных острым инфарктом миокарда значительно уменьшает частоту тромбоэмболических осложнений, ДВС-синдрома, рецидивов инфаркта миокарда, а также отека легких и шока. Выбор начальной дозы гепарина с учетом исходных значений паракоагуляционных проб позволяет избежать неоправданного назначения больших доз гепарина и тем самым уменьшить опасность разрывов сердца и геморрагических осложнений. Простота, доступность и надежность паракоагуляционных проб дают основание шире применять их в повседневной практике врача для контроля за эффективностью гепаринотерапии, при этом не исключается и определение времени свертывания крови.

ВЫВОДЫ

1. Раннее дифференцированное применение гепарина у больных острым инфарктом миокарда позволяет снизить число тромбоэмболических осложнений, ДВС-синдрома, рецидивов инфаркта миокарда и общую летальность.
2. Гепаринотерапию необходимо проводить в течение всего острого периода заболевания не менее 15—18 дней.
3. Эффективность гепаринотерапии и начальную дозу гепарина целесообразно «определять по результатам паракоагуляционных проб.

About the authors

L. A. Shcherbatenko

Kazan Institute for Advanced Medical Training

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

S. Z. Gabitov

Kazan Institute for Advanced Medical Training

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

I. E. Voronina

Kazan Institute for Advanced Medical Training

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files