The significance of biogenic amines in neuroendocrine pathology in obstetrics and gynecology

Abstract

On the traditional day of the Kazan Institute for Advanced Training of Physicians, I had the great honor to give an act speech in front of its staff. It was based on the results of scientific works of the staff of the department in 1981-1986 mainly on studying the role of biogenic amines and some hormones (prolactin, hormones of adrenal cortex, parathyroid hormone and calcitonin) in the pathogenesis of some neuroendocrine diseases, which occur in obstetric-gynecological practice.

Full Text

В традиционный для Казанского института усовершенствования врачей имени В. И. Ленина день мне выпала большая честь выступить перед его коллективом с актовой речью. Она основана на результатах научных работ сотрудников кафедры за 1981—1986 гг. преимущественно по изучению роли биогенных аминов и ряда гормонов (пролактина, гормонов коры надпочечников, паратиреоидного гормона и кальцитонина) в патогенезе некоторых нейроэндокринных заболеваний, встречающихся в акушерско-гинекологической практике.

Исследования проводили у беременных с эндокринной патологией, в анамнезе у которых были операции на яичниках по поводу склерокистоза; эндокринное бесплодие с гормональной стимуляцией овуляции и беременности; опухоли гипофиза, леченные различными методами (лучевая терапия и парлодел); гормонально-зависимая опухоль (миома матки); синдром склерокистоза яичников, лакторея и аменорея, нарушения менструальной и репродуктивной функций центрального генеза, климактерический синдром и гормонально-зависимая опухоль — предрак и рак тела матки.

Сведения об участии биогенных аминов в развитии нейроэндокринной патологии противоречивы и немногочисленны. Неизвестна их патогенетическая роль при предраке эндометрия и раке тела матки, при беременности с нейроэндокринной патологией или в сочетании с миомой матки как при нормальном ее течении, так и при угрозе ее прерывания. Нет данных о необходимости изучения биогенных аминов как показателя для обоснования патогенетической терапии. Наши исследования должны были восполнить недостающие в этом плане знания.

Работа Ф. Ф. Акперовой была посвящена рациональному ведению беременности и родов у женщин с нейроэндокринными нарушениями. Невынашивание беременности, связанное с нарушением нейроэндокринного гомеостаза, представляет собой важную социальную и медицинскую проблему, поскольку в 60—80% случаев является следствием этих расстройств. Поскольку фармакотерапия вызывает побочные эффекты, влияющие на плод, в настоящее время актуальны поиски немедикаментозных методов профилактики и лечения различных осложнений в период беременности. В связи с этим Ф. Ф. Акперовой впервые обоснована эффективность комплексной патогенетической терапии невынашивания беременности у 130 женщин с нейроэндокринной патологией с включением импульсных токов, в сочетании с туриналом, витамином Е под контролем показателей серотонинового обмена. Такую терапию проводили до и после операции по поводу склерокистоза яичников, с индуцированной овуляцией и беременностью, после лечения синдрома лактореи и аменореи и др. Лечение контролировали определением базальной температуры, исследованием кольпоцитограммы, состояния серотонинового обмена, сократительной активности матки без угрозы и при явлениях прерывания беременности.

По увеличению концентрации серотонина и 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК), выявленному у этих беременных, можно было предположить их связь с самопроизвольным прерыванием беременности. Под влиянием лечения наблюдали нормализацию серотонинового обмена и одновременное улучшение клинической картины, а также данных гистерографических исследований. Нормализация серотонинового обмена, снижение функциональной активности матки свидетельствовали о благоприятном влиянии разработанной патогенетической терапии невынашивания беременности с сохранением ее у 84,2% женщин. Случаи самопроизвольных выкидышей и токсикозов второй половины беременности сократились до 11,4%, преждевременных родов — до 14%, слабости родовой деятельности — до 5,5%, внутриутробной гипоксии плода — до 8,7%.

Результаты исследования серотонинового обмена и клинические наблюдения Ф. Ф. Акперовой позволили раскрыть один из возможных механизмов прерывания беременности у женщин с нейроэндокринными нарушениями и обосновать механизм патогенетической терапии.

За последние годы увеличилось число первородящих женщин в возрасте 30— 35 лет с миомой матки. С учетом возраста женщин, наличия опухоли матки и необходимости применения нелекарственных методов лечения невынашивания беременности мы поставили задачу разработать методику сохранения беременности при данной патологии. Для профилактики и лечения прерывания беременности И. М. Боголюбова использовала импульсные токи с помощью аппаратов «Электросон» и «ЛЭНАР». Их действие направлено прежде всего на восстановление функции ЦНС, нормализацию нейроэндокринного гомеостаза и функций симпатико-адреналовой системы. И. М. Боголюбова проводила также комплексное изучение серотонинового обмена, (уровень серотонина в крови, экскреция 5-ОИУК), уровень серотонина в тканях матки и катехоламинов в моче (адреналина и норадреналина) у беременных с миомой матки и при угрозе прерывания беременности. Для патогенетического обоснования эффективности импульсных токов у 68 беременных с миомой матки дополнительно к изучению биогенных аминов проведены исследования биоэлектрической активности мозга и сократительной деятельности матки. Сравнительный анализ течения беременности и родов был проведен у 185 беременных с миомой матки ретроспективно.

Анализ состояния серотонинового обмена у больных с миомой матки в критические сроки беременности и при угрозе ее прерывания показал, что во всех триместрах содержание серотонина было достоверно выше, чем в контроле, а экскреция 5-ОИУК повышалась. При угрозе выкидыша уровень серотонина возрастал, а экскреция 5-ОИУК снижалась, что свидетельствовало об уменьшении распада амина, возможности его накопления и депонирования в ткани матки. Под влиянием патогенетической терапии наблюдалась нормализация показателей серотонинового обмена.

Исследования уровня серотонина в ткани матки у беременных с миомой матки, выполненные совместно с И. М. Мазитовым, подтверждают предположения о накоплении серотонина по мере развития беременности в миометрии, децидуальной оболочке, миоматозных узлах. Накопление серотонина в миометрии ведет к повышению сократительной деятельности матки и может явиться одной из причин самопроизвольных выкидышей у беременных с миомой матки.

Параллельно с изучением динамики серотонина проводили исследования экскреции катехоламинов с учетом их участия в стрессовых реакциях организма, особенно при прерывании беременности. Экскреция катехоламинов была также различной и зависела от срока беременности. В третьем триместре экскреция катехоламинов снижалась за счет как адреналина, так и норадреналина, что свидетельствовало об угнетении функции симпатико-адреналовой системы. Эти изменения мы объясняем не только гормональными сдвигами в организме у беременных в третьем триместре, но и ростом опухоли (миомы). Кроме того, высокий уровень серотонина у больных с миомой матки оказывает, вероятно, угнетающее действие на синтез адреналина и норадреналина.

Под влиянием лечения с применением импульсных токов происходила нормализация экскреции катехоламинов, ее показатели приближались к уровню их выделения при физиологически протекающей беременности. Следовательно, импульсные токи, воздействуя на подкорковые структуры головного мозга, приводят к повышению функционального состояния симпатико-адреналовой системы, оказывая заметно стимулирующий эффект на адреналовое звено, что способствует восстановлению динамического равновесия внутри данной системы.

Проведенная патогенетическая терапия привела к ослаблению угрозы прерывания беременности, увеличению числа своевременных родов до 95,6% (в контроле—78,9%), сокращению частоты случаев преждевременных родов до 4,4% (в контроле— 18,9%), несвоевременного отхождения вод, слабости родовой деятельности, исключению материнской смертности (в контроле—0,5%), других осложнений в родах.

Результаты наших исследований и клинические наблюдения позволяют рекомендовать аппарат «ЛЭНАР», который дает возможность сократить количество процедур до 7. Кроме того, этот аппарат в отличие от «Электросна-3» имеет систему автоматического ограничения тока в цепи, включающей пациента, что повышает его электробезопасность, а лобно-сосцевидный метод наложения маски имеет преимущество перед электросном. Аппарат «ЛЭНАР» удобен и прост в работе.

Исследования выполнялись по программе Н. Ю. Чистяковой «Профилактика патологии беременности и родов у женщин группы риска». В эту группу вошли первобеременные моложе 18 и старше 30 лет, беременные, в анамнезе которых были неблагоприятный исход предыдущих родов, кесарево сечение, эндокринное бесплодие с длительным лечением. Нашей целью была разработка способа подготовки к родам: направление беременных в дома отдыха, применение УЭЛН, мониторный контроль за внутриутробным состоянием плода во время беременности и в родах и своевременное уточнение локализации плаценты с использованием фетомонитора.

Наряду с общеклиническими методами обследования у беременных группы риска определяли уровень серотонина, 5-ОИУК и активности МАО, содержание адреналина, норадреналина, 17-КС и 17-ОКС. Все эти исследования были направлены на подбор патогенетических методов ведения беременности у женщин группы риска.

Вопросы патогенеза нейроэндокринных нарушений у гинекологических больных, их диагностика и лечение представляют большие трудности из-за разнообразных причин, их вызывающих, различной локализации патологического процесса, клинических проявлений синдромов, выражающихся в изменении не только менструальной и репродуктивной функций, но также вегетативной и сосудистой систем, обмена веществ и трофики.

Доцентом Л. М. Тухватуллиной проведено обследование более 990 больных с нейроэндокринной патологией. Опухоли гипофиза были диагностированы у 42 женщин, синдром аменореи-галактореи функционального генеза — у 68, АГС — у 22, гормонально-активные опухоли надпочечников—у 4, яичников — у 9, склерокистоз яичников— у 631 гипоменструальный синдром центрального генеза — у 91, дисфункциональные маточные кровотечения—у 102. У больных со склерокистозом яичников центрального генеза было выявлено повышение экскреции норадреналина, снижение уровня серотонина и повышение гистамина. У больных с яичниковой формой выделение норадреналина оказалось сниженным, содержание серотонина приближалось к показателям контрольной группы. Экскреция адреналина не имела закономерных изменений и не зависела от формы склерокистоза яичников.

У больных со склерокистозом яичников центрального генеза данные исследований подтверждают гипоталамический генез заболевания, что является обоснованием патогенетической терапии, направленной на регуляцию обмена и содержания моноаминов. Это позволило разработать совместно с Б. Г. Сутюшевым и Ф. 3. Миндубаевой тактику предоперационной подготовки и послеоперационного ведения больных при наличии эндокраниоза, признаков интракраниальной гипертензии, что повысило эффективность хирургического лечения больных при этом нейроэндокринном синдроме.

Доц. Л. М. Тухватуллиной совместно с нами и доц. И. А. Гилязутдиновым были обследованы 42 женщины с опухолью гипофиза. Эти больные впервые обратились к врачу по поводу нарушения менструальной и репродуктивной Функций, причем 16 из них. получали цикловую гормональную терапию без предварительного обследования, что, естественно, вызывало стимуляцию роста опухоли. У больных определяли уровень гормонов коры надпочечников (17-КС, 17-ОКС, ДЭА). щитовидной железы (по поглощению ¹³¹I с целью исключения гипотиреоза), пролактина; проводили рентгенологическое исследование (ППГ, ГСГ, краниография).

Пролактинома была диагностирована у 22 женщин, краниофарингиома — У 1, кортикотропная аденома — у 4, гормонально-неактивные опухоли — у 15. Содержание пролактина в крови у больных с пролактиномой составило 133±3,0 нг/мл (норма—10,0±5,7 нг/мл), гормонально-неактивными опухолями—24±1,0 нг/мл; кортикотропной аденомой—44,3±1,2 нг/мл. Следовательно, содержание пролактина было повышено при всех видах опухоли гипофиза, но самым высоким оно было при пролактиноме. Уровень серотонина также отличался в зависимости от гистотипа опухоли: наиболее низким он был при пролактиномах, более высоким — при гормонально-неактивных опухолях. У больных всех трех групп была сниженной экскреция как адреналина (причем наиболее выражено у лиц с гормонально-неактивной аденомой), так и норадреналина (особенно у больных с кортикотропной аденомой). В сочетании с высоким содержанием пролактина и изменением соотношения адреналин/норадреналин это свидетельствует об истощении норадреналинэргических механизмов гипоталамуса при опухолевом процессе. Дополнительно при опухолях гипофиза нами наблюдалось нарушение физиологического соотношения между показателями серотонина и катехоламинов. При низком уровне серотонина у больных с пролактиномой выявлено незначительное снижение экскреции адреналина и более выраженное—норадреналина, что, вероятно, обусловлено высоким содержанием пролактина. Значительное изменение экскреции норадреналина по сравнению с адреналином указывает на преобладание расстройств медиаторного звена симпатико-адреналовой системы.

В связи с большим автономным выбросом пролактина, особенно при пролактиномах, и нарушением естественной взаимосвязи гипоталамо-гипофизарной регуляции возникает истощение резервных возможностей нейромедиаторных процессов с последующим нарушением выделения ФСГ и ЛГ гипофизом, что клинически проявляется аменореей и гипоменструальным синдромом.

9 больным была проведена лучевая терапия, 14—лучевая терапия в сочетании с парлоделом, 15—лечение парлоделом, 1—хирургическое лечение. Три женщины от лечения отказались. В результате лечения у 20 из 39 больных нормализовалась менструальная функция, уменьшилась масса тела, исчезли лакторея, головные боли; у 6 женщин наступила беременность с благоприятным исходом; у 2 пациенток лечение оказалось безуспешным. Благодаря применению бромкриптина (парлодела)— антагониста дофамина—появилась возможность патогенетической терапии пролактиносекретирующей опухоли гипофиза.

Исследования Б. Г. Сутюшева были направлены на выявление механизма действия иглорефлексотерапии (ИРТ) при нейроэндокринных нарушениях у женщин.

У 44. женщин с нарушением менструальной и репродуктивной функций центрального генеза аку- и электроакупунктура была применена самостоятельно или в сочетании с половинной дозой гормонов и парлодела. У 46 больных с синдромом склерокистоза яичников она была назначена как составная часть комплексной терапии и включала хирургическую коррекцию и иглорефлексотерапию, у 51 пациентки с климактерическим синдромом — как самостоятельный метод лечения. С целью уточнения звеньев механизма иглорефлексотерапии было проведено комплексное исследование уровня серотонина в крови, особенностей биоэлектрической активности коры головного мозга, функционального состояния вегетативной нервной системы, участвующих в формировании патогенетических механизмов нарушений при нейроэндокринной патологии.

На основании комплексных динамических исследований у этих больных, кроме эндокринно-обменных расстройств, были обнаружены психоэмоциональные и вегетососудистые расстройства различной выраженности; установлена диагностическая ценность этих исследований при лечении больных с нейроэндокринными нарушениями. После лечения у большинства больных выявлены нормализация уровня серотонина в . крови, положительная динамика как вегетативных проб с уменьшением числа патологических типов ответных реакций, так и ЭЭГ-признаков с регистрацией умеренно неустойчивого ритма, восстановление реакций на функциональные нагрузки.

После иглорефлексотерапии зарегистрирована нормализация менструальной и репродуктивной функций, которые ранее у этих женщин были нарушены. При синдроме аменореи-галактореи восстановление менструальной функции наблюдалось у 68,7% женщин, репродуктивной — у 31,3%. полное исчезновение лакторис — у 18,7%, значительное ее уменьшение — v 50%; при синдроме склерокистоза яичников — соответственно у 88,2% и у 58.8%; при климактерическом синдроме — у 51% и у 45,1%; у 3,9% женщин приливы сохранялись.

Таким образом, простота, доступность и эффективность рефлексотерапии позволяют значительно уменьшить количество применяемых лекарственных и гормональных препаратов, при этом не требуется использования дорогостоящего оборудования.

Анализ лабораторных данных у больных со склерокистозом яичников при эндокраниозе и без него показал следующее. Уровень паратиреоидного гормона при эндокраниозе оказался достоверно более низким, чем у здоровых женщин и больных со склерокистозом яичников без эндокраниоза; содержание же тиреокальцитонина, наоборот, достоверно более высоким.

Таким образом, у больных со склерокистозом яичников при эндокраниозе выявлен определенный дисбаланс кальциевого обмена с относительно низким уровнем паратиреоидного гормона и высоким тиреокальцитонином при высоком содержании кальция в крови. У больных же без эндокраниоза показатели кальциевого обмена свидетельствовали о достаточных компенсаторных возможностях кальциевого обмена.

Результаты этих научных исследований показывают целесообразность включения в комплекс терапии при эндокраниозе до операции и при последующей реабилитации мероприятий, направленных на нормализацию кальциевого обмена и снижение внутричерепного давления.

В литературе нет конкретных сведений о патогенетическом значении эпифиза, в частности его гормона мелатонина, в регуляции репродуктивной функции женщин при бесплодии эндокринного генеза. Перед Ф. А. Фаттаховой была поставлена задача изучить у таких больных содержание мелатонина в сочетании с другими биогенными аминами. Надеемся, что результаты исследования помогут раскрыть роль эпифиза при эндокринном бесплодии и в дальнейшем разработать патогенетические методы лечения.

Несмотря на множество имеющихся доказательств о связи между функциональным состоянием гипоталамо-гипофизарной системы и развитием злокачественного процесса, механизм их взаимодействия остается неясным. Исходя из данных литературы о повышении у таких больных функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы и регулирующем влиянии катехоламинов и серотонина на гипоталамус, М. Р. Сафина изучала показатели биогенных аминов при предраке и раке тела матки у женщин группы повышенного риска по развитию этих заболеваний с целью выяснения их патогенетической роли. Оказалось, что у больных пред- раком эндометрия и раком тела матки с нейроэндокринными нарушениями экскреция катехоламинов повышена (более значительно — норадреналина). При отсутствии же этих нарушений изменение активности симпатико-адреналовой системы характеризуется дискоординированными расстройствами медиаторного и гормонального звеньев, то есть отмечается умеренное снижение выделения норадреналина при мало измененном уровне адреналина. Однако уровень катехоламинов при раке тела матки выше, чем при предраке эндометрия. Однонаправленные сдвиги в экскреции катехоламинов при обменных и эндокринных нарушениях, в отличие от больных, у которых эти нейроэндокринные сдвиги были мало выраженными или отсутствовали, лишний раз позволяют высказать мнение о непосредственном первичном участии при этих заболеваниях гипоталамических биогенных аминов.

М. Р. Сафиной дополнительно было установлено значение определения катехоламинов в зависимости от клинического течения процесса и с учетом прогностических неблагоприятных факторов. В начальные сроки заболевания установлено понижение уровня серотонина, при массивном кровотечении — повышение и на фоне длительной кровопотери — резкое снижение вплоть до полного его исчезновения. Мы допускаем, что эти изменения обусловлены регулирующим влиянием серотонина на гипоталамическую активность и участием их в механизме гемостаза.

Результаты клинико-лабораторных исследований у больных предраком эндометрия и раком тела матки позволили сформировать группу риска и отнести к ней следующих женщин: с нейроэндокринной патологией и перенесших ранее кровотечения в климактерическом периоде или постменопаузе при выявлении у них симптомокомплексов гиперэстрогении и ановуляции, нейроэндокринных нарушений и глубоких инволютивных изменений половых органов.

Результаты научных исследований сотрудников 2-й кафедры акушерства и гинекологии, посвященных изучению состояния биогенных аминов в комплексе с гормональными и клинико-рентгенологическими методами, дали возможность выяснить роль нейроаминов в патогенезе различных синдромов и заболеваний в акушерско-гинекологической практике и выработать соответствующие методы патогенетической терапии и реабилитации больных.