Use of pentagastrin for correction of the functional state of liver after stomach resection

Abstract

The disorder of the functional state of liver is found in 67,7% of patients after stomach resection. Significance of the disorder of the absorption — excretory function of liver in developing postgastroresectional disturbances is shown. For correction of the disorders of liver functions the synthetic analog of the gastrin, gastrointestinal hormonepentagastrin is used which caused recovery of liver functions and improvement of the functional state of operated stomach along with positive dynamics of clinical symptoms.

Full Text

При язвенной болезни в большинстве случаев в патологический процесс вовлекается гепатобилиарная система [1, 4]. При этом резекция желудка не только не устраняет имевшиеся нарушения печени, но в ряде случаев даже усугубляет их, вызывая развитие болезней оперированного желудка. Тем не менее патогенетической роли нарушений функции печени в развитии постгастрорезекционных расстройств должного внимания не уделяется, соответственно при разработке лечебно-профилактических мероприятий не учитываются показатели функционального состояния печени.

В настоящей работе поставлены задачи уточнить частоту и особенности нарушений функции печени у больных язвенной болезнью после резекции желудка и предложить адекватную патогенетическую терапию.

Обследованы 102 пациента с язвенной болезнью (56 — после резекции желудка по Бильрот-1, 46 — по Бильрот-II). Возраст больных составил в среднем 42 года. У 32,6% больных был диагностирован демпинг-синдром, у 72,5% — гастрит, у 65,2% — анастомозит, у 6,5% — синдром приводящей петли, у 13,5% — язва анастомоза.

Помимо тщательного изучения анамнеза и данных физикальных исследований нами были использованы современные лабораторно-инструментальные методы исследования функционального состояния печени. При оценке синдрома холестаза учитывали показатели билирубина, активности щелочной фосфатазы и γ-ГТП в крови. Состояние белкового обмена оценивали по уровню общего белка и его фракций, липидный обмен — по уровню холестерина, бета- липопротеидов и триглицеридов в крови. Синдром цитолиза определяли по активности АЛТ и ACT в крови. Поглотительно-экскреторную функцию печени изучали методом радиоизотопной гепатографии с ¹³¹I-бенгал-роз. При этом учитывали следующие показатели: время секреции (мин), процент накопления и коэффициент выведения радиофармпрепарата (РФП). Исследование гастрина, инсулина, кортизола, кортикотропина (АКТГ), соматотропина (СТГ), тиреотропина (ТТГ), трийодтиронина (ТЗ), тироксина (Т4) и циклических нуклеидов (цАМФ, цГМФ) крови проводилось радиоиммунологическим методом. Данные специальных исследований сравнивали с результатами 20 практически здоровых лиц (контрольная группа).

Боли в правом подреберье отмечали 74% больных. Среди диспептических симптомов горечь во рту ощущали 59% больных, вздутие живота беспокоило 46% лиц, отрыжка — 41,5%, тошнота — 37%, изжога — 21%, запоры — 28%, диарея — 17%, снижение аппетита — 19,3%. Астенический синдром наблюдался у 27,5% больных, кожный зуд — у 18%. При объективном исследовании увеличение размеров печени было обнаружено у 34% больных.

При ультразвуковом исследовании гепатобилиарной системы у 39 (38,2%) больных было выявлено в той или иной степени увеличение размеров печени, у 13 — неоднородность структуры печеночной ткани (чередование участков с повышенной эхогенностью с участками пониженной эхогенности), у 17 — повышение эхогенности, у 25 — неровность контуров печени, у 21 — снижение эхогенности. У 8 (7,8%) больных были обнаружены камни в желчном пузыре. У 43 (42,2%) больных патологические изменения со стороны желчного пузыря были в виде утолщения стенок и увеличения ее размеров. Дискинезия желчного пузыря определялась у 15 больных.

При оценке функционального состояния печени нарушения липидного обмена имели место у 19% больных, белкового — у 41%. Реже встречались симптомы холестаза (9%) и цитолиза (8%). При исследовании концентрации белков в сыворотке крови прослеживалась тенденция к уменьшению содержания общего белка (63,5 г/л). Уровень альбуминов снижался незначительно (49,1%), в то время как содержание γ-глобулинов, а также α-глобулинов имело тенденцию к повышению — соответственно у 21% и 9%. Следует подчеркнуть, что у больных с синдромом приводящей петли в сочетании с демпинг-синдромом нарушения белковообразовательной функции были более выраженными. При анализе результатов исследования ферментов трансаминаз отмечалось повышение концентрации ACT у 35 больных, АЛТ — у 32, при этом более выраженные изменения определялись в поздние сроки после оперативного вмешательства.

У 67,7% больных после резекции желудка выявлены изменения гепатографии, из них у 44% по Бильрот-I и у 56% по Бильрот-II, проявляющиеся изменением архитектоники печени, снижением и замедлением ее перфузии, расширением внутри- и внепеченочных желчных протоков. Отмечено также снижение поглотительной активности гепатоцитов, затянутое время секреции РФП и коэффициента выведения РФП (табл. 1).

Таблица 1. Данные исследования поглотительно-экскреторной функции печени

Сроки после операции	Время секреции, мин		Процент накопления, %		Коэффициент выведения
	у больных	в контроле	у больных	в контроле	у больных	в контроле
1—3 года	31,3±1,4* 29,3±1,1	25,2±0,9	5,8±0,3* 6,2±0,2	25,2±0,9	1,2±0,1 1,2±0,1	1,31±0,02
3—10 лет	35,1 ± 1,0* 34,0±0,8*		5,8±0,1* 5,9±0,1*		1,2±0,1 1,2±0,1*
Свыше 10 лет	35,4±1,3* 33,7±1,2*		5,1±0,6* 5,0±0,3*		1,2±0,0* 1,2±0,1

* Достоверные изменения по отношению к контролю. В числителе — показатели больных, прооперированных по Бильрот-I, в знаменателе — по Бильрот-II.

Изменения поглотительно-экскреторной функции печени чаще встречаются в сроки от 3 до 10 лет после оперативного вмешательства. Выраженность их изменений возрастала в сроки свыше 10 лет после резекции желудка. Вероятно, это связано как с углублением патологического процесса в печени, так и с присоединением к нему сопутствующих заболеваний со стороны других органов пищеварения. Так, при ультразвуковом исследовании кроме нарушения поглотительно-экскреторной функции печени определялись изменения (в 75%) со стороны билиарной и панкреатической (в 50%) систем.

Анализ показал, что существует определенная сопряженность функциональных нарушений со стороны гепатобилиарной системы с развитием постгастрорезекционных расстройств. Так, при нарушениях поглотительно-экскреторной функции печени гастрит культи желудка встречался в 95% случаев, дуоденогастральный рефлюкс — в 37,5%, при этом отмечена обратная корреляция между процентом накопления и частотой встречаемости этих постгастрорезекционных синдромов (г= —0,35 и г = —0,4 соответственно). У больных с неизмененной поглотительно-экскреторной функцией печени гастрит культи желудка был выявлен в 73% случаев (r=—0,1), дуоденогастральный рефлюкс — в 25% (r= —0,08). Отмечена прямая взаимосвязь (r—+0,6) между длительностью язвенного анамнеза и нарушением времени секреции гепатоцитами.

Для коррекции нарушений функций печени нами был использован пентагастрин — препарат, синтезированный на основе природного гастроинтестинального гормона гастрина. В состав комплексной терапии 36 больных (основная группа) был включен пентагастрин (N-трет-бутилоксикарбонил-β-аланил-α-триптофанил-α-метионил-α-аспарагинил-α-фенилаланиламид) — синтетический аналог гастрина по 1 мл внутримышечно за 15—30 минут до приема пищи.

Таблица 2. Динамика биохимических показателей крови в процессе терапии

Показатели	Лечение пентагастрином		Традиционное лечение
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Общий белок, г/л	64,1± 2,1	66,3± 1,4	63,2±1,1	65,7±1,5
Альбумины, %	48,3±1,5	57,4±2,3*	49,8±2,1	49,9±1,5
Билирубин, мкмоль/л	14,6±0,9	12,9±1,7	13,8±2,6	13,4±2,1
АЛТ, ед/л	36,0±2,9	30,5±2,8	33,3±1,9	32,8±1,8
ACT, ед/л	34,0±0,8	31,3±1,9*	34,4±2,5	33,9±2,0
Щелочная фосфатаза, ед/л	160,0±24,5	145,0±12,6	175,0±20,2	171,0±6,3

* Достоверность по отношению к исходному уровню.

Контрольную группу составили 20человек, получавших традиционное лечение (спазмолитики, холинолитики, желчегонные и ферментные препараты, гепатопротекторы, витамины). Курс лечения в обеих группах варьировал от 15 до 20 дней.

У больных основной группы болевой синдром ослабевал на 3—5-й день терапии, а исчезал — на 7—8-й день. В процессе лечения пентагастрином у 79% больных отмечалось улучшение аппетита, уменьшение или исчезновение диспептических симптомов: вздутия живота — у 67%, тошноты — у 54%, горечи во рту — у 51%. У 29 больных улучшилось общее состояние: повысились настроение и работоспособность, исчезла слабость, перестал беспокоить кожный зуд. Уменьшение размеров печени наблюдалось у 41% обследованных.

В контрольной группе также отмечалась положительная динамика клинических симптомов, однако в меньшей степени. Так, кожный зуд сохранялся к концу лечения у 57% больных, уменьшение размеров печени — у 22%.

После лечения пентагастрином значительно улучшилось поглотительноэкскреторная функция печени: время секреции РФП уменьшилось с 39,47±1,1 до 28,35±0,94 минут (Р<0,05), процент накопления РФП увеличился с 6,0±0,2 до 7,1±0,1 (Р<0,05). У больных контрольной группы существенных изменений не выявлено.

В процессе лечения имело место отчетливое уменьшение диспротеинемии, что проявлялось в увеличении уровня альбуминов и уменьшении глобулинов. В ходе лечения пентагастрином установлены положительные сдвиги показателей билирубина, трансаминаз и щелочной фосфатазы (табл. 2). Важным следствием терапии пентагастрином является положительная динамика показателей жирового обмена. Это, безусловно, — результат улучшения функционального состояния печени. Положительное терапевтическое действие пентагастрина достигается, вероятно, не только восстановлением функционального состояния печени, но также благоприятным его влиянием на другие органы пищеварения. Так, в эксперименте у крыс введение пентагастрина вызывало усиление синтеза ДНК в слизистой тонкой кишки и стимуляцию всасывания углеводов и белков [6]. Гастрин стимулирует эндокринную и экзокринную функции поджелудочной железы [5, 7], повышает желчеотделение на фоне увеличения кровотока печени [2]. Пентагастрин обладает способностью оказывать положительное влияние на функциональное состояние резецированного желудка. По данным Я.М. Вахрушева и соавт. [3], терапия синтетическим аналогом гастрина больных с пониженной секреторной функцией желудка ведет к увеличению уровня пепсиногена в крови и концентрации ионов водорода в желудочном содержимом, улучшению состава желудочной слизи.

В контрольной группе к концу лечения показатели функционального состояния органов пищеварения улучшились незначительно.

Пониманию направленности терапевтического действия пентагастрина может способствовать динамика ряда гормональных показателей и циклических нуклеотидов (табл. 3). В ходе лечения пентагастрином отмечалось достоверное увеличение уровня гастрина в крови, а в процессе традиционной терапии — тенденция к его снижению.

Таблица 3. Изменения уровней циклических нуклеотидов и гормонов в крови в ходе проводимой терапии

Исследуемые показатели	Основная группа			Контрольная группа
	до лечения	после лечения	Р	до лечения	после лечения	Р
цАМФ, пмоль/мл	23,5±1,5	23,4±5,3	>0,05	19,4±1,6	24,3±0,4	<0,05
цГМФ, пмоль/мл	9,78±0,7	8,4±1,3	>0,05	8,4±0,3	9,1±0,6	>0,05
Инсулин, мкед/мл	11,8±0,9	14,1±1,1	<0,05	15,2±2,3	17,3±1,4	>0,05
Трийодтиронин, нмоль/л	1,4± 0,1	1,3±0,1	>0,05	1,8±0,2	1,67±0,2	>0,05
Тироксин, нмоль/л	109,3±3,6	104,0±6,8	>0,05	117,3±9,1	111,3±4,9	>0,05
Гастрин, нг/л	60,1±1,4	68,4±2,8	<0,05	55,7±1,9	53,2±2,1	>0,05
Кортизол, нмоль/л	504,8±15,4	425,6±22,9	<0,05	390,1±10,8	378,4±25,7	>0,05

Р — достоверность по отношению к исходному уровню.

Параллельно в контрольной группе больных выявлен рост содержания цАМФ и цГМФ в крови, тогда как в основной группе больных на фоне увеличения гастрина констатировано их некоторое снижение. Содержание инсулина увеличивалось на фоне лечения в обеих группах больных. Уровни кортизола, ТЗ и Т4, обладающих катаболическим эффектом, напротив, снижались.

Большинство больных пентагастрин переносили хорошо. В ходе лечения пентагастрином лишь у 4 больных после введения препарата через 1—2 минуты появлялись легкая слабость, головокружение, чувство жара, которые проходили через 5—6 минут.

Выводы

1. Методом радиоизотопной гепатографии установлено нарушение поглотительно-экскреторной функции печени у 67,7% больных после резекции желудка, нередко носившее субклинический, неманифестированный характер. Наиболее выраженные отклонения поглотительно-экскреторной функции печени отмечались у больных через 10 лет после резекции желудка.
2. Путем корреляционного анализа установлена зависимость развития постгастрорезекционных расстройств от патологии гепатобилиарной системы.
3. Включение в комплексную терапию пентагастрина при постгастрорезекционных синдромах с сопутствующей патологией гепатобилиарной системы оказывает выраженный терапевтический эффект. При этом наряду с положительной динамикой клинических симптомов и показателей функционального состояния оперированного желудка улучшаются функции печени.